Zugl.: Aachen, Techn. Hochsch., Diss., 2009.

Univ. der Bundeswehr, Diss.--München, 2006.

Chemnitz, Techn. Universiẗat, Diss., 2004.

169 Patienten mit Schilddrüsenmalignomen (65 männlich, 104 weiblich), im Erhebungszeitraum vom 01.01.1969 bis 01.07.1995, wurden retrospektiv bezüglich der verschiedenen Karzinomentitäten, der gewählten Operationsmethode und Operationsradikalität, sowie des postoperativen TNM- und UICC-Stadiums ausgewertet. Schwerpunkt der Auswertung lag auf Beobachtung von Überlebenszeit, Tumorletalität, Entstehung locoregionärer Rezidive (Lokalrezidive, Lymphknotenrezidive) rezidivfreie Zeit und Auftreten von Fernmetastasen im Vergleich niedriger zu höheren Tumorklassen. Die Resultate zeigten, daß papilläre Schilddrüsenkarzinome im Vergleich zu medullären und anaplastischen Karzinomen die beste, anaplastische Schilddrüsenkarzinome die schlechteste Prognose aufweisen. Rezidive traten bei allen Schilddrüsenmalignomen auf, jedoch fand sich ein Einfluß des histologischen Typ auf die Rezidivhäufigkeit in Abhängigkeit vom Stadium. Statistisch signifikante Unterschiede fanden sich im Vergleich R0- versus R1/R2-Resektion, so daß beim Schilddrüsenkarzinom unbedingt die vollständige Tumorentfernung angestrebt werden muß. Die Lymphadenektomie bietet beim differenzierten Karzinom im Stadium N0 keinen Vorteil, hingegen sollte im Stadium N1 Kompartment-orientiert vorgegangen werden. Aufgrund der frühen Metastasierung in die Lymphknoten ist beim medullären Schilddrüsenkarzinom eine Lymphknotendissektion der Kompartimente I – III unabhängig vom Stadium, sowohl bei Lymphknotenbefall, als auch Lymphknoten-negativen Patienten anzustreben, einschließlich der Ausräumung des Kompartment IV bei vorliegenden Lymphknotenfiliae im antero-superioren Mediastinum. Aus den Ergebnissen kann abgeleitet werden, daß Thyreoidektomie en Prinzip bei allen Malignomen erfolgen sollte, um okkulte Tumoranteile und eventuell vorliegende Mikrometastasen zu entfernen. Thyreoidektomie beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom, um die Möglichkeit der Radiojod-Therapie (RJT) zur Ablation des möglich verbliebenen Schilddrüsengewebes und möglicher bzw. vorhandener Filiae zu verbessern. Ausnahme ist ein, nach beidseitiger subtotaler Schilddrüsenresektion zufällig gefundenes solitäres okkultes papilläres Mikrokarzinom (pT1a), sofern der Tumor im Gesunden reseziert ist und Hinweise auf Lymphknotenfiliae fehlen. Selektive Lymphadenektomieverfahren werden nur beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom im Stadium I und II nach UICC angewandt. Durchführung einer modifiziert radikalen Neck-Dissektion ist bei allen medullären Schilddrüsenkarzinomen unabhängig vom Stadium, sowie bei papillärem und follikulärem Schilddrüsenkarzinom im Stadium III und IV indiziert. Bei differenzierten Schilddrüsenkarzinomen erbringt die postoperative RJT einen signifikanten Vorteil in Rezidivrate und Prognose. / 169 patients with thyroid malignomas (65 male, 104 female), in the elevation period of 01/01/1969 to 07/01/1995 were retrospectively evaluated, referring to the different groups of thyroid carcinoma, the post-surgical TNM system (pTNM) and special attention to the stages I - IV of UICC. Main focus of the analysis lay on observation of the survival time, lethality of tumor, origin of loco regional recurrence (local recurrence, recurrence in the lymph nodes), recurrence-free time and appearance of distant metastases in comparison of lower to higher tumor classes. The results show that papillary thyroid carcinoma in comparison to medullary and anaplastic carcinomas have the best, anaplastic carcinomas the worst prognosis. Recurrence appeared for all thyroid malignomas, however, an influence of the histologic type on the frequency of recurrence was found as a function of stage. Statistically significant differences were found in the comparison of R0- versus R1/R2 resection, so that for the thyroid carcinoma absolutely the complete resection of the tumour must be aimed. The lymphadenectomie offers no advantage for the differentiated thyroid carcinomas in the stage N0, whereas lymphadenectomy should be carried out