Chez le bovin laitier, la mammite est la maladie la plus importante pour l'économie agroalimentaire du secteur laitier et entraîne les plus grandes pertes pour le producteur. Depuis plusieurs décennies, les pressions génétiques visant l'amélioration des traits favorisant la production laitière, mesurée par l'augmentation du rendement (quantité et pourcentage) de lait, protéine et gras du lait, ont eu un effet délétère sur la santé de la vache. Prévenir cette maladie devient une priorité pour les producteurs. On vise à réduire l'usage d'antibiotiques et contenir l'émergence de pathogènes résistants. Afin de renverser la tendance actuelle, l'approche proposée est d'améliorer le système immunitaire des vaches par une sélection génétique favorable au renforcissement de celui-ci. L'objectif du projet consiste à identifier des gènes impliqués dans la réponse immunitaire innée de la vache laitière et qui contribueraient à développer une offensive face aux insultes pathogéniques causant la mammite. Un modèle d'infection in vivo a été créé par l'infusion d' Escherichia coli dans des quartiers de glandes mammaires de vaches saines. Des banques de gènes transcrits ont été créées à partir de l'ARNm des cellules du lait récoltées en début d'infection (cinq heures suivant l'introduction des pathogènes). L'analyse des banques a révélé la présence d'un gène connu pour activer les lymphocytes T, 1'ostéopontine ( SPP1 ). L'induction de ce gène fut confirmée lors d'essais d'infection ex vivo avec Escherichia coli sur des cellules sanguines de vaches saines. Comme SPP1 est une cytokine produite tôt par les macrophages lors d'une infection bactérienne, elle pourrait avoir un impact important sur les défenses contre la mammite. Afin d'identifier des variants génétiques de SPP1 , la recherche de polymorphismes de nucléotides fut réalisée en comparant les séquences d'ADN génomique de deux groupes de taureaux de race Holstein présentant des valeurs d'élevage estimées (VÉE) extrêmes selon une cote attribuée aux cellules somatiques (CCS) du lait. Le séquençage de la région promotrice et des sept exons du gène a permis d'identifier quatre polymorphismes d'un seul nucléotide (SNP), soit SPP1c.-1301G>A, SPP1c.-1251C>T, SPP1c.-430G>A et SPP1c.*41A>C . Pour confirmer l'association de ces SNP dans la population Holstein, un plus grand nombre de taureaux furent génotypés et les haplotypes, déterminés. L'analyse statistique de l'association des VÉE pour la CCS à différentes lactations avec les quatre SNP et haplotypes présents dans la population a confirmé leur impact sur la CCS. L'étude a également porté sur les VÉE de certains autres critères de performance (e.g. pourcentages de gras et protéines du lait) qui seront aussi utiles aux producteurs laitiers afin d'évaluer l'impact de ces SNP sur la production laitière. Certains SNP et leur localisation (promoteur, région 3' UTR) potentialisent l'impact génétique sur la VÉE pour la CCS. Comme cette dernière est en lien avec la mammite, certains SNP pourraient influencer la résistance à cette maladie. Aussi, les SNP découverts dans la région promotrice de SPP1 sont localisés au site de reconnaissance de certains facteurs de transcription. Ils pourraient avoir un impact sur la liaison de ceux-ci à leur séquence consensus; ceci amènerait des effets sur la différenciation des lymphocytes T vers les voies de l'immunité cellulaire (Th1) et acquise (Th2). De cette manière, la réponse immunitaire serait modifiée et SPP1 pourrait effectivement influencer la résistance à la mammite.

La lignine représente 25% de la biomasse des végétaux terrestre. Sa quantité et sa qualité sont variables au sein des populations naturelles et sont devenues des cibles de l’amélioration génétique des eucalyptus. L’identification des polymorphismes génétiques impliqués dans la variation de ces caractères permettrait de disposer d’outils de diagnostic moléculaire pour une sélection précoce des meilleurs géniteurs et ainsi contribuer à l’augmentation des gains génétiques par unité de temps. Dans ce travail de thèse nous avons décrit la variabilité nucléotidique de gènes impliqués dans la biosynthèse des lignines, ainsi que la part de la variation génétique de ces deux caractères chez trois espèces d’Eucalyptus. En intégrant ces deux niveaux de variabilité au sein de plans de croisement factoriels, nous avons identifié des polymorphismes associés à la variation des caractères. Ces travaux posent les bases de la sélection assistée par marqueurs chez l’eucalyptus. / Lignins represent 25% of plant biomass on earth. Lignins quantity and quality vary within natural populations and have become major targets for genetic improvement of eucalyptus. Identifying genetic polymorphisms involved in the variation of these traits could provide molecular tools for early selection of plus trees and contribute to increase genetic gains expected by time units. In this thesis work, we described the nucleotide diversity of genes involved in lignin biosynthesis and the genetic part of the variation of lignins quantity and quality in three eucalyptus species. Integrating these two levels of variation in a factorial matting design, we identified Single Nucleotide Polymorphisms statistically associated to the variation of lignin quality. This work paves the way to marker assisted selection in eucalyptus.

