Die heterogene Biologie der diffusen großzelligen B-Zell-Lymphome (DLBCL) und die daraus resultierenden Unterschiede in Therapieansprechen und Prognose stellen ein wesentliches Problem in der aktuellen Therapie von DLBCL dar. Anomalien im kanonischen Wnt-Signalweg und seinen natürlichen Antagonisten wie secreted frizzled-related proteins (SFRPs) sind für verschiedene solide und hämatologische Malignome als wichtige Bestandteile der Tumorgenese und Tumorprogression identifiziert worden. Vorarbeiten unserer Arbeitsgruppe lieferten Hinweise für die Bedeutung von Wnt3a und SFRP4 in der Regulation von DLBCL. Im Rahmen dieser Arbeit wurde untersucht, welche Rolle dem Protein SFRP4 in der Wachstumsregulation von diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen zukommt. Die Synthese von SFRP4 wurde in den als Modellzelllinien genutzten humanen DLBCL-Zelllinien nachgewiesen. Unter Verwendung von rekombinantem humanen SFRP4 sowie einer mittels lentiviraler shRNA erzeugten Expressionsreduktion von SFRP4 konnte gezeigt werden, dass SFRP4 zu einer Expansionshemmung sowie zu einer reduzierten Klonogenität bei DLBCL-Zellen führt. Als Ursache für diese Effekte konnte die Inhibition des kanonischen Wnt-Signalwegs durch SFRP4 identifiziert werden. SFRP4 wurde hinsichtlich seiner Bedeutung für die Ausprägung der Side Population (SP), einer Tumorzellsubpopulation mit repopulativem Potenzial, in DLBCL-Zellen untersucht. Dabei wurde sowohl durch exogene Zugabe als auch durch Reduktion von SFRP4 auf Transkriptebene die Bedeutsamkeit von SFRP4 für die SP-Regulation gezeigt. Untersuchungen zur differentiellen SFRP4-Expression sowie SFRP4-Promotormethylierung in Side Population versus non-Side Population wiesen epigenetische Mechanismen in der Regulation des SP-Phänotyps nach. Das DNA-demethylierende Medikament 5-Azacytidine reduzierte in DLBCL-Zelllinien Expansion sowie Klonogenität. Darüber hinaus beeinflusste 5-Azacytidine den kanonischen Wnt-Signalweg und den SFRP4-Gehalt der DLBCL-Zellen. Die Bedeutung von Exosomen als interzelluläre Kommunikatoren, die Wnt-Proteine transportieren, wurde unter besonderer Berücksichtigung von SFRP4 evaluiert. Sowohl SFRP4 als auch Wnt3a waren in der Exosomen- und der Mikrovesikelfraktion von DLBCL-Zellen nachweisbar. Die Exosomen waren in der Lage, den kanonischen Wnt-Signalweg an den Zielzellen zu aktivieren und Einfluss auf die Side Population zu nehmen. Insgesamt wurde für SFRP4 erstmalig eine hemmende Wirkung auf das Wachstum von DLBCL-Zellen demonstriert. Weiterführende Studien können adressieren, inwiefern die aufgezeigten Mechanismen der Wachstumsmodulation von DLBCL-Zellen durch SFRP4 in therapeutischen Anwendungen genutzt werden können.

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[Truncated abstract] Ovarian cancer is currently the leading cause of death from gynaecological malignancies in women from developed countries. Serous ovarian cancer is the most prevalent type of all ovarian cancers, with the majority diagnosed in an advanced stage where treatment efficacy is reduced and patient survival is poor. Because of this fact, the development of improved detection and treatment strategies are necessary, with much research focussing on the complex molecular pathways involved in ovarian tumour growth as one potential avenue for intervention. Apoptosis, or programmed cell death, is one such area of investigation because currently successful cancer treatments induce apoptosis in tumour cells. Molecular analysis of apoptosis in both normal tissue and tumours has established a positive relationship between increased expression of secreted frizzled-related protein 4 (SFRP4) and apoptosis, however to date, very little research has focussed on the role of this gene in the ovary . . . An examination of SFRP4 and β-catenin expression in 163 primary serous ovarian carcinomas revealed high SFRP4 expression was associated with low β-catenin expression and conversely, low SFRP4 was associated with high β-catenin expression in the majority of the ovarian tumours analysed, reinforcing the inverse relationship observed in the ovarian cell lines. A positive trend was observed between cancer stage and the expression level of these proteins, with increased SFRP4 expression and reduced β-catenin expression as cancer stage increased. Additionally, patient survival revealed a trend towards increased survival among ovarian cancer patients who had tumours expressing low levels of SFRP4. Taken together, the novel findings of this study indicate that the increased expression of SFRP4 observed in a large proportion of serous ovarian cancers is a cellular response to down-regulate the level of β-catenin, and thus an attempt to maintain cellular homeostasis by counteracting the excessive proliferating signals present in these tumour cells.