compartment-oriented in the stage N1. On account of the early metastasing in the lymph nodes for the medullary carcinoma, with lymph node maifestation, as well as lymph node-negative patients, a lymph node dissection of the compartment I - III independently of stage is necessary, including the removal of the compartment IV with present lymph node metastasis in the antero-superior mediastinum. From the results can be deduced that thyreoidectomy en principle should take place for all thyroid malignomas to remove occult tumor portions and possibly present micrometastases. Thyreoidektomie for the differentiated thyroid carcinoma to improve the possibility of the radio iodine therapy (RJT) for the ablation possibly remained thyroid tissue and possible or existing metastases. Exception is a solitary occult papillary microcarcinoma (pT1a) after subtotal thyroid resection on both sides, which was found accidental, if the tumour is removed in the healthy and an indication for lymph node metastases is absent. Selective procedures of lymph node dissection are used exclusively for differentiated thyroid carcinoma in the stage I and II of UICC. Implementation of a modified radical neck-dissektion is indicated for any medullary thyroid carcinoma independent of stage and for papillary and follicular thyroid carcinomas in the stage III and IV. For differentiated thyroid carcinomas the postoperative RJT produces a significant advantage in recurrence rate and prognosis.

Finding the right behavior at the right time is one of the major tasks of brains. In a natural scenery there is often an abundance of stimuli present and the brain has to separate the relevant from the irrelevant ones. Selective visual attention (SVA) is a property of higher visual systems that achieves this separation, as it allows to ‘[…] focus on one source of sensory input to the exclusion of others’ (Luck and Mangun, 1996). There are probably several forms of SVA depending upon the criteria used for the separation, such as salience, color, location in space, novelty, or motion. Many studies have investigated SVA in humans and non-human primates. However, complex functions like attention were initially not expected to be already implemented in the brains of simple organisms like Drosophila. After a first demonstration of selective attention in the fly (Wolf and Heisenberg, 1980), it took some time until other studies included attentional mechanisms in their argumentation to explain certain behaviors of Drosophila. However, their definition and characterization of attention differed and often was ambiguous. Here, one particular form, spatially selective visual attention in the fly Drosophila is investigated. It has been shown earlier that the fly spontaneously may restrict its behavioral responses in stationary flight to the visual stimuli on one side of the visual field. On the basis of experiments of Sareen et al., (2011) it has been conjectured that the fly has a focus of attention (FoA) and that the fly responds to the visual stimuli within this area of the visual field. Whether the FoA is the adequate concept for this spatial property of SVA in the fly needs to be further discussed and is a subject also of the present study. At this stage, the concept will be used in the description of the new results expanding the characterization of SVA. This study continued the investigation of SVA during tethered flight with variable but controlled visual input and an automated primary data evaluation. This standardized paradigm allowed for analysis of wild-type behavior as well as for a comparison of several mutant and pharmacologically manipulated strains to the wild-type. Some properties of human SVA like the occurrence of externally as well as internally caused shifts of attention were found in Drosophila and it could be shown, that SVA in the fly can be externally guided and has an attention span. Additionally, a neurotransmitter and proteins, which play a significant role in SVA were discovered. Based on this, the genetic tools available for Drosophila provided the means to a first examination of cells and circuits involved in SVA. Finally, the