Isocyanates have a broad spectrum of uses and they are used in the production of many products including polyurethane polymers, coatings, adhesives, paints and foams. While isocyanates are widely studied and well represented in the literature, nitrogen substituted isocyanates are quite rare. Amino and imino-isocyanates are examples of nitrogen substituted isocyanates. Previous work within the group studied the reactivity of these intermediates in the alkene aminocarbonylation reaction, and used hydrazones and hydrazides as precursors of nitrogen substituted isocyanates. From there, a second reaction pathway was studied. This involved the reactivity of hydrazones with nucleophiles to develop a simple exchange reaction. In this work, the substitution reactivity involving imino-isocyanates will be presented. This will include the scope of nucleophiles and hydrazones as well as a discussion on the formation of the imino-isocyanates. This reactivity allows for the facile formation of a variety of hydrazones with the flexibility to start from common hydrazone precursors.

Isocyanates have a broad spectrum of uses and they are used in the production of many products including polyurethane polymers, coatings, adhesives, paints and foams. While isocyanates are widely studied and well represented in the literature, nitrogen substituted isocyanates are quite rare. Amino and imino-isocyanates are examples of nitrogen substituted isocyanates. Previous work within the group studied the reactivity of these intermediates in the alkene aminocarbonylation reaction, and used hydrazones and hydrazides as precursors of nitrogen substituted isocyanates. From there, a second reaction pathway was studied. This involved the reactivity of hydrazones with nucleophiles to develop a simple exchange reaction. In this work, the substitution reactivity involving imino-isocyanates will be presented. This will include the scope of nucleophiles and hydrazones as well as a discussion on the formation of the imino-isocyanates. This reactivity allows for the facile formation of a variety of hydrazones with the flexibility to start from common hydrazone precursors.

Oito complexos de manganês foram sintetizados com as tiossemicarbazonas ou semicarbazonas: salicilaldeído-4(N)-fenil-3-tiossemicarbazona (H2SAL-Phtsc), salicilaldeído-4(N)-metil-3-tiosemicarbazona (H2SAL-Metsc), salicilaldeído semicarbazona (H2SAL-Hsc), 2-hidroxiacetofenona semicarbazona (H2HAC-Hsc), salicilaldeído-4(N)-fenil-3-semicarbazona (H2SAL-Phsc) e 2-hidroxiacetofenona-4(N)-fenil-3-semicarbazona (H2HAC-Phsc). Estes agentes complexantes foram caracterizados por: ponto de fusão; RMN de 1H; análise elementar de C, H, N e S; difração de raios X em monocristal; espectroscopia de absorção no Infravermelho e UV-vis. Os complexos foram caracterizados pela combinação de analise elementar, condutividade molar, espectroscopia de absorção na região de infravermelho e UV-vis, susceptibilidade magnética, voltametria cíclica e/ou pulso diferencial e ressonância paramagnética de elétrons. Constantes de interação da albumina sérica humana com complexos [Mn(HSAL-Phtsc)2], [Mn(HHAC-Hsc)2] e [Mn(HSAL-Phsc)2] foram determinadas na faixa de 4,17-13,58 x 104 mol-1 s-1 L, indicando uma fraca interação com a HSA e podemos sugerir que a supressão da HSA não ocorre por uma colisão dinâmica, com valores de Kq na faixa de 2,08-6,79 x 1014 mol-1 s-1 L, superiores ao máximo possível para remoção dinâmica (2,0 x 1010 mol-1 s-1 L), indicando a existência de um mecanismo de extinção estática. Todos os complexos e ligantes foram testados contra linhagens celulares tumorais MDA-MB-231 (tumor de mama humano) e A549 (adenocarcinoma de pulmão humano). Entre os agentes complexantes, o que se destacou foi o salicilaldeído-4(N)-fenil-3-tiosemicarbazona, o qual apresentou IC50 de 8,77 ± 1,51 e 8,16 ± 1,45 mmol L-1, em MDA-MB-231 e A549, respectivamente, onde na linhagem A549 o IC50 é menor que a cisplatina. Os melhores valores de IC50 na linhagem MDA-MB-231 foram dos complexos de manganês com tiossemicarbazonas, complexos [Mn(SAL-Phtsc)2] e [Mn(HSAL-Phtsc)2] (5,89 ± 2,12 e 6,09 ± 1,18 µmol L-1, respectivamente). E na linhagem A549 o complexo [Mn(HSAL-Phsc)2] obteve melhor valor de IC50 (12,23 ± 2,47 µmol L-1). Os testes antimicobaterianos dos compostos mostraram que os complexos de manganês com tiossemicarbazonas, bem como as tiossemicarbazonas sintetizadas são potenciais agentes contra infecções micobacterianas, especificamente contra a Mycobacterium tuberculosis H37Rv. / Eight manganese complexes were synthesized with the thiosemicarbazones or semicarbazones: salicylaldehyde-4(N)-phenyl-3-thiosemicarbazone (H2SAL-Phtsc), salicylaldehyde-4(N)-methyl-3-thiosemicarbazone (H2SAL-Metsc), salicylaldehyde semicarbazone (H2SAL-Hsc), 2-hydroxyacetophenone semicarbazone (H2HAC-Hsc), salicylaldehyde-4(N)-phenyl-3-semicarbazone (H2SAL-Phsc) and 2-hydroxyacetophenone-4(N)-phenyl-3-semicarbazone (H2HAC-Phsc). These complexing agents were characterized by: melting point; 1H-NMR; Elemental analysis of C, H, N and S; X-ray diffraction on single crystal; absorption spectroscopy in Infrared and UV-vis. The complexes were characterized by the combination of elemental analysis, molar conductivity, infrared and UV-vis absorption spectroscopy, magnetic susceptibility, cyclic voltammetry and/or differential pulse and electron paramagnetic resonance. Human serum albumin interaction constants for complexes [Mn(HSAL-Phtsc)2], [Mn(HHAC-Hsc)2] and [Mn(HSAL-Phsc)2] were in the range of 4.17-13.58 x 104 mol-1 s-1 L, indicating a poor interaction with the HSA and we can suggest that the suppression of the HSA dose not occur by dynamic collision since the values of Kq in the range of 2.08-6.79 x 1014 mol-1 s-1 L are higher than the maximum possible for dynamic removal (2.0 x 1010 mol-1 s-1 L), indicating the existence of a static extinguishing mechanism. All complexes and ligands were tested against MDA-MB-231 (human breast tumor) and A549 (human lung adenocarcinoma) tumor cell lines. Among the complexing agents, salicylaldehyde-4(N)-phenyl-3-thiosemicarbazone showed IC50 of 8.77 ± 1.51 and 8.16 ± 1.45 ?mol L-1 in MDA- MB-231 and A549, respectively, where in line A549 the IC50 is lower than cisplatin. The best IC50 values in the MDA-MB-231 strain were from manganese complexes with thiosemicarbazones, complexes [Mn(SAL-Phtsc)2] and [Mn(HSAL-Phtsc)2] (5.89 ± 2.12 and 6.09 ± 1.18 µmol L-1, respectively). And in the A549 line the complex [Mn(HSAL-Phsc)2] obtained a better value of IC50 (12.23 ± 2.47 µmol L-1). The antimycobacterial tests of the compounds showed that the manganese complexes with thiosemicarbazones as well as the synthesized thiosemicarbazones are potential agents against mycobacterial infections, specifically against Mycobacterium tuberculosis H37Rv.

Oito complexos de manganês foram sintetizados com as tiossemicarbazonas ou semicarbazonas: salicilaldeído-4(N)-fenil-3-tiossemicarbazona (H2SAL-Phtsc), salicilaldeído-4(N)-metil-3-tiosemicarbazona (H2SAL-Metsc), salicilaldeído semicarbazona (H2SAL-Hsc), 2-hidroxiacetofenona semicarbazona (H2HAC-Hsc), salicilaldeído-4(N)-fenil-3-semicarbazona (H2SAL-Phsc) e 2-hidroxiacetofenona-4(N)-fenil-3-semicarbazona (H2HAC-Phsc). Estes agentes complexantes foram caracterizados por: ponto de fusão; RMN de 1H; análise elementar de C, H, N e S; difração de raios X em monocristal; espectroscopia de absorção no Infravermelho e UV-vis. Os complexos foram caracterizados pela combinação de analise elementar, condutividade molar, espectroscopia de absorção na região de infravermelho e UV-vis, susceptibilidade magnética, voltametria cíclica e/ou pulso