O Mal de Alzheimer é a causa mais importante de demência em idosos. A progressão dos sintomas da doença está associada com modificações estruturais nas sinapses colinérgicas em determinadas regiões cerebrais e, consequentemente, à diminuição do potencial de neurotransmissão colinérgica. Desta forma, o aumento da capacidade de neurotransmissão colinérgica constitui o mecanismo fundamental dos fármacos utilizados para o tratamento do Mal de Alzheimer. Atualmente, o único tratamento clínico eficaz para o Mal de Alzheimer (MA) é a utilização de inibidores da acetilcolinesterase (AChE). Os anticolinesterásicos são os fármacos mais promissores desenvolvidos até hoje, pois é a única classe terapêutica que mostrou melhora nos sintomas cognitivos do MA. Para esse projeto, foram utilizadas diferentes técnicas de modelagem molecular como estratégia de planejamento racional de fármacos, tendo como base os inibidores de Acetilcolinesterase (AChE) descritos na literatura além dos que possuem estruturas depositadas no PDB, incluindo alguns que já vêm sendo utilizados no tratamento do Mal de Alzheimer. O objetivo foi planejar e testar novos potenciais inibidores desse alvo terapêutico, na tentativa de obter e futuramente otimizar novos protótipos como futuros candidatos a fármacos em Mal de Alzheimer. Os objetivos estendem-se a propostas de novos potenciais protótipos, selecionados de bases de dados de compostos comerciais contendo propriedades de fármacos. Os screenings virtuais foram tendenciados às estruturas dos inibidores já reportados da literatura bem como ao padrão farmacofórico comum a eles, a ser modelado. / Alzheimer\'s disease is the leading cause of dementia in the elderly. The progression of symptoms is associated with structural changes in cholinergic synapses in specific brain regions and consequentely to decrease the potential of cholinergic neurotransmission. Thus, the increased capacity of cholinergic neurotransmission is the fundamental mechanism of the drugs used to treat Alzheimer\'s disease. Currently, the only effective clinical treatment for Alzheimer\'s (MA) is the use of inhibitors of acetylcholinesterase (AChE). Cholinesterase inhibitors are the most promising drugs developed so far, it is the only therapeutic class that showed improvement in cognitive symptoms of MA. For this project, we used different techniques of molecular modeling as a strategy for rational design of drugs based on inhibitors of acetylcholinesterase (AChE) in the literature than those which have structures deposited in the PDB, including some that have already been used in the treatment Alzheimer\'s disease.The objective was to design and test new potential inhibitors of therapeutic target in attempts to obtain and optimize future new prototypes as future drug candidates in Alzheimer\'s disease. The goals extend to proposals from potential new prototypes, selected from databases of commercial compounds containing properties of drugs. The virtual screenings were trends to structures of the inhibitors already reported in the literature as well as the pharmacophoric pattern common to them, to be modeled.

O Mal de Alzheimer é a causa mais importante de demência em idosos. A progressão dos sintomas da doença está associada com modificações estruturais nas sinapses colinérgicas em determinadas regiões cerebrais e, consequentemente, à diminuição do potencial de neurotransmissão colinérgica. Desta forma, o aumento da capacidade de neurotransmissão colinérgica constitui o mecanismo fundamental dos fármacos utilizados para o tratamento do Mal de Alzheimer. Atualmente, o único tratamento clínico eficaz para o Mal de Alzheimer (MA) é a utilização de inibidores da acetilcolinesterase (AChE). Os anticolinesterásicos são os fármacos mais promissores desenvolvidos até hoje, pois é a única classe terapêutica que mostrou melhora nos sintomas cognitivos do MA. Para esse projeto, foram utilizadas diferentes técnicas de modelagem molecular como estratégia de planejamento racional de fármacos, tendo como base os inibidores de Acetilcolinesterase (AChE) descritos na literatura além dos que possuem estruturas depositadas no PDB, incluindo alguns que já vêm sendo utilizados no tratamento do Mal de Alzheimer. O objetivo foi planejar e testar novos potenciais inibidores desse alvo terapêutico, na tentativa de obter e futuramente otimizar novos protótipos como futuros candidatos a fármacos em Mal de Alzheimer. Os objetivos estendem-se a propostas de novos potenciais protótipos, selecionados de bases de dados de compostos comerciais contendo propriedades de fármacos. Os screenings virtuais foram tendenciados às estruturas dos inibidores já reportados da literatura bem como ao padrão farmacofórico comum a eles, a ser modelado. / Alzheimer\'s disease is the leading cause of dementia in the elderly. The progression of symptoms is associated with structural changes in cholinergic synapses in specific brain regions and consequentely to decrease the potential of cholinergic neurotransmission. Thus, the increased capacity of cholinergic neurotransmission is the fundamental mechanism of the drugs used to treat Alzheimer\'s disease. Currently, the