free walk behavior of flies that had been shown to have compromised SVA was characterized. The results suggested that the observed phenotypes of SVA were not behavior specific. Covert shifts of the FoA were investigated. The FoA can be externally guided by visual cues to one or the other side of the visual field and even after the cue has disappeared it remains there for <4s. An intriguing finding of this study is the fact, that the quality of the cue determines whether it is attractive or repellent. For example a cue can be changed from being repellent (negative) to being attractive (positive) by changing its oscillation amplitude from 4° to 2°. Testing the effectiveness of cues in the upper and lower visual field separately, revealed that the perception of a cue by the fly is not exclusively based on a sum of its specifications. Because positive cueing did not have an after-effect in each of the two half-fields alone, but did so if the cue was shown in both, the fly seems to evaluate the cue for each combination of parameters specifically. Whether this evaluation of the cue changed on a trial-to-trial basis or if the cue in some cases failed to shift the FoA can at this point not be determined. Looking at the responses of the fly to the displacement of a black vertical stripe showed that they can be categorized as no responses, syn-directional responses (following the direction of motion of the stripe) and anti-directional responses (in the opposite direction of the motion of the stripe). The yaw-torque patterns of the latter bared similarities with spontaneous body saccades and they most likely represented escape attempts of the fly. Syn-directional responses, however, were genuine object responses, distinguishable by a longer latency until they were elicited and a larger amplitude. These properties as well as the distribution of response polarities were not influenced by the presence or absence of a cue. When two stripes were displaced simultaneously in opposite directions the rate of no responses increased in comparison to the displacement of a single stripe. If one of the stripes was cued, both, the responses towards and away from the side of cue resembled the syn-directional responses. Significant progress was made with the elucidation of the neuronal underpinnings of SVA. Ablation of the mushroom bodies (MB) demonstrated their requirement for SVA. Furthermore, it was shown that dopamine signaling has to be balanced between too much and too little. Either inhibiting the synthesis of dopamine or its re-uptake at the synapse via the dDAT impaired the flies’ susceptibility to cueing. Using the Gal4/UAS system, cell specific expression or knockdown of the dDAT was used to scrutinize the role of MB sub-compartments in SVA. The αβ-lobes turned out to be necessary and sufficient to maintain SVA. The Gal4-line c708a labels only a subset of Kenyon cells (KC) within the αβ-lobes, αβposterior. These cells stand out, because of (A) the mesh-like arrangement of their fibers within the lobes and (B) the fact that unlike the other KCs they bypass the calyx and thereby the main source of olfactory input to the MBs, forming connections only in the posterior accessory calyx (Tanaka et al., 2008). This structure receives no or only marginal olfactory input, suggesting for it a role in tasks other than olfaction. This study shows their requirement in a visual task by demonstrating that they are necessary to uphold SVA. Restoring dDAT function in these approximately only 90 cells was probably insufficient to lower the dopamine concentration at the relevant synapses and hence a rescue failed. Alternatively, the processes mediating SVA at the αβ-lobes might require an interplay between all of their KCs. In conclusion, the results provide an initial point for future research to fully understand the localization of and circuitry required for SVA in the brain. In the experiments described so far, attention has been externally guided. However, flies are also able to internally shift their FoA without any cues from the outside world. In a set of 60 consecutive simultaneous displacements of two stripes, they were