diferencial e ressonância paramagnética de elétrons. Constantes de interação da albumina sérica humana com complexos [Mn(HSAL-Phtsc)2], [Mn(HHAC-Hsc)2] e [Mn(HSAL-Phsc)2] foram determinadas na faixa de 4,17-13,58 x 104 mol-1 s-1 L, indicando uma fraca interação com a HSA e podemos sugerir que a supressão da HSA não ocorre por uma colisão dinâmica, com valores de Kq na faixa de 2,08-6,79 x 1014 mol-1 s-1 L, superiores ao máximo possível para remoção dinâmica (2,0 x 1010 mol-1 s-1 L), indicando a existência de um mecanismo de extinção estática. Todos os complexos e ligantes foram testados contra linhagens celulares tumorais MDA-MB-231 (tumor de mama humano) e A549 (adenocarcinoma de pulmão humano). Entre os agentes complexantes, o que se destacou foi o salicilaldeído-4(N)-fenil-3-tiosemicarbazona, o qual apresentou IC50 de 8,77 ± 1,51 e 8,16 ± 1,45 mmol L-1, em MDA-MB-231 e A549, respectivamente, onde na linhagem A549 o IC50 é menor que a cisplatina. Os melhores valores de IC50 na linhagem MDA-MB-231 foram dos complexos de manganês com tiossemicarbazonas, complexos [Mn(SAL-Phtsc)2] e [Mn(HSAL-Phtsc)2] (5,89 ± 2,12 e 6,09 ± 1,18 µmol L-1, respectivamente). E na linhagem A549 o complexo [Mn(HSAL-Phsc)2] obteve melhor valor de IC50 (12,23 ± 2,47 µmol L-1). Os testes antimicobaterianos dos compostos mostraram que os complexos de manganês com tiossemicarbazonas, bem como as tiossemicarbazonas sintetizadas são potenciais agentes contra infecções micobacterianas, especificamente contra a Mycobacterium tuberculosis H37Rv. / Eight manganese complexes were synthesized with the thiosemicarbazones or semicarbazones: salicylaldehyde-4(N)-phenyl-3-thiosemicarbazone (H2SAL-Phtsc), salicylaldehyde-4(N)-methyl-3-thiosemicarbazone (H2SAL-Metsc), salicylaldehyde semicarbazone (H2SAL-Hsc), 2-hydroxyacetophenone semicarbazone (H2HAC-Hsc), salicylaldehyde-4(N)-phenyl-3-semicarbazone (H2SAL-Phsc) and 2-hydroxyacetophenone-4(N)-phenyl-3-semicarbazone (H2HAC-Phsc). These complexing agents were characterized by: melting point; 1H-NMR; Elemental analysis of C, H, N and S; X-ray diffraction on single crystal; absorption spectroscopy in Infrared and UV-vis. The complexes were characterized by the combination of elemental analysis, molar conductivity, infrared and UV-vis absorption spectroscopy, magnetic susceptibility, cyclic voltammetry and/or differential pulse and electron paramagnetic resonance. Human serum albumin interaction constants for complexes [Mn(HSAL-Phtsc)2], [Mn(HHAC-Hsc)2] and [Mn(HSAL-Phsc)2] were in the range of 4.17-13.58 x 104 mol-1 s-1 L, indicating a poor interaction with the HSA and we can suggest that the suppression of the HSA dose not occur by dynamic collision since the values of Kq in the range of 2.08-6.79 x 1014 mol-1 s-1 L are higher than the maximum possible for dynamic removal (2.0 x 1010 mol-1 s-1 L), indicating the existence of a static extinguishing mechanism. All complexes and ligands were tested against MDA-MB-231 (human breast tumor) and A549 (human lung adenocarcinoma) tumor cell lines. Among the complexing agents, salicylaldehyde-4(N)-phenyl-3-thiosemicarbazone showed IC50 of 8.77 ± 1.51 and 8.16 ± 1.45 ?mol L-1 in MDA- MB-231 and A549, respectively, where in line A549 the IC50 is lower than cisplatin. The best IC50 values in the MDA-MB-231 strain were from manganese complexes with thiosemicarbazones, complexes [Mn(SAL-Phtsc)2] and [Mn(HSAL-Phtsc)2] (5.89 ± 2.12 and 6.09 ± 1.18 µmol L-1, respectively). And in the A549 line the complex [Mn(HSAL-Phsc)2] obtained a better value of IC50 (12.23 ± 2.47 µmol L-1). The antimycobacterial tests of the compounds showed that the manganese complexes with thiosemicarbazones as well as the synthesized thiosemicarbazones are potential agents against mycobacterial infections, specifically against Mycobacterium tuberculosis H37Rv.

