C'est à partir d'un questionnement suscité par la clinique en hôpital de jour pour enfants et adolescents que s'est construite la recherche intitulée Guérir du temps commun. Notre culture contemporaine considère en effet comme "retardés" - c'est-à-dire en retard sur le "temps commun" (sur un temps saisi comme linéaire, d'abord, et devant obéir à une chronologie commune à tous, ensuite)- certains enfants ne présentant pas les capacités ou performances attendues à tel ou tel "moment" précis. Or il s'avère que c'est bien lorsque ces enfants viennent à se nomme et à nommer l'autre, d'une part, et en viennent à "parler le temps" et à se retrouver dans les termes usuels du "temps commun", d'autre part, que s'engage alors le travail psychique leur permettant tout simplement de se reconnaître comme sujets. Il s'agit en somme, pour ces enfants, de s'approprier les repères nécessaires à la nomination de l'autre et au découpage du temps (à sa scansion), pour que puisse émerger du sens, c'est-à-dire pour que s'embraye un "temps subjectif" propre où ils arrivent à trouver place, à se construire une histoire, et à bénéficier d'une forme de transmission. C'est ce que ce travail de recherche se consacre à démontrer, exemples et situations cliniques à l'appui, et dont il s'emploie à tirer les conséquences, en particulier sur les plans éthique, thérapeutique et institutionnel. / The research entitled « safe out common temporality » is raised from a clinical issue in day hospital for children and adolescents. Our contemporary culture indeed considers « delayed » those children who don’t present expected capabilities relativelly to their age range. It is a matter of time taken as both common linear chronology and standards. But it is mainly when those children come to name themselves and others around that they reveal the psychic work consisting in using common temporality terms. They thus open a sharable meaning of their world from the recognation of themselves as a person. The research is then about how some of those « delayed » children appropriate « subjective temporality » and build out a begenning of an historical time where they can take place and share the world inside and around them, by using common words in common meanings. That is the point developped in the paper, with clinical situations. Related ethical, institutional and therapeutical consequences are also deployed