more likely to produce a response with the same polarity as the preceding one than a random polarity selection predicted. This suggested a dwelling of the FoA on one side of the visual field. Assuming that each response was influenced by the previous one in a way that the probability to repeat the response polarity was increased by a certain factor (dwelling factor, df), a random selection of response type including a df was computed. Implementation of the df removed the difference between observed probability of polarity repetition and the one suggested by random selection. When the interval between displacements was iteratively increased to 5s, no significant df could be detected anymore for pauses longer than 4s. In conclusion, Drosophila has an attention span of approximately 4s. Flies with a mutation in the radish gene expressed no after-effect of cueing and had a shortened attention span of about 1s. The dDAT inhibitor methylphenidate is able to rescue the first, but does not affect the latter phenotype. Probably, radish is differently involved in the two mechanisms. This study showed, that endogenous (covert) shifts of spatially selective visual attention in the fly Drosophila can be internally and externally guided. The variables determining the quality of a cue turned out to be multifaceted and a more systematic approach is needed for a better understanding of what property or feature of the cue changes the way it is evaluated by the fly. A first step has been made to demonstrate that SVA is a fundamental process and compromising it can influence the characteristics of other behaviors like walking. The existence of an attention span, the dependence of SVA on dopamine as well as the susceptibility to pharmacological manipulations, which in humans are used to treat respective diseases, point towards striking similarities between SVA in humans and Drosophila. / Eine der Hauptaufgaben eines Gehirns ist es, das richtige Verhalten zur richtigen Zeit zu finden. In einer natürlichen Umgebung gibt es eine Vielzahl visueller Reize, die das Gehirn unterteilen muss in solche, die irrelevant und solche, die bedeutsam sind. Selektive visuelle Aufmerksamkeit (SVA) ist eine Eigenschaft hoch entwickelter visueller Systeme, die diese Unterteilung erzielt, indem sie es erlaubt „[…] eine Quelle sensorischen Inputs zu fokussieren und dabei andere auszuschließen“ (Luck and Mangun, 1996). In Abhängigkeit der Kriterien (z.B. Salienz, Farbe, Lage im Raum, Neuartigkeit oder Bewegung), die für die Aufteilung herangezogen werden, existieren wahrscheinlich mehrere Formen von SVA. Viele Studien haben sich mit SVA in Menschen und in Primaten beschäftigt, ohne jedoch zu erwarten, dass eine komplexe Funktion wie Aufmerksamkeit bereits in den Gehirnen von einfachen Organismen wie Drosophila implementiert zu finden. Erst einige Zeit nachdem selektive Aufmerksamkeit ein erstes Mal in der Fliege gezeigt worden war (Wolf, Heisenberg, 1980) begannen auch andere Studien Aufmerksamkeit in ihrer Argumentation als Erklärung für bestimmte Verhaltensweisen von Drosophila heranzuziehen. Definition und Charakterisierung des Begriffes Aufmerksamkeit waren jedoch oft mehrdeutig und unterschieden sich von Studie zu Studie. In dieser Arbeit wird eine ganz bestimmte Form von Aufmerksamkeit – räumlich selektive visuelle Aufmerksamkeit - anhand der Fliege Drosophila untersucht. Es wurde bereits gezeigt, dass die Fliege im stationären Flug ihre Verhaltensantworten spontan auf visuelle Reize einer Seite des visuellen Feldes beschränken kann. Basierend auf Experimenten von Sareen et al. (2011) wurde vermutet, dass die Fliege einen Aufmerksamkeitsfokus (FoA) besitzt und auf Reize, die innerhalb dieses Teils des visuellen Feldes liegen antwortet. Ob der FoA ein angemessenes Konzept für diese räumliche Eigenschaft von SVA in der Fliege ist, steht zur Debatte und ist auch ein Thema dieser Studie. Vorerst soll dieses Konzept jedoch für die Beschreibung der Ergebnisse, die die Charakterisierung von SVA vorantreiben, genutzt werden. Die vorliegende Arbeit führt die Untersuchung von SVA mit variablem aber kontrolliertem visuellem Input im stationären