Objetivos: Avaliar a farmacocinética e a distribuição tecidual do benzaldeído semicarbazona livre (BS) e incluso em ß-Ciclodextrinas (BS/ß-CD) após administração de diversas doses por diferentes vias de administração. Metodologia: As concentrações plasmáticas de BS foram quantificadas através de método analítico por CLAE-UV desenvolvido e validado, após administração das doses de 10 mg/kg i.v. bolus e 50 e 100 mg/kg p.o. da droga livre e 10 mg/kg i.v. bolus e 50 mg/kg p.o. da droga complexada a ratos Wistar (n = 8 animais/grupo). Os perfis plasmáticos foram avaliados individualmente pelas abordagens não-compartimental e compartimental para determinação dos parâmetros farmacocinéticos. A avaliação compartimental foi realizada utilizando software Scientist 2.0.1 (Micromath®). A ligação do BS a proteínas plasmáticas foi determinada por ultrafiltração na faixa de 1,0 a 60,0 µg/mL. O perfil de penetração tecidual da droga livre e complexada foi investigado em diferentes órgãos utilizando o método de homogeneizado de tecido até 5 h após administração de dose 10 mg/kg i.v. A penetração cerebral também foi avaliada para a droga livre e inclusa em ß-CD após a dose de 50 mg/kg até 4 h após administração (n = 3 animais/tempo coleta). Resultados e Discussão: A fração livre do BS em plasma de ratos foi de 34 ± 5%. O modelo de um compartimento descreveu adequadamente todos os perfis plasmáticos estudados. Após doses intravenosa (10 mg/kg) e oral (50 mg/kg), parâmetros farmacocinéticos como Vd (1,6 ± 0,5 e 2,2 ± 0,8 L/kg, respectivamente) e Cltot (1,4 ± 0,5 and 1,8 ± 0,5 L/h×kg, respectivamente) foram maiores para o BS complexado em relação à droga livre, embora os t1/2 (0,8 ± 0,1 h-1) mantiveram-se similares (p < 0,05). A biodisponibilidade oral do BS/ß-CD (~37%) foi aproximadamente o dobro daquela observada para a droga livre (~20%). O fator de penetração cerebral após doses intravenosa (2,8) e oral (2,5), assim como tempo de residência médio, foram maiores para a droga complexada, independente da via de administração avaliada. Conclusões: A farmacocinética do BS livre e complexado mostra uma rápida distribuição tecidual e uma rápida eliminação. A maior penetração cerebral do complexo em relação à droga livre mostra que a ß-CD é uma estrutura capaz de vetorizar, reter e modificar a liberação do BS nesse órgão, explicando os achados farmacodinâmicos prévios. / Purpose: This study aimed to investigate the pharmacokinetics and tissue distribution of benzaldehyde semicarbazone (BS) free and complexed with ß- cyclodextrin (BS/ß-CD) after administration to rodents at different doses by diverse routes. Methodology: BS plasma concentrations were determinated in Wistar rats after administration of 10 mg/kg i.v bolus and 50 and 100 mg/kg p.o. for the free drug and 10 mg/kg i.v. bolus and 50 mg/kg for the BS/ß-CD (n = 8/group), using a HPLCUV method specifically developed and validated. Individual plasma profiles obtained were evaluated by non-compartmental and compartmental approaches, using the software Scientist 2.0.1 (MicroMath®), analysis to determine the pharmacokinetic parameters. BS protein binding was determined by ultrafiltration at a concentration range of 1.0 a 60.0 µg/mL. BS tissue penetration after free or ß-CD-complexed drug administration was investigated in different tissues homogenates up to 5 h after i.v. bolus dosing of 10 mg/kg dose. Brain penetration of the free and complexed drug was also evaluated up to 4 h after administration of 50 mg/kg p.o. dose (3 animals/time point). Results and Discussion: BS free fraction in plasma was 34 ± 5%. The one-compartmental model described adequately the plasma profiles of all groups investigated. After i.v. (10 mg/kg) and p.o. (50 mg/kg) doses, pharmacokinetic parameters such as Vd (1.6 ± 0.5 e 2.2 ± 0.8 L/kg, respectively) and CLtot (1.4 ± 0.5 and 1.8 ± 0.5 L/h×kg, respectively) were higher for the BS/ß-CD than for the free drug, although the t1/2 (0.8 ± 0.1 h-1) remained the same (p < 0.05). The oral bioavailability of the BS/ß-CD (~ 37%) was approximately 2-fold of that observed for the free BS (~ 20%). The brain penetration factor after i.v. (2.8) and p.o. (2.5) doses, as well as the mean residence time, were higher after BS/ß-CD dosing than after free drug dosing, regardless of the route administrated. Conclusions: BS pharmacokinetics (free and complexed) showed a fast tissue distribution and elimination. The higher brain penetration of the drug after the administration of the complex reveals that the ß-CD may be a potential system to carrier, retain and change the delivery of BS in this organ, explaining the previous pharmacodynamic results.