Le syndrome d'Aicardi (AiC) est caractérisé par ia triade agénésie du corps calleux, spasmes infantiles et lacunes chorlorétiniennes. Cette triade s'accompagne d'un retard mental souvent sévère. Le syndrome survient chez les filles de façon sporadique, selon un mode d'hérédité dominant lié au chromosome X. Une approche de clonage positionnel n'est donc pas possible puisque aucun cas de transmission familiale n'a été répertorié à ce jour. Une puce génomique spécifique de l'X (résolution théorique de 82 kb) a été utilisée pour cribler le génome de 18 filles AIC à la recherche de variations quantitatives délétères. Aucun variant en nombre de copie (CNV) n'a été impliqué dans la pathologie et nous avons exclu chez les 18 patientes de notre étude les grands réarrangements touchant la totalité du gène FLNA, gène évoqué antérieurement comme candidat fonctionnel. Nous avons alors complété cette stratégie par deux études transcriptomiques. Cette approche vise à sélectionner les gènes dont l'expression diffère entre les filles AIC et des témoins. Initialement à partir d'ARN de 3 lignées cellulaires et d'une puce 22 000 clones (22K) nous avons exclu, a priori, par séquençage 5 gènes candidats: A5MT, M5T4, N5BP1, PLXNB3 et 5YN1. Une deuxième étape a été engagée sur des ARN de prélèvements sanguins de 10 couples fille-mère et une puce 44K afin d'enrichir les données et de pallier à l'influence des lignées cellulaires. Outre la sélection de gènes candidats impliqués dans le syndrome, cette approche est surtout vouée à l'identification des fonctions biologiques dérégulées chez les patientes Aicard!. Les groupements fonctionnels des gènes signatures chez les filles révèlent clairement les effets des facteurs âge, heure de prélèvement, variabilité inter-individuelle. Un groupe de gènes annotés par le terme GO " nucléosome " semble être influencé par le facteur " prise d'antiépileptique ". Un logiciel baptisé ACGR (Approach for Candidate Gene Retrieval) a été conçu et prototypé. Le but est de cribler les bases de données biologiques en incluant des données privées (données des puces transcriptomiques) à la recherche des gènes qui, lorsqu'ils sont mutés donnent un phénotype de syndrome d'Aicardi. Par cette approche, les gènes PLXNB3, MADEGl et 5UV39H3 sont trois gènes candidats pour le Syndrome d'Aicardi. Le séquençage de ces trois gènes s'inscrit dans les perspectives à court terme. Ces approches intégratives reflètent l'évolution de nos concepts de recherche passant de la génétique du retard mental à la génomique du retard mental en tenant compte de la multiplicité des réseaux d'interactions et de régulations. / Aicardi syndrome (AIC) is a severe X-linked dominant neurodevelopmental disorder a!fecting almost exclusively females. Chief features include infantile spasms, corpus caliosal agenesis, and chorioretinal abnormalities. Aicardi syndrome is a sporadic disorder and hypothesized to he caused by heterozygous mutations in an X Iinked-gene but up to now no defined candidate region on the X chromosome has been identified. Positional candidate gene approach is not possible because no familial case were reported. Eighteen Ale patients were analyzed with a full-coverage X chromosomal BAC arrays. No disease-associated Copy Number Variant was identified and we excluded total deletion and duplication of FLNA gene wich had been previously pointed out as a functional candidate. To complete this approach, 2 microarrays studies were performed to compare gene expression between Ale patients and a pool of healthy patients. The first study, on RNA extracted Irom Iymphoblastoid cell lines isolated between 3 AIC patients used 22k oligonucleotide microarray. For the screened patients, no deleterious mutations were found in the 6 selected candidate genes (ASMT, PLXNB3, MST4, SYN1, SSR4, and NSBP1). The second study was performed with 44k microarray, on RNA directly extracted from 10 AIC patients blood samples. Functional clustering analyses revealed the effects of the factors: age, time of blood sampie extraction, and inter-individual gene expression variance. A group of gene annotated by "nucleosome" GO term seemed inlluenced by the factor "use of antiepileptic drugs". In a last strategy, we proposed a knowledge-guided approach for retrieving disease-specific candidate genes named ACGR (Approach for Candidate Gene Retrieval). Knowledge embedded in expert's definitions of candidate gene was expressed as relations between genes and the disease. These definitions were used for guiding-data modelling and are converted into views on the data which ultimately led to retrieval of sets of candidate genes. Thus PLXNB3, MADEGl and SUV39H3 were selected as candidate genes. The perspectives of our work will include sequencing analysis of these genes. These integrative approaches reflect the evolution of our concepts and allow, with the use of biological pathways, the transition between the genetics of mental retardation to the genomics of mental retardation.

L'objet de cette thèse est le développement de méthodes variationnelles pour l'étude des solutions presque-périodiques au sens de H. Bohr et au sens de Besicovitch de quelques classes d'équations différentielles ordinaires du second ordre à retard. Pour cela on utilise le Calcul des Variations en Moyenne Temporelle. Dans un premier temps on étudie une classe d'équations différentielles du type neutre, puis une classe d'équations différentielles à retard fini, enfin on s'intéresse à une classe d'équations différentielles à retard infini.

