Th. 3e cycle--Méc.--Nancy--I.N.P.L., 1984.

Thèse--Pharmacie--Paris, 1833?

Th.--Sci. nat.--Nancy--I.N.P.L., 1977.

Le but de cette recherche consiste à la modélisation numérique et expérimentale d’écoulement sanguin dans les artères, en utilisant les nouvelles méthodes de couplage fluide structure. Plusieurs approches numériques peuvent être utilisées pour ce type de couplage, la méthode des éléments finis pour la modélisation de la structure. Pour la modélisation du domaine fluide la méthode de type éléments fnis ou méthode particulaire, Smooth Particle Hydrodynamic method, (méthode SPH) peuvent utilisées. Afin de valider ces deux méthodes numériques, Eléments Finis et SPH, une première application consiste à la modélisation numérique du gonflement d’une membrane en caoutchouc. Pour cette application des données expérimentales sont disponibles pour la validation des résultats numériques. Pour le matériau caoutchouc, une loi de comportement de type Mooney Rivlin est utilisée. Pour la structure la méthode des éléments finis, formulation coque est utilisée, pour le fluide nous avons opté pour la méthode particulaire SPH. Concernant la sensibilité par rapport au maillage, plusieurs maillages pour la modélisation des domaines fluide et structure sont testés. Une bonne corrélation en terme de déplacement et de vitesse du centre de la membrane, entre les résultats numériques et données expérimentales a été observée. Cette application est publiée dans un journal international de rang A.La seconde formulation développée dans le manuscrit consiste à la modélisation et simulation numérique du problème en vue. La méthode de couplage de type Euler Lagrange, une formulation Eulerienne à maillage fixe pour le fluide et une formulation Lagrangienne pour la structure, est utilisée pour la modélisation de l’écoulement sanguin dans les artères. Différentes méthodes de pénalisation pour le couplage fluide structure ont été testées. Pour une meilleure consistance, plusieurs types de maillages fluide et structure ont été analysés, and des pas de temps vérifiant la condition de stabilité. Comme très peu de résultats expérimentant dans le domaine biomécanique sont disponibles. Les résultats numériques sont comparés aux résultats théoriques publiés dans la littérature. Une bonne corrélation entre les résultats numériques et les données théorique a été signalée dans le manuscrit. Ces résultats sont publiés dans un Journal International de rang A. / The aim of this thesis is to investigate blood flow in arteries using Fluid-Structure Interaction (FSI) numerical approach. There are different approaches which could be used, Finite Element (FE) method for modelling artery wall and either FE or Smoothed Particles Hydrodynamic (SPH) method for blood modeling. In order to investigate the appropriate numerical method to simulate the biomedical problem. both SPH and Finite Element methods were applied. Both methods were first validated for applications where experimental data are available. In order to validate the SPH and FEM method used to simulate the fluid domain and arteries, we investigate a specific problem concerning membrane inflation. Finite Element method with shell formulation was used for the membrane made of rubber material, and SPH Particle method for the fluid. This application has been selected since experimental data are available. Mooney Rivlin constitutive material law for hyper elastic incompressible material is used for the membrane and compressible air for the fluid. For mesh sensitivity and consistency, different meshes for the membrane and different particle numbers for SPH have been investigated, Good agreement with experimental data were obtained in term of displacement and velocity of the membrane center. The application is published in an international Journal with Index Citation. The second formulation developed in the manuscript concerns the fluid structure coupling problem we are interested in. Coupled Eulerian Lagrangian (CEL) approach for the modelisation of Pulse Wave Velocity (PWV) in large arteries. Different penalty methods for the fluid structure coupling have been investigated for good accuracy and consistency of the results using different fluid and structure meshes and time step satisfying stability condition. Since experimental data are not available for these approaches, numerical results were compared to the theoretical theory and previous work published in the literature. This work is published in an International Journal with Index Citation.