Objetivos: Avaliar a farmacocinética e a distribuição tecidual do benzaldeído semicarbazona livre (BS) e incluso em ß-Ciclodextrinas (BS/ß-CD) após administração de diversas doses por diferentes vias de administração. Metodologia: As concentrações plasmáticas de BS foram quantificadas através de método analítico por CLAE-UV desenvolvido e validado, após administração das doses de 10 mg/kg i.v. bolus e 50 e 100 mg/kg p.o. da droga livre e 10 mg/kg i.v. bolus e 50 mg/kg p.o. da droga complexada a ratos Wistar (n = 8 animais/grupo). Os perfis plasmáticos foram avaliados individualmente pelas abordagens não-compartimental e compartimental para determinação dos parâmetros farmacocinéticos. A avaliação compartimental foi realizada utilizando software Scientist 2.0.1 (Micromath®). A ligação do BS a proteínas plasmáticas foi determinada por ultrafiltração na faixa de 1,0 a 60,0 µg/mL. O perfil de penetração tecidual da droga livre e complexada foi investigado em diferentes órgãos utilizando o método de homogeneizado de tecido até 5 h após administração de dose 10 mg/kg i.v. A penetração cerebral também foi avaliada para a droga livre e inclusa em ß-CD após a dose de 50 mg/kg até 4 h após administração (n = 3 animais/tempo coleta). Resultados e Discussão: A fração livre do BS em plasma de ratos foi de 34 ± 5%. O modelo de um compartimento descreveu adequadamente todos os perfis plasmáticos estudados. Após doses intravenosa (10 mg/kg) e oral (50 mg/kg), parâmetros farmacocinéticos como Vd (1,6 ± 0,5 e 2,2 ± 0,8 L/kg, respectivamente) e Cltot (1,4 ± 0,5 and 1,8 ± 0,5 L/h×kg, respectivamente) foram maiores para o BS complexado em relação à droga livre, embora os t1/2 (0,8 ± 0,1 h-1) mantiveram-se similares (p < 0,05). A biodisponibilidade oral do BS/ß-CD (~37%) foi aproximadamente o dobro daquela observada para a droga livre (~20%). O fator de penetração cerebral após doses intravenosa (2,8) e oral (2,5), assim como tempo de residência médio, foram maiores para a droga complexada, independente da via de administração avaliada. Conclusões: A farmacocinética do BS livre e complexado mostra uma rápida distribuição tecidual e uma rápida eliminação. A maior penetração cerebral do complexo em relação à droga livre mostra que a ß-CD é uma estrutura capaz de vetorizar, reter e modificar a liberação do BS nesse órgão, explicando os achados farmacodinâmicos prévios. / Purpose: This study aimed to investigate the pharmacokinetics and tissue distribution of benzaldehyde semicarbazone (BS) free and complexed with ß- cyclodextrin (BS/ß-CD) after administration to rodents at different doses by diverse routes. Methodology: BS plasma concentrations were determinated in Wistar rats after administration of 10 mg/kg i.v bolus and 50 and 100 mg/kg p.o. for the free drug and 10 mg/kg i.v. bolus and 50 mg/kg for the BS/ß-CD (n = 8/group), using a HPLCUV method specifically developed and validated. Individual plasma profiles obtained were evaluated by non-compartmental and compartmental approaches, using the software Scientist 2.0.1 (MicroMath®), analysis to determine the pharmacokinetic parameters. BS protein binding was determined by ultrafiltration at a concentration range of 1.0 a 60.0 µg/mL. BS tissue penetration after free or ß-CD-complexed drug administration was investigated in different tissues homogenates up to 5 h after i.v. bolus dosing of 10 mg/kg dose. Brain penetration of the free and complexed drug was also evaluated up to 4 h after administration of 50 mg/kg p.o. dose (3 animals/time point). Results and Discussion: BS free fraction in plasma was 34 ± 5%. The one-compartmental model described adequately the plasma profiles of all groups investigated. After i.v. (10 mg/kg) and p.o. (50 mg/kg) doses, pharmacokinetic parameters such as Vd (1.6 ± 0.5 e 2.2 ± 0.8 L/kg, respectively) and CLtot (1.4 ± 0.5 and 1.8 ± 0.5 L/h×kg, respectively) were higher for the BS/ß-CD than for the free drug, although the t1/2 (0.8 ± 0.1 h-1) remained the same (p < 0.05). The oral bioavailability of the BS/ß-CD (~ 37%) was approximately 2-fold of that observed for the free BS (~ 20%). The brain penetration factor after i.v. (2.8) and p.o. (2.5) doses, as well as the mean residence time, were higher after BS/ß-CD dosing than after free drug dosing, regardless of the route administrated. Conclusions: BS pharmacokinetics (free and complexed) showed a fast tissue distribution and elimination. The higher brain penetration of the drug after the administration of the complex reveals that the ß-CD may be a potential system to carrier, retain and change the delivery of BS in this organ, explaining the previous pharmacodynamic results.