Notre premier objectif dans ce travail est de donner une démonstration du changement<br />de la stabilité de la branche supercritique de solutions périodiques bifurquées<br />dans le cadre des équations diérentielles à retard, en se basant sur les deux étapes<br />suivantes:<br />(i) Réduction de l'équation à un système en dimension deux par la formule de variation<br />de la constante et le théorème de la variété centre.<br />(ii) Estimation de la distance entre la solution de l'équation initiale et la solution pé-<br />riodique bifurquée.<br />Nous obtenons ainsi un domaine de stabilité de la branche supercritique.<br />Le second objectif est d'étudier une équation différentielle à un seul retard issue<br />d'un modèle en dynamique de population cellulaire sanguine (Haematopoiese).<br />Ce modèle, initialement introduit par Mackey (1978) présente une position d'équilibre<br />triviale qui est instable et une famille de positions d'équilibre non triviales dont la<br />stabilité dépend du retard.<br />Nous montrons l'existence d'une valeur critique ¿0 du retard \tau autour de laquelle nous<br />obtenons un changement de stabilité de cette famille de positions d'équilibre en fonction<br />du retard.<br />Nous avons ainsi introduit un modèle approché en fonction de cette valeur critique du<br />retard qui coincide avec celui de Mackey pour la valeur du retard \tau = \tau_{0}. Le modèle<br />approché possède un point d'équilibre trivial et un non trivial ne dépendant pas du<br />retard.<br />Par une étude du modèle approché analogue à celle du modèle de Mackey, nous obtenons<br />en particulier l'existence d'une branche de solutions périodiques bifurquées à<br />partir du point d'équilibre non trivial. Enn nous donnons un algorithme explicite de<br />calcul des éléments de la bifurcation.

L'utilisation de l'amidon comme agent de remplissage, agent liant ou agent désagrégeant est très répandue dans l'industrie pharmaceutique. Des modifications chimiques effectuées sur ce polymère auront une influence sur ses propriétés rhéologiques. La carboxyméthylation de l'amidon génère un excipient dont les propriétés de gastro-protection ainsi que de libération contrôlée pour plusieurs catégories de principes bioactifs ont été démontrées lors de différentes études (Calinescu et al., 2005; 2007; Massicotte et al., 2008). Le concept d'immunisation mucosale lors de la vaccination est basé sur le fait que plusieurs pathogènes ont comme porte d'entrée dans l'organisme les muqueuses (par exemple celles du tractus respiratoire ou gastro-intestinal). Dans cette optique, pour contrer ou prévenir une infection, il faut cibler l'induction de l'immunité mucosale au site d'entrée du pathogène afin d'obtenir une protection optimale. Les protéines végétales incluant des fragments immunogènes spécifiques d'agents infectieux peuvent être utilisées à des fins d'immunisation orale pour une stimulation de l'appareil lymphoïde de la muqueuse intestinale. Une limite à cette approche est la barrière stomacale par rapport au pH gastrique et à l'activité protéolytique pouvant dégrader le matériel immunogène d'intérêt. Il était important de protéger les protéines immunogènes en incorporant les extraits végétaux dans une matrice polymérique utilisée à des fins de transport jusqu'à la muqueuse intestinale. Pour ce faire, les extraits végétaux lyophilisés ont été formulées avec le carboxyméthyl amidon (CMA) offrant une protection gastrique et une libération ciblée de l'actif au niveau intestinal. Lors de la libération des extraits végétaux dans la solution simulant les conditions intestinales (SIF), une destruction des protéines à été observée. L'utilisation d'inhibiteurs de protéases a été testée d'une part dans le milieu de libération et d'autre part dans la formulation elle-même. La libération des agents bioactifs non dégradés a été observée avec l'utilisation du Pefabloc SC à une concentration de 1,6 % (w/w) dans la formulation. A cette concentration, une stabilisation des protéines dans le SIF est observée pendant 6 h. L'utilisation de la lipase comme marqueur enzymatique à permis de donner une information sur la conservation de la structure protéique des éléments bioactifs lors de leur libération. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : Vaccination, Plantes transgéniques, Polymères biocompatibles, Amidon, Voie orale, Gastro protection, Libération contrôlée, Inhibiteur de protéases.

Reproduction de : Thèse de doctorat : Systèmes industriels : Toulouse, INPT : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. 77 réf.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Pharmacie : Nantes : 2008. / Bibliogr.

Thèse doctorat : Automatique et Informatique appliquée : Nantes : 2008. / Bibliogr. f. 183-192. Index.

Thèse de doctorat : Electronique.Electrotechnique.Automatique : Strasbourg 1 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p. 131-138.

Thèse de doctorat : Pharmacologie : Nancy 1 : 2009. Thèse de doctorat : Pharmacologie : Poznan University of Medical Sciences : 2009. / Thèse soutenue en co-tutelle. Titre provenant de l'écran-titre.