Les plaquettes, fragments de cellules, sont très abondantes dans le sang où elles favorisent l'hémostase. Activées, elles forment des microparticules (MPs) et libèrent des mitochondries libres ou encapsulées. Comme la membrane mitochondriale est un substrat de la phospholipase A2 sécrétée qui libère des signaux inflammatoires, nos résultats permettent d'identifier les mitochondries extracellulaires au centre d'un mécanisme inflammatoire puissant qui fournit une explication possible de l'augmentation des niveaux sanguins d'ADNmt rapporté dans de multiples pathologies telles que les réactions transfusionnelles où l’ADNmt est présent à des niveaux plus élevés dans les PCs. Ici, nous avons étudié les MPs et les mitochondries extracellulaires dans différents types de PCs Les concentrations des MPs et des mitochondries extracellulaires étaient significativement plus élevées dans le PRP que les autres PC et sont stables dans l’entreposage. Le mode de préparation, plutôt que de la durée d’entreposage a un impact sur leur libération dans les PCs. / Platelets, anucleate cell fragments that contain mitochondria, are highly abundant in blood where they promote hemostasis. Activated platelets shed microparticles (MPs) and release respiratory-competent mitochondria, both within membrane-encapsulated microparticles and as free organelles. As the mitochondrion is an endogenous substrate of secreted phospholipase A2 IIA (sPLA2-IIA), which yields inflammatory mediators, our findings identify extracellular mitochondria at the midpoint of a potent mechanism leading to inflammatory responses. This mechanism provides a potential explanation for the increased levels of extracellular mtDNA reported in blood in multiple pathologies, such as adverse transfusion reactions where mtDNA is present at higher levels in PCs. Herein, we aimed to quantify MPs and extracellular mitochondria in different types of PCs through storage. Concentrations of MPs and extracellular mitochondria were significantly higher in PRP than other PCs and were stable over storage. The mode of preparation, rather than storage duration, impacts release of MPs and mitochondria in PCs.

Les plaquettes jouent un rôle majeur dans le maintien de l’hémostase, ainsi que dans les phénomènes de thrombose et d’occlusion vasculaire. Elles ne contiennent pas d’ADN génomique, mais recèlent néanmoins un transcriptome complexe. Bien que les ARN messagers (ARNm) plaquettaires peuvent être traduits de novo, notamment en réponse aux stimuli physiologiques, les mécanismes contrôlant cette synthèse demeurent obscurs. Notre équipe a démontré que les plaquettes humaines contiennent une quantité abondante et diversifiée de microARN, suggérant leur implication dans le contrôle de la traduction des ARNm plaquettaires. Suite à une stimulation, les plaquettes libèrent des microparticules (MP), qui permettent de véhiculer des signaux biologiques, dont du matériel génétique, à des cellules réceptrices. L’implication des microARN plaquettaires dans la communication intercellulaire via les MP reste à être approfondie. Mes travaux de doctorat, portant sur l'étude des complexes ribonucléoprotéiques au sein des plaquettes, ont montré l’implication des microARN et de la protéine T-cell-restricted intracellular antigen-1 (TIA-1) dans la reconnaissance et la régulation des ARNm plaquettaires, apportant ainsi de nouvelles connaissances sur les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de la synthèse protéique de novo suite à l’activation des plaquettes. De plus, l’étude de la communication intercellulaire entre les plaquettes et les macrophages a permis de montrer que les MP plaquettaires (i) livrent des microARN aptes à réguler l’expression d’ARNm endogènes chez les cellules réceptrices, et (ii) reprogramment les fonctions primaires des macrophages, laissant entrevoir de nombreuses implications physiologiques. Les résultats de ma thèse suggèrent que les microARN plaquettaires contribuent au maintien de l’hémostase, en participant à la régulation de la synthèse protéique des plaquettes et en modulant l’expression génique des cellules environnantes. L’étude de la fonction des microARN plaquettaires a permis de mettre en relief la complexité de la régulation de l’hémostase et du système circulatoire. / Platelets play an important role in hemostasis, as well as in thrombosis and coagulation processes. Lacking genomic DNA, they nevertheless harbor a complex transcriptome. Although platelet messenger RNAs (mRNAs) can be used for de novo protein synthesis, especially in response to physiological stimuli, mechanisms controlling this synthesis remain unclear. Our team demonstrated that human platelets contain an abundant and diverse array of microRNAs, suggesting their involvement in the control of platelet mRNA translation. Following stimulation, platelets release microparticles (MPs) that convey biological signals and genetic material to recipient cells. The involvement of platelet microRNAs in the intercellular communication via MPs remained incompletely understood. The study of microRNA-containing ribonucleoprotein complexes inside platelets revealed the involvement of microRNAs and of the protein T-cell-restricted intracellular antigen-1 (TIA-1) in the recognition and regulation of platelets mRNAs, thereby improving our understanding of the molecular mechanisms regulating de novo protein synthesis upon platelet activation. Moreover, the study of intercellular communication between platelets and macrophages demonstrated that platelet MPs could (i) deliver functional microRNAs capable to regulate endogenous mRNA expression in recipient cells, and (ii) reprogram primary functions of macrophages, suggesting numerous physiological effects. My thesis results suggest that platelet microRNAs contribute to maintain the hemostatic balance, in regulating the synthesis of essential proteins and by modulating gene expression of surrounding cells. The study of platelet microRNA functions underscores the complexity of the regulatory processes of hemostasis and of the circulatory system.