Objetivos: Avaliar a farmacocinética e a distribuição tecidual do benzaldeído semicarbazona livre (BS) e incluso em ß-Ciclodextrinas (BS/ß-CD) após administração de diversas doses por diferentes vias de administração. Metodologia: As concentrações plasmáticas de BS foram quantificadas através de método analítico por CLAE-UV desenvolvido e validado, após administração das doses de 10 mg/kg i.v. bolus e 50 e 100 mg/kg p.o. da droga livre e 10 mg/kg i.v. bolus e 50 mg/kg p.o. da droga complexada a ratos Wistar (n = 8 animais/grupo). Os perfis plasmáticos foram avaliados individualmente pelas abordagens não-compartimental e compartimental para determinação dos parâmetros farmacocinéticos. A avaliação compartimental foi realizada utilizando software Scientist 2.0.1 (Micromath®). A ligação do BS a proteínas plasmáticas foi determinada por ultrafiltração na faixa de 1,0 a 60,0 µg/mL. O perfil de penetração tecidual da droga livre e complexada foi investigado em diferentes órgãos utilizando o método de homogeneizado de tecido até 5 h após administração de dose 10 mg/kg i.v. A penetração cerebral também foi avaliada para a droga livre e inclusa em ß-CD após a dose de 50 mg/kg até 4 h após administração (n = 3 animais/tempo coleta). Resultados e Discussão: A fração livre do BS em plasma de ratos foi de 34 ± 5%. O modelo de um compartimento descreveu adequadamente todos os perfis plasmáticos estudados. Após doses intravenosa (10 mg/kg) e oral (50 mg/kg), parâmetros farmacocinéticos como Vd (1,6 ± 0,5 e 2,2 ± 0,8 L/kg, respectivamente) e Cltot (1,4 ± 0,5 and 1,8 ± 0,5 L/h×kg, respectivamente) foram maiores para o BS complexado em relação à droga livre, embora os t1/2 (0,8 ± 0,1 h-1) mantiveram-se similares (p < 0,05). A biodisponibilidade oral do BS/ß-CD (~37%) foi aproximadamente o dobro daquela observada para a droga livre (~20%). O fator de penetração cerebral após doses intravenosa (2,8) e oral (2,5), assim como tempo de residência médio, foram maiores para a droga complexada, independente da via de administração avaliada. Conclusões: A farmacocinética do BS livre e complexado mostra uma rápida distribuição tecidual e uma rápida eliminação. A maior penetração cerebral do complexo em relação à droga livre mostra que a ß-CD é uma estrutura capaz de vetorizar, reter e modificar a liberação do BS nesse órgão, explicando os achados farmacodinâmicos prévios. / Purpose: This study aimed to investigate the pharmacokinetics and tissue distribution of benzaldehyde semicarbazone (BS) free and complexed with ß- cyclodextrin (BS/ß-CD) after administration to rodents at different doses by diverse routes. Methodology: BS plasma concentrations were determinated in Wistar rats after administration of 10 mg/kg i.v bolus and 50 and 100 mg/kg p.o. for the free drug and 10 mg/kg i.v. bolus and 50 mg/kg for the BS/ß-CD (n = 8/group), using a HPLCUV method specifically developed and validated. Individual plasma profiles obtained were evaluated by non-compartmental and compartmental approaches, using the software Scientist 2.0.1 (MicroMath®), analysis to determine the pharmacokinetic parameters. BS protein binding was determined by ultrafiltration at a concentration range of 1.0 a 60.0 µg/mL. BS tissue penetration after free or ß-CD-complexed drug administration was investigated in different tissues homogenates up to 5 h after i.v. bolus dosing of 10 mg/kg dose. Brain penetration of the free and complexed drug was also evaluated up to 4 h after administration of 50 mg/kg p.o. dose (3 animals/time point). Results and Discussion: BS free fraction in plasma was 34 ± 5%. The one-compartmental model described adequately the plasma profiles of all groups investigated. After i.v. (10 mg/kg) and p.o. (50 mg/kg) doses, pharmacokinetic parameters such as Vd (1.6 ± 0.5 e 2.2 ± 0.8 L/kg, respectively) and CLtot (1.4 ± 0.5 and 1.8 ± 0.5 L/h×kg, respectively) were higher for the BS/ß-CD than for the free drug, although the t1/2 (0.8 ± 0.1 h-1) remained the same (p < 0.05). The oral bioavailability of the BS/ß-CD (~ 37%) was approximately 2-fold of that observed for the free BS (~ 20%). The brain penetration factor after i.v. (2.8) and p.o. (2.5) doses, as well as the mean residence time, were higher after BS/ß-CD dosing than after free drug dosing, regardless of the route administrated. Conclusions: BS pharmacokinetics (free and complexed) showed a fast tissue distribution and elimination. The higher brain penetration of the drug after the administration of the complex reveals that the ß-CD may be a potential system to carrier, retain and change the delivery of BS in this organ, explaining the previous pharmacodynamic results.

