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«Machine Learning» est un champ d'étude de l'intelligence artificielle qui se concentre sur des algorithmes capables d'adapter leur paramètres en se basant sur les données observées par l'optimisation d'une fonction objective ou d'une fonction de cout. Cette discipline a soulevé l'intérêt de la communauté de la recherche biomédicale puisqu'elle permet d'améliorer la sensibilité et la spécificité de la détection et du diagnostic de nombreuses pathologies tout en augmentant l'objectivité dans le processus de prise de décision thérapeutique. L'imagerie biomédicale est devenue indispensable en médecine, puisque plusieurs modalités comme l'imagerie par résonance magnétique (IRM), la tomodensitométrie et la tomographie par émission de positron sont de plus en plus utilisées en recherche et en clinique. L'IRM est la technique d'imagerie non-invasive de référence pour l'étude du cerveau humain puisqu'elle permet dans un temps d'acquisition raisonnable d'obtenir à la fois des cartographies structurelles et fonctionnelles avec une résolution spatiale élevée. Cependant, avec l'augmentation du volume et de la complexité des données IRM, il devient de plus en plus long et difficile pour le clinicien d'intégrer toutes les données afin de prendre des décisions précises. Le but de cette thèse est de développer des méthodes de « machine learning » automatisées pour la détection de tissu cérébral anormal, en particulier dans le cas de suivi de glioblastome multiforme (GBM) et de sclérose en plaques (SEP). Les techniques d'IRM conventionnelles (IRMc) actuelles sont très utiles pour détecter les principales caractéristiques des tumeurs cérébrales et les lésions de SEP, telles que leur localisation et leur taille, mais ne sont pas suffisantes pour spécifier le grade ou prédire l'évolution de la maladie. Ainsi, les techniques d'IRM avancées, telles que l'imagerie de perfusion (PWI), de diffusion (DKI) et la spectroscopie par résonance magnétique (SRM), sont nécessaires pour apporter des informations complémentaires sur les variations du flux sanguin, de l'organisation tissulaire et du métabolisme induits par la maladie. Dans une première étude de suivi de patients GBM, seuls les paramètres d'IRM avancés ont été explorés dans un relativement petit sous-groupe de patients. Les paramètres de PWI moyens, mesurés dans les régions d'intérêts (ROI) délimités manuellement, se sont avérés être d'excellents marqueurs, puisqu'ils permettent de prédire l'évolution du GBM en moyenne un mois plus tôt que le clinicien. Dans une seconde étude, réalisée sur un échantillon plus important que la précédente, la SRM a été remplacée par l'IRMc et la quantification de la PWI et du kurtosis de diffusion (DKI) a été réalisée de manière automatique. L'extraction des paramètres d'imagerie a été effectuée sur des segmentations semi-automatiques des tumeurs, réduisant ainsi le temps nécessaire au clinicien pour la délimitation du ROI de la partie de la lésion rehaussée au produit de contraste (CE-ROI). L'application d'un algorithme modifié de «boosting» sur les paramètres extraits des ROIs a montré une grande précision pour le diagnostic du GBM. Dans une troisième, une version modifiée des cartes paramétriques de réponse (PRM) est proposée pour prendre en compte la région d'infiltration de la tumeur, réduisant toujours plus le temps nécessaire pour la délimitation de la tumeur par le clinicien, puisque toutes les images IRM sont recalées sur la première. Deux façons de générer les RPM ont été comparées, l'une basée sur l'IRMc et l'autre basée sur la PWI, ces deux paramètres étant les meilleurs pour la discrimination de l'évolution du GBM, comme le montrent les deux études précédentes. Les résultats de cette étude montrent que l'emploi de PRM basés sur l'IRMc permet d'obtenir des résultats supérieurs à ceux obtenus avec les PRM basés sur la PWI [etc…] / Machine learning is a subdiscipline in the field of artificial intelligence, which focuses on algorithms capable of adapting their parameters based on a set of observed data, by optimizing an objective or cost function. Machine learning has been the subject of large interest in the biomedical community because it can improve sensitivity and/or specificity of detection and diagnosis of any disease, while increasing the objectivity of the decision-making process. With the late increase in volume and complexity of medical data being collected, there is a clear need for applying machine learning algorithms in multi-parametric analysis for new detection and diagnostic modalities. Biomedical imaging is becoming indispensable for healthcare, as multiple modalities, such as Magnetic Resonance Imaging (MRI), Computed Tomography, and Positron Emission Tomography, are being increasingly used in both research and clinical settings. The non-invasive standard for brain imaging is MRI, as it can provide structural and functional brain maps with high resolution, all within acceptable scanning times. However, with the increase of MRI data volume and complexity, it is becoming more time consuming and difficult for clinicians to integrate all data and make accurate decisions. The aim of this thesis is to develop machine learning methods for automated preprocessing and diagnosis of abnormal brain tissues, in particular for the followup of glioblastoma multiforme (GBM) and multiple sclerosis (MS). Current conventional MRI (cMRI) techniques are very useful in detecting the main features of brain tumours and MS lesions, such as size and location, but are insufficient in specifying the grade or evolution of the disease. Therefore, the acquisition of advanced MRI, such as perfusion weighted imaging (PWI), diffusion kurtosis imaging (DKI), and magnetic resonance spectroscopic imaging (MRSI), is necessary to provide complementary information such as blood flow, tissue organisation, and metabolism, induced by pathological