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Thèse doctorat : Aspects Moléculaires et Cellulaires de la Biologie. Biologie Moléculaire et Cellulaire : Strasbourg 1 : 2006. / Thèse soutenue sur un ensemble de travaux. Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. 23 p.

La présence de leucocytes dans les dérivés sanguins à transfuser a été soulignée et rendue responsable de différentes complications graves chez les patients receveurs,et notamment chez certaines catégories de patients plus sensibles tels les immunodéprimés, les nouveau-nés, les candidats aux greffes, et les personnes transfusées à répétition. Le but de ce projet est l'aménagement de membranes de filtration du sang permettant une rétention cellulaire sélective par greffage covalent de ligands spécifiquement reconnus par les intégrines α4β1, α4β7, et β2 exprimées chez les leucocytes Nous avons envisagé l'amélioration des propriétés filtrantes de deux membranes commerciales, de PVDF et de PBT, en y fixant de manière covalente des ligands d'intégrines de leucocytes. Nous avons réalisé la synthèse de divers dérivés des tripeptides LDV et LLG ainsi que d'un composé peptidomimétique. Ces molécules ont été greffées de manière covalente aux membranes, par le biais de bras d'espacement de type polyéthylène glycol, permettant d'exposer les signaux biologiques de façon optimale vis-à-vis de la reconnaissance cellulaire. Nous avons caractérisé les membranes de PVDF et de PBT par SEM (Scanning electron microscopy : étude structurale, compatibilité des solvants, contrôle d'intégrité après traitements), par XPS (X-Ray photoelectron spectroscopy : étude sur les membranes natives, greffages de sondes chlorées ou fluorées) ainsi que par LSC (Liquid scintillation counting : mesures de réactivité de surface vis-à-vis de la lysine tritiée,tests d'activation, mise au point des modes opératoires).Les fonctions accessibles au greffage sont de type acides carboxyliques et alcools pour les membranes de PBT et de type alcools pour celles de PVDF. Diverses méthodes de greffage ont été testées sur ces deux matériaux. La méthode retenue pour le PBT consiste en l'utilisation d'un clip moléculaire muni d'une fonction azoture et d'un ester activé sous forme de N-hydroxysuccinimide, mis au point au laboratoire, greffé par activation photochimique. D'autre part, c'est une activation des fonctions alcools présentes sur le PVDF par le fluorure de cyanuryle qui a retenu notre attention. Ces deux méthodes ont été appliquées à la fixation des ligands d'intérêt synthétisés par nos soins. Les membranes dérivatisées ont finalement été analysées en XPS pour s'assurer de la présence des ligands et utilisées dans des tests de filtration de buffy coat. La qualité de la filtration obtenue a pu être évaluée en cytométrie de flux. Les résultats obtenus sont intéressants puisqu'une nette amélioration de la qualité de la rétention leucocytaire a pu être observée (facteur 100).

Thèse doctorat : Biochimie : Villeurbanne, INSA : 2004. / En annexe, 2 articles. Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p. 162-183.