Ce travail de thèse avait pour but d'étudier, par des simulations numériques, la validité d'une nouvelle approche pour réaliser des dispositifs électroniques ultimes. Ceux-ci doivent permettre de contrôler le transport des électrons un à un; il faut alors une tension de seuil reste élevée même à température ambiante. La fabrication de transistors à un électron (SET) construits autour d'un seul plot et répondant à cette contrainte, pose de nombreux problèmes. C'est pourquoi nous avons choisi d'étudier des petits réseaux de plots métalliques nanométriques déposés sur un isolant, et placés entre des électrodes, en collaboration étroite avec un laboratoire expérimental qui avait fait le même choix. Dans ces conditions, les réseaux de plots obtenus présentent un important désordre géométrique pris en compte à travers les distances inter-plots. Dans un premier temps, nous avons réalisé un simulateur de type Monte Carlo, validé grâce aux données expérimentales, capable de reproduire le transport dans les dispositifs étudiés. Cela a nécessité la modélisation réaliste des résistances tunnel et des capacités des jonctions inter-plots, de façon à inclure explicitement le désordre. Dans un second temps, nous avons étudié l'effet de ce dernier sur les caractéristiques électriques des dispositifs considérés. Le résultat majeur concerne la dispersion de la tension de seuil qui reste faible à basse température, mais devient rapidement catastrophique dans la zone de température intéressante pour les applications. Dans le but de réduire la dispersion à haute température, nous avons proposé et testé numériquement une solution réaliste permettant de la ramener à des valeurs de seuils tolérables en VLSI.

Aborder le déroulement du coucher de l’enfant dans le quotidien de sa famille permet d’interroger la dialectique entre les notions de lien et de séparation. Le sommeil du bébé constitue une sphère fondamentale de son développement, fortement investie par les parents et potentiellement génératrice d’angoisses dans un contexte socioculturel donné. L’installation du sommeil de l’enfant et notamment sa capacité à s’endormir seul peuvent être considérés comme des témoins de la construction psychique de celui-ci. Celle-ci renvoie au niveau théorique à la capacité à être seul de l’enfant, au processus de séparation-individuation. L’objectif de ce travail est de montrer comment les séquences interactives, et donc intersubjectives, nous renseignent sur le développement et les bases psychiques de l’enfant et comment elles sont interdépendantes du fonctionnement psychique des parents. La méthodologie mise en place cherche à investiguer en quoi le développement des capacités d’auto-apaisement de l’enfant au moment du coucher est influencé au niveau comportemental et interpersonnel par les capacités de coordination au sein de la triade et au niveau intrapsychique, par les représentations parentales. Dans un premier temps, une approche par auto-questionnaire investigue les pratiques et enjeux autour du coucher du jeune enfant de moins de quatre ans dans une population tout venant (n = 40). Dans un deuxième temps, les interactions triadiques familiales sont évaluées prospectivement par la méthode du Jeu Trilogique de Lausanne-LTP dans 2 familles tous les trois mois pendant la première année de vie de l’enfant. L’observation d’un moment de jeu individuel de l’enfant par l’utilisation de la Mallette Projective Première Enfance effectuée à six et douze mois est prise comme un indicateur du fonctionnement psychique en construction de l’enfant. Les représentations parentales du coucher mais aussi de façon plus générale du lien et de la séparation sont abordées en entretien et par questionnaire. Si la capacité à être seul n’est pas observable, son préalable se donne à voir dans les interactions, notamment dans le cadre d’observations standardisées comme permises par le dispositif du LTP. Notre constat est celui de la nécessité d’un ajustement du vécu parental par rapport aux signaux de l’enfant, dans les interactions en général et par rapport aux pratiques de puériculture dont les « rituels » autour du coucher en particulier. La dynamique parentale au sein de la triade peut intervenir comme un facteur facilitant ou entravant cet ajustement. / Doctorat en Sciences psychologiques et de l'éducation / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La technique des K-plus proches voisins (K-Nearest Neighbors (KNN) en Anglais) est une méthode efficace pour trouver des données similaires au sein d'un grand ensemble de données. Au fil des années, un grand nombre d'applications ont utilisé les capacités du KNN pour découvrir des similitudes dans des jeux de données de divers domaines tels que les affaires, la médecine, la musique, ou l'informatique. Bien que des années de recherche aient apporté plusieurs approches de cet algorithme, sa mise en