Flug fort und nutzt dazu eine automatisierte Datenerfassung. Dieses standardisierte Paradigma ermöglicht eine Analyse von Verhalten im Wildtyp aber auch einen Vergleich mit verschiedenen mutanten und pharmakologisch manipulierten Fliegenstämmen. Einige im Menschen auftretende Eigenschaften von SVA wurden auch in Drosophila gefunden. Dazu zählt das Auftreten von extern und intern verursachten Aufmerksamkeitsverlagerungen. Es konnte gezeigt werden, dass SVA in der Fliege extern gelenkt werden kann und eine Aufmerksamkeitsspanne aufweist. Zusätzlich wurden ein Neurotransmitter und einige Proteine entdeckt, die eine wichtige Rolle in SVA einnehmen. Darauf basierend ermöglichten es die verfügbaren genetischen Werkzeuge mit einer ersten Untersuchung der an SVA beteiligten Zellen und Netzwerke zu beginnen. Des Weiteren wurde das Laufverhalten von Fliegen, die Einschränkungen in SVA aufwiesen charakterisiert. Die Ergebnisse lassen vermuten, dass die beobachteten Phänotypen von SVA nicht verhaltensspezifisch sind. Als nächstes wurden interne Bewegungen des Aufmerksamkeitskegels (FoA) betrachtet. Der FoA kann durch visuelle Reize von außerhalb zu der einen oder der anderen Seite des visuellen Feldes gelenkt werden. Er verweilt dort für >4s nachdem der lenkende Reiz verschwunden ist. Es ist ein spannender Befund dieser Arbeit, dass dieser Reiz in Abhängigkeit seiner Beschaffenheit abstoßend oder anziehend sein kann. So kann ein abstoßender (negativer) Reiz auf einmal anziehend (positiv) werden, wenn seine Oszillationsamplitude von 4° auf 2° reduziert wird. Eine Überprüfung der Wirksamkeit von Aufmerksamkeitslenkung durch Reize im oberen und unteren Teil des visuellen Feldes ergab, dass die Wahrnehmung eines Reizes durch die Fliege sich nicht ausschließlich aus der Summe seiner Spezifikationen ergibt. Da positive Aufmerksamkeitslenkung in keinem der beiden Halbfelder einen Nacheffekt hatte, ein solcher aber bei der Präsentation von Reizen in beiden Felder gleichzeitig auftrat, kann vermutet werden, dass die Fliege den Reiz für jede Kombination von Parametern spezifisch bewertet. Ob sich diese Bewertung in jedem einzelnen Durchgang änderte oder ob der Reiz in manchen Fällen den FoA nicht auf eine Seite lenkte kann mit dem jetzigen Kenntnisstand nicht bestimmt werden. Betrachtet man die Antworten der Fliege auf eine Versetzung eines schwarzen vertikalen Streifens, so zeigt sich eine mögliche Unterteilung in die Kategorien „keine Antwort“, „syn-direktionale Antwort“ (der Bewegungsrichtung des Streifens folgend) und „anti-direktionale Antwort“ (entgegengesetzt zur Bewegungsrichtung des Streifens). Die Drehmomentmuster der letzteren Kategorie wiesen starke Ähnlichkeit zu spontanen Körpersakkaden auf und es handelte sich bei ihnen sehr wahrscheinlich um Fluchtversuche der Fliege. Syn-direktionale Antworten waren hingegen reine Objekt-Bewegungsantworten, erkennbar an einer längeren Latenz bis zu ihrer Auslösung und einer größeren Amplitude. Diese Eigenschaften und auch die Verteilung der Antworten auf die beiden Kategorien wurden durch die An- oder Abwesenheit eines vorhergehenden Reizes nicht beeinflusst. Wurden zwei Streifen gleichzeitig gegenläufig versetzt, so blieben die Antworten im Vergleich zur Versetzung eines einzelnen Streifens häufiger aus. Wurde der FoA zuvor auf eine Seite gelenkt, so entsprachen die Drehmomentmuster der Antworten auf diese Seite und auch die der Antworten auf die andere Seite denen der syn-direktionalen Antworten. Die Aufklärung der SVA zu Grunde liegenden neuronalen Strukturen konnte bedeutend vorangetrieben werden. Eine Ablation der Pilzkörper (MB) zeigte, dass diese für SVA benötigt werden. Außerdem konnte gezeigt werden, dass die von Dopamin übermittelte Signalstärke weder zu stark, noch zu schwach sein darf. Wurde die Synthese von Dopamin inhibiert oder seine Wiederaufnahme aus dem synaptischen Spalt mittels dDAT blockiert, führte dies dazu, dass die Aufmerksamkeit dieser Fliegen nicht mehr extern gelenkt werden konnte. Mithilfe des Gal4/UAS-Systems und zellspezifischer Expression oder Unterdrückung der Bildung von dDAT wurde die Rolle einzelner Strukturen der Pilzkörper