<p>Opisane su sinteze, fizičko-hemijske i strukturne karakteristike kompleksa Cu(II), Co(II), Co(III), Ni(II), Fe(III), Cr(III) Zn(II) i Cd(II) sa PLSC, PLTSC i PLITSC. Dobijene su dve nove protonovane forme liganda PLSC, kao i od ranije poznati neutralna forma PLSC i protonovana forma PLTSC ali u vidu monokristala pogodnih za rentgeno-strukturnu analizu i 37 kompleksa, od čega je 12 okarakterisano rentgeno-strukturnom analizom. U zavisnosti od pH sva tri liganda se mogu koordinovati kao neutralni, mono-, odnosno, dianjoni sa uobičajenim ONO, ONS i ONN setom donorskih atoma, respektivno, pri čemu neutralna i monoanjonska forma liganada postoji u obliku zwitter-jona. U slučaju PLTSC a na primerima dva dimerna kompleksa bakra nađen je i ređi tetradentatni ONSO način koordinacije, tj. uče&scaron;će i atoma kiseonika hidroksimetil grupe kao mostovnog atoma. Sva tri liganda sa Cu(II), nezavisno od stehiometrije Cu:ligand, daju mono(ligand) komplekse kvadratno-planarne, kvadratno-piramidalne ili oktaedarske strukture, a sa kobaltom mono- i bis(ligand) oktaedarske komplekse. Dobijenim mono(ligand) kompleksima Zn(II) sa sva tri liganda je pripisana najmanje tetra-, odnosno pentakoordinacija, dok je me&scaron;ovitim PLSC(PLTSC)/NCS i bis(ligand) kompleksima Cr(III), i mono(ligand) kompleksu Fe(III) sa PLTSC pripisuje oktaedarska struktura. Ni(II) sa PLTSC i PLITSC daje mono- i dinuklearne komplekse, dok Cd(II) sa istim ligandima gradi mono(ligand) komplekse. Sva jedinjenja su okarakterisana parcijalnom mikroanalizom, IR-spektrima i konduktometrijskim merenjima, a odabrani kompleksi rentgeno-strukturnom, termogravimetrijskom i toksikolo&scaron;kom analizom.</p> / <p>The work describes the syntheses, physico-chemical, structural and antibacterial characteristics of Cu(II), Co(II), Co(III), Zn(II), Ni(II), Fe(III), Cr(III) and Cd(II) complexes with semi-, thiosemi- and S-methylisothiosemicarbazones. The result of the syntheses was 2 new ligand forms and 37 complexes, of which 12 were characterized by X-ray structural analysis. Depending of the pH, all three ligands can be coordinated either as neutral, monoanion, or dianion, using ONO, ONS and ONN set of donor atoms, respectively, whereby the neutral and monoanionic forms of the ligands exist in the form of zwitter-ions. All three ligands form with Cu(II), irrespective of the stoichiometry Cu:ligand, give mono- and dinuclear complexes of square-planar, square-pyramidal and/or octahedral configuration and with cobalt mono- and bis(ligand) octahedral complexes. The obtained mono(ligand) complexes of Zn (II) with all three of ligands is attributed to the at least tetra-, or pentacoordination, while the mono- and bis(ligand) complexes of Cr(III) with PLSC and PLTSC, and mono (ligand)complex of Fe(III) with PLTSC attributable to octahedral structure. Ni(II) with PLTSC and PLITSC forms mono- and binuclear complexes, and Cd(II) with the same ligands forms mono(ligand) complexes. All the compounds were characterized by partial microanalysis, IR spectra and conductometric measurements, while some selected complexes were examined by X-ray structural, thermogravimetric and toxicological analysis.</p>

The arsenal of drugs available for treating Leishmania infections is limited and presents high toxicity. Therefore, new, effective, and less toxic leishmaniasis treatments are still needed. In this work, two series of derivatives, containing a semicarbazone or hydrazide-N- acylhydrazone scaffolds was designed and synthetized as protease inhibitors. From these series, derivatives LASSBio 1483, LASSBio 1705, LASSBio 1707 and LASSBio 1736 highlighted, showing in vitro and in vivo leishmanicidal activities. Thus, these derivatives presented a potent leishmanicidal activity against amastigotes of L. major (IC50 of 1.5 µΜ to LASSBio 1483, 8.5 µΜ to LASSBio 1705 and 1.,9 µΜ to LASSBio 1707) , L. amazonensis (IC50 of 3.5 µΜ to LASSBio 