only effective clinical treatment for Alzheimer\'s (MA) is the use of inhibitors of acetylcholinesterase (AChE). Cholinesterase inhibitors are the most promising drugs developed so far, it is the only therapeutic class that showed improvement in cognitive symptoms of MA. For this project, we used different techniques of molecular modeling as a strategy for rational design of drugs based on inhibitors of acetylcholinesterase (AChE) in the literature than those which have structures deposited in the PDB, including some that have already been used in the treatment Alzheimer\'s disease.The objective was to design and test new potential inhibitors of therapeutic target in attempts to obtain and optimize future new prototypes as future drug candidates in Alzheimer\'s disease. The goals extend to proposals from potential new prototypes, selected from databases of commercial compounds containing properties of drugs. The virtual screenings were trends to structures of the inhibitors already reported in the literature as well as the pharmacophoric pattern common to them, to be modeled.

O Projeto Genoma Humano do Câncer (PGHC), financiado pela FAPESP e pelo Instituto Ludwig de Pesquisa sobre o câncer, buscou identificar os genes expressos nos tipos mais comuns de câncer no Brasil. Tal projeto conseguiu identificar aproximadamente um milhão de seqüências de genes de tumores freqüentes no Brasil. A contribuição brasileira foi maior para tumores de cabeça e pescoço, mama e cólon. Uma das iniciativas mais recentes e estimuladas pelo PGHC é o projeto Genoma Clínico, o qual visa desenvolver novas formas de diagnóstico e tratamento do câncer através do estudo de genes expressos. A partir da análise molecular de tecidos saudáveis e neoplásicos em diferentes estágios, é possível identificar marcadores de prognóstico, permitindo escolhas de terapias mais adequadas e eficientes. A proteína hnRNP K foi identificada como um desses marcadores, em neoplasias da região da cabeça e pescoço, sendo objetivo deste estudo a aplicação de técnicas de bioinformática e modelagem molecular no planejamento baseado em estrutura de candidatos a fármacos antineoplásicos que bloqueiem a atividade da proteína. A proteína hnRNP K apresenta diversas funções e é encontrada nos mais diversos compartimentos celulares, interferindo, basicamente, no sistema de expressão gênica. Essa proteína apresenta 3 domínios KH, os quais são responsáveis por sua ligação à moléculas de DNA e RNA. Modelos de boa qualidade dos domínios KH foram construídos através da estratégia de modelagem molecular por homologia estrutural. Após screening virtual em bases de dados de compostos (330.000 aproximadamente) com propriedades drug-like, 15 compostos com potencial de interação com o domínio KH3 foram selecionados. Os modos de ligação para cada um dos mesmos no sítio ligante do domínio KH3 foram sugeridos por simulações de docking e apresentaram um bom encaixe espacial com os sítios receptores virtuais calculados pelos campos de interação molecular. Simulações de dinâmica molecular foram realizadas com o intuito de avaliar a estabilidade dos compostos selecionados, que também foram avaliados quanto à presença de grupamentos toxicofóricos em sua estrutura. / The Brazilian Project Genoma Câncer (PGHC) supported by FAPESP and the Ludwig Institute for Cancer Research, intended to identify the genes involved in the most common cases of cancer in Brazil. In this project about a million of gene sequences were identified. The major contribution was made in breast, colorectal and head and neck cancers. The results obtained stimulated the creation of another project, called Genoma Clínico, which intend to develop new trends in treatments and diagnosis of cancer based on the study of expressed genes. Analyzing healthy and neoplasic tissues in different stages, it is possible to identify molecular markers related to the prognosis of cancer, allowing the use of more efficient therapies. The hnRNP K protein was identified as a molecular marker in head and neck cancer, where the objective of this work lies in the application of bioinformatics and molecular modeling strategies by structure-based drug design to identify potential antineoplasic drug candicates that could act against hnRNP K protein. The hnRNP K protein is encountered in all cellular compartments and act, basically, in the gene expression pathways. Its structure is composed by three KH domains that mediate interactions with DNA and RNA molecules. High quality models of KH domains were built by homology modeling. After the virtual screening simulations performed with drug-like compound databases, containing approximately 330.000 compounds, 15 were selected as potential ligands of KH3 domain of hnRNP K. The binding modes suggested for these compounds, by docking simulations, presented a good spatial fit when compared with the virtual receptor sites calculated by molecular interaction fields. Molecular dynamics simulations were performed in order to evaluate de stability of the binding modes suggested. The potential ligands were also evaluated to identify toxicophoric features in its chemical structures.