changes. In the GBM experiments our aim is to discriminate and predict the evolution of patients treated with standard radiochemotherapy and immunotherapy based on conventional and advanced MRI data. In the MS experiments our aim is to discriminate between healthy subjects and MS patients, as well as between different MS forms, based only on clinical and MRSI data. As a first experiment in GBM follow-up, only advanced MRI parameters were explored on a relatively small subset of patients. Average PWI parameters computed on manually delineated regions of interest (ROI) were found to be perfect biomarkers for predicting GBM evolution one month prior to the clinicians. In a second experiment in GBM follow-up of a larger subset of patients, MRSI was replaced by cMRI, while PWI and DKI parameter quantification was automated. Feature extraction was done on semi-manual tumour delineations, thereby reducing the time put by the clinician for manual delineating the contrast enhancing (CE) ROI. Learning a modified boosting algorithm on features extracted from semi-manual ROIs was shown to provide very high accuracy results for GBM diagnosis. In a third experiment in GBM follow-up of an extended subset of patients, a modified version of parametric response maps (PRM) was proposed to take into account the most likely infiltration area of the tumour, reducing even further the time a clinician would have to put for manual delineating the tumour, because all subsequent MRI scans were registered to the first one. Two types of computing PRM were compared, one based on cMRI and one based on PWI, as features extracted with these two modalities were the best in discriminating the GBM evolution, according to results from the previous two experiments. Results obtained within this last GBM analysis showed that using PRM based on cMRI is clearly superior to using PRM based on PWI [etc…]

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative incurable, qui touche les motoneurones de la moelle épinière et du cerveau. Elle se manifeste par une faiblesse musculaire qui évolue rapidement vers une paralysie générale, entrainant la mort du patient. Les principes moléculaires conduisant à la dégénérescence sélective des motoneurones demeurent encore mal connus, entravant le développement de nouvelles thérapies. Mon travail de thèse a permis l'identification d'une nouvelle voie de mort spécifique aux motoneurones, qui dépend du récepteur LT-βR et de son ligand LIGHT. De plus, cette voie de mort peut être déclenchée par une cytokine pro-inflammatoire, qui est l'interféron gamma (IFNγ). Nous avons pu montrer des signes d'activation de cette voie de mort chez des souris modèles de la SLA ainsi que dans les tissus de patients atteints de la maladie. En effet, on observe au cours de la maladie une augmentation des niveaux d'IFNγ dans les astrocytes et les motoneurones. Une approche génétique a par la suite permis de démontrer l'implication fonctionnelle de cette voie de mort dans le processus pathologique. / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive, fatal neurodegenerative disease affecting primarily motoneurons in the brain and spinal cord. Symptoms of the disease include general muscle weakness, rapidly evolving in an overall paralysis, leading to the death of the patient. The precise mechanisms responsible for the selective vulnerability of motoneurons remain largely unknown, impeding therefore the development of effective therapies. My thesis work led to the discovery of a novel motoneuron selective death pathway dependent on the activation of LT-βR by LIGHT. This death pathway might also be triggered by the pro-inflammatory cytokine interferon gamma (IFNγ). Interestingly, we have documented signs of activation of this pathway in ALS mice and sporadic ALS patients, with IFNγ being upregulated in astrocytes and motoneurons. Furthermore, a genetic approach has provided evidence of the functional involvement of this death pathway in the pathogenic process.

Cette thèse est consacrée à certains modèles mathématiques décrivant le mouvement d'une population de cellules, qui interagissent via un signal chimique. L'accent est mis sur le modèle parabolique de Patlak-Keller-Segel, et dans une moindre mesure, sur le modèle cinétique d'Othmer-Dunbar-Alt.<br /><br />Dans une première partie nous étudions plusieurs variantes du modèle PKS classique, incluant notamment une diffusion non-linéaire des cellules, ou bien une loi de diffusion chimique à noyau de Green logarithmique. Puis nous montrons l'existence globale pour une masse sous-critique du modèle PKS classique dans tout l'espace $\mathbb{R}^2$.<br />On complexifie ensuite le modèle de base en ajoutant un intermédiaire chimique réactionnel, ce qui modifie l'homogénéité du système. Enfin les conditions d'existence globale pour le modèle cinétique ODA avec effets délocalisants sont affaiblies par rapport aux travaux précédents.<br /><br />Dans une deuxième partie nous appliquons le modèle phénoménologique de PKS, et son principe de masse critique, à un processus d'auto-organisation remarquable dans le cerveau: la sclérose concentrique de Baló. Un couplage adéquat entre un front de propagation et une instabilité de PKS décrit raisonnablement les motifs en anneaux de la maladie.<br /><br />La troisième partie adopte le point de vue du transport optimal de masse pour analyser le modèle de PKS unidimensionnel modifié auparavant (afin de partager les caractéristiques de PKS 2D). Bien que la fonctionnelle d'énergie ne soit pas convexe par déplacement, nous démontrons la convergence vers un unique état d'équilibre, lorsqu'il existe. Ces nouvelles idées sont mises en oeuvre numériquement~: un flot gradient discret pour la distance de Wasserstein est analysé, puis simulé en dimension un d'espace.<br /><br />Plusieurs annexes viennent compléter ce travail, dont une annexe qui regroupe tous les aspects numériques de la thèse.