in SVA genauer untersucht. Es zeigte sich, dass die αβ-Loben sowohl ausreichend als auch notwendig sind, um SVA nachhaltig zu lenken. Die Gal4-Linie c708a markiert einen Teil der Kenyonzellen (KC) innerhalb der αβ-Loben, αβposterior. Diese Zellen sind besonders, da (A) ihre Fasern innerhalb der Loben eine netzartige Anordnung aufweisen und (B) da sie anders als die anderen KCs nicht mit der Kalyx, der größten Quelle olfaktorischen Inputs in die MBs, verknüpft sind, sondern nur in der posterioren akzessorischen Kalyx Verbindungen ausbilden (Tanaka et al., 2008). Diese Struktur erhält keinen oder zumindest nur marginalen olfaktorischen Input und es ist anzunehmen, dass sie eher an Aufgaben aus anderen sensorischen Modalitäten beteiligt ist. In dieser Arbeit wird die Beteiligung dieser Zellen an einem visuellen Task gezeigt, genauer ihre Notwendigkeit für einen Nacheffekt der Lenkung von SVA. Eine Wiederherstellung der Funktion von dDAT in diesen ca. 90 Zellen war erfolglos, da die geringe Anzahl möglicherweise nicht ausreichte, um die Konzentration von Dopamin an den relevanten Synapsen zu senken. Es ist jedoch auch möglich, dass die Prozesse, die SVA über die αβ-Loben vermitteln ein Zusammenspiel aller dortigen KCs erfordern. Zusammen bilden die gesammelten Ergebnisse einen Ausgangspunkt für zukünftige Bestrebungen, die für SVA erforderlichen neuronalen Strukturen und deren Verortung komplett zu verstehen. In den bisher beschriebenen Experimenten wurde die Aufmerksamkeit extern gelenkt. Fliegen können ihren FoA aber auch ganz ohne äußerliche Reize intern verlagern. In einer Reihe von 60 aufeinanderfolgenden gleichzeitigen Versetzungen zweier Streifen zeigte sich, dass die Fliegen häufiger Antworten mit der gleichen Polarität wie die vorausgegangene produzierten, als dies eine zufällige Auswahl der Polarität vorhersagte. Dies ließ vermuten, dass der FoA auf einer Seite des visuellen Feldes verweilt. Es wurde angenommen, dass jede Antwort von der vorhergehenden beeinflusst wird, sodass die Wahrscheinlichkeit die Polarität dieser Antwort zu wiederholen um einen gewissen Faktor erhöht wird (dwelling factor, df). Deswegen wurde eine zufällige Verteilung der Antwortpolaritäten unter Berücksichtigung des df berechnet. Dadurch verschwand der Unterschied zwischen der beobachteten Wiederholungswahrscheinlichkeit einer Antwortpolarität und derer einer rein zufälligen Wahl der Antwort. Als das Intervall zwischen den einzelnen Versetzungen schrittweise auf 5s erhöht wurde, konnte bereits bei Pausen über 4s kein signifikanter df mehr festgestellt werden. Als Schlussfolgerung ergibt sich, dass Drosophila eine Aufmerksamkeitsspanne von etwa 4s besitzt. Fliegen mit einer Mutation im radish Gen zeigten keine anhaltende Lenkung von SVA und hatten zudem eine verkürzte Aufmerksamkeitsspanne von ungefähr 1s. Der dDAT-Inhibitor Methylphenidat beseitigte den zuerst erwähnten Phänotyp, verlängerte jedoch nicht die Aufmerksamkeitsspanne. Es ist anzunehmen, dass radish auf unterschiedliche Art und Weise an beiden Mechanismen beteiligt ist. Im Zuge dieser Arbeit wurde gezeigt, dass endogene (covert) Verlagerungen von räumlich selektiver visueller Aufmerksamkeit in der Fliege Drosophila intern und extern gelenkt werden können. Vielfältige Variablen bestimmen die Beschaffenheit eines Reizes. Es bedarf eines systematischeren Ansatzes, um die Eigenschaften eines Reizes genauer zu verstehen, die dessen Wahrnehmung durch die Fliege verändern. Es konnte bereits grundlegend gezeigt werden, dass SVA ein fundamentaler Prozess ist, dessen Fehlfunktion auch die Eigenschaften anderer Verhaltensweisen wie z.B. Laufen beeinflusst. Die Existenz einer Aufmerksamkeitsspanne, die Abhängigkeit von SVA von Dopamin sowie deren Zugänglichkeit für pharmakologische Manipulationen, deren Nutzen für den Menschen in der Behandlung aufmerksamkeitsbezogener Erkrankungen liegt, deuten auf starke Ähnlichkeiten zwischen SVA in Menschen und in Drosophila hin.

Zugl.: Münster (Westfalen), Univ., Diss., 2007

Zugl.: Ulm, Univ., Diss., 2008

Darmstadt, Techn. Universiẗat, Diss., 2008.

Universiẗat, Diss., 2002--Marburg.

Universiẗat, Diss., 2005--Düsseldorf.