O Projeto Genoma Humano do Câncer (PGHC), financiado pela FAPESP e pelo Instituto Ludwig de Pesquisa sobre o câncer, buscou identificar os genes expressos nos tipos mais comuns de câncer no Brasil. Tal projeto conseguiu identificar aproximadamente um milhão de seqüências de genes de tumores freqüentes no Brasil. A contribuição brasileira foi maior para tumores de cabeça e pescoço, mama e cólon. Uma das iniciativas mais recentes e estimuladas pelo PGHC é o projeto Genoma Clínico, o qual visa desenvolver novas formas de diagnóstico e tratamento do câncer através do estudo de genes expressos. A partir da análise molecular de tecidos saudáveis e neoplásicos em diferentes estágios, é possível identificar marcadores de prognóstico, permitindo escolhas de terapias mais adequadas e eficientes. A proteína hnRNP K foi identificada como um desses marcadores, em neoplasias da região da cabeça e pescoço, sendo objetivo deste estudo a aplicação de técnicas de bioinformática e modelagem molecular no planejamento baseado em estrutura de candidatos a fármacos antineoplásicos que bloqueiem a atividade da proteína. A proteína hnRNP K apresenta diversas funções e é encontrada nos mais diversos compartimentos celulares, interferindo, basicamente, no sistema de expressão gênica. Essa proteína apresenta 3 domínios KH, os quais são responsáveis por sua ligação à moléculas de DNA e RNA. Modelos de boa qualidade dos domínios KH foram construídos através da estratégia de modelagem molecular por homologia estrutural. Após screening virtual em bases de dados de compostos (330.000 aproximadamente) com propriedades drug-like, 15 compostos com potencial de interação com o domínio KH3 foram selecionados. Os modos de ligação para cada um dos mesmos no sítio ligante do domínio KH3 foram sugeridos por simulações de docking e apresentaram um bom encaixe espacial com os sítios receptores virtuais calculados pelos campos de interação molecular. Simulações de dinâmica molecular foram realizadas com o intuito de avaliar a estabilidade dos compostos selecionados, que também foram avaliados quanto à presença de grupamentos toxicofóricos em sua estrutura. / The Brazilian Project Genoma Câncer (PGHC) supported by FAPESP and the Ludwig Institute for Cancer Research, intended to identify the genes involved in the most common cases of cancer in Brazil. In this project about a million of gene sequences were identified. The major contribution was made in breast, colorectal and head and neck cancers. The results obtained stimulated the creation of another project, called Genoma Clínico, which intend to develop new trends in treatments and diagnosis of cancer based on the study of expressed genes. Analyzing healthy and neoplasic tissues in different stages, it is possible to identify molecular markers related to the prognosis of cancer, allowing the use of more efficient therapies. The hnRNP K protein was identified as a molecular marker in head and neck cancer, where the objective of this work lies in the application of bioinformatics and molecular modeling strategies by structure-based drug design to identify potential antineoplasic drug candicates that could act against hnRNP K protein. The hnRNP K protein is encountered in all cellular compartments and act, basically, in the gene expression pathways. Its structure is composed by three KH domains that mediate interactions with DNA and RNA molecules. High quality models of KH domains were built by homology modeling. After the virtual screening simulations performed with drug-like compound databases, containing approximately 330.000 compounds, 15 were selected as potential ligands of KH3 domain of hnRNP K. The binding modes suggested for these compounds, by docking simulations, presented a good spatial fit when compared with the virtual receptor sites calculated by molecular interaction fields. Molecular dynamics simulations were performed in order to evaluate de stability of the binding modes suggested. The potential ligands were also evaluated to identify toxicophoric features in its chemical structures.