1483 and 84.0 µΜ to LASSBio 1736), L. braziliensis (IC50 of 31.7 µΜ to LASSBio 1483, 8.0 µΜ to LASSBio 1705 and 5.3 µΜ to LASSBio 1736) and L. chagasi (IC50 of 53.3 µΜ to LASSBio 1707 and 57,6 µΜ to LASSBio 1736). Also, the leishmanicidal activity of derivatives LASSBio-1483, LASSBio 1705, LASSBio 1707 and LASSBio 1736 were mediated via induction of apoptosis as evidenced by externalization of phospholipids, despolarization of mitochondrial membrane and elevation of activation of caspases. The ultrastructural morphological effects against the parasite of LASSBio 1483 and LASSBio 1736 against L. chagasi promastigotes were also verified. The treatment of L. amazonensis -infected BALB/c mice with derivatives LASSBio 1483 (effect of 30.5% and 33.3% in infected ear, by p.o and i.p., respectively), LASSBio 1705 1483 (effect of 58.5% in infected ear and 61.1% in lymph node, i.p.), LASSBio 1707 (effect of 56.5% in lymph node, i.p.) and LASSBio 1736 (effect of 53.6% in infected ear, i.p.)or the treatment of L. chagasi - infected hamsters with LASSBio 1707 (effect of 53.6, i.p.)and LASSBio 1736 (effect of 46.0%, i.p.) led to a significant reduction of parasite burden when compared to controls that received PBS. The treatment with these derivatives did not result in hepatic or renal toxicity in these animals models of leishmaniasis. These data make LASSBio 1483, LASSBio 1705, LASSBio 1707 and LASSBio 1736 new lead-candidates against cutaneous and visceral leishmaniasis. / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / O arsenal de fármacos disponíveis para o tratamento das infecções por Leishmania spp. é limitada e de elevada toxicidade. Portanto, novos tratamentos, eficazes e menos tóxicos para leishmaniose ainda são necessários. Neste trabalho, duas séries de derivados contendo as subunidades semicarbazona ou hidrazida-N-acilhidrazona foram desenhados e sintetizados como inibidores de proteases. A partir destas séries, os derivados LASSBio 1483, LASSBio 1705, LASSBio 1707 e LASSBio 1736 se destacaram, mostrando atividade leishmanicida in vitro e in vivo . Assim, esses derivados apresentaram atividade leishmanicida potente contra amastigotas de L. major (CI 50 de 1,5 µΜ para LASSBio 1483, 8,5 µΜ para LASSBio 1705 e 15,9 µΜ para LASSBio 1707) , L. amazonensis (CI 50 de 3,5 µΜ para LASSBio 1483 e 84,0 µΜ para LASSBio 1736) , L. braziliensis (CI 50 de 31,7 µΜ para LASSBio 1483, 8,0 µΜ para LASSBio 1705 e 5,3 µΜ para LASSBio 1736) e L. chagasi (CI 50 de 53,3 µΜ para LASSBio 1707 e 57,6 µΜ para LASSBio 1736). Além disso, a atividade leishmanicida dos derivados LASSBio 1483, LASSBio 1705, LASSBio1707 e LASSBio 1736 foi mediada via indução de apoptose como evidenciado pela externalização de fosfolipídeos de membrana, despolarização da membrana mitocondrial e ativação de caspases. Os efeitos morfológicos ultra-estruturais de LASSBio 1483 e LASSBio 1736 em promastigotas de L. chagasi também foram verificados. O tratamento de camundongos BALB/c infectados por L. amazonensis com os derivados LASSBio 1483 (efeito de 30,5% e 33,3% na orelha infectada, por v.o. e i.p., respectivamente), LASSBio 1705 (efeito de 58,1% na orelha infectada e de 61,1% no linfonodo, i.p.) , LASSBio 1707 (efeito de 56,5% no linfonodo, i.p.) e LASSBio 1736 (efeito de 38,8% na orelha infectada , i.p.) ou o tratamento de hamsters infectados por L. chagasi com LASSBio 1707 (efeito de 53,6%, i.p.) e LASSBio 1736 (efeito de 46,0%, i.p.), na dose de 30 µmols/kg/dia, levaram a uma redução significativa da carga parasitária quando comparados aos controles que receberam PBS. O tratamento com estes derivados não resultaram em toxicidade hepática ou renal nestes modelos animais de leishmaniose. Estes dados fazem de LASSBio-1483, LASSBio-1705, LASSBio-1707 e LASSBio-1736 novos candidatos a protótipos a fármacos contra leishmaniose cutânea e visceral

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