œuvre reste un défi, en particulier aujourd'hui alors que les quantités de données croissent à des vitesses inimaginables. Dans ce contexte, l'exécution du KNN sur de grands ensembles pose deux problèmes majeurs: d'énormes empreintes mémoire et de très longs temps d'exécution. En raison de ces coût élevés en termes de ressources de calcul et de temps, les travaux de l'état de l'art ne considèrent pas le fait que les données peuvent changer au fil du temps, et supposent toujours que les données restent statiques tout au long du calcul, ce qui n'est malheureusement pas du tout conforme à la réalité. Nos contributions dans cette thèse répondent à ces défis. Tout d'abord, nous proposons une approche out-of-core pour calculer les KNN sur de grands ensembles de données en utilisant un seul ordinateur. Nous préconisons cette approche comme un moyen moins coûteux pour faire passer à l'échelle le calcul des KNN par rapport au coût élevé d'un algorithme distribué, tant en termes de ressources de calcul que de temps de développement, de débogage et de déploiement. Deuxièmement, nous proposons une approche out-of-core multithreadée (i.e. utilisant plusieurs fils d'exécution) pour faire face aux défis du calcul des KNN sur des données qui changent rapidement et continuellement au cours du temps. Après une évaluation approfondie, nous constatons que nos principales contributions font face aux défis du calcul des KNN sur de grands ensembles de données, en tirant parti des ressources limitées d'une machine unique, en diminuant les temps d'exécution par rapport aux performances actuelles, et en permettant le passage à l'échelle du calcul, à la fois sur des données statiques et des données dynamiques. / The K-Nearest Neighbors (KNN) is an efficient method to find similar data among a large set of it. Over the years, a huge number of applications have used KNN's capabilities to discover similarities within the data generated in diverse areas such as business, medicine, music, and computer science. Despite years of research have brought several approaches of this algorithm, its implementation still remains a challenge, particularly today where the data is growing at unthinkable rates. In this context, running KNN on large datasets brings two major issues: huge memory footprints and very long runtimes. Because of these high costs in terms of computational resources and time, KNN state-of the-art works do not consider the fact that data can change over time, assuming always that the data remains static throughout the computation, which unfortunately does not conform to reality at all. In this thesis, we address these challenges in our contributions. Firstly, we propose an out-of-core approach to compute KNN on large datasets, using a commodity single PC. We advocate this approach as an inexpensive way to scale the KNN computation compared to the high cost of a distributed algorithm, both in terms of computational resources as well as coding, debugging and deployment effort. Secondly, we propose a multithreading out-of-core approach to face the challenges of computing KNN on data that changes rapidly and continuously over time. After a thorough evaluation, we observe that our main contributions address the challenges of computing the KNN on large datasets, leveraging the restricted resources of a single machine, decreasing runtimes compared to that of the baselines, and scaling the computation both on static and dynamic datasets.

La séparation de sources avec un seul capteur est un problème très récent, qui attire de plus en plus d'attention dans le monde scientifique. Cependant, il est loin d'être résolu et, même plus, il ne peut pas être résolu en toute généralité. La difficulté principale est que, ce problème étant extrêmement sous déterminé, il faut disposer de fortes connaissances sur les sources pour pouvoir les séparer. Pour une grande partie des méthodes de séparation, ces connaissances sont représentées par des modèles statistiques des sources, notamment par des Modèles de Mélange de Gaussiennes (MMG), qui sont appris auparavant à partir d'exemples. L'objet de cette thèse est d'étudier les méthodes de séparation basées sur des modèles statistiques en général, puis de les appliquer à un problème concret, tel que la séparation de la voix par rapport à la musique dans des enregistrements monophoniques de chansons. Apporter des solutions à ce problème, qui est assez difficile et peu étudié pour l'instant, peut être très utile pour faciliter l'analyse du contenu des chansons, par exemple dans le contexte de l'indexation audio. Les méthodes de séparation existantes donnent de bonnes performances à condition que les caractéristiques des modèles statistiques utilisés soient proches de celles des sources à séparer. Malheureusement, il n'est pas toujours possible de construire et d'utiliser en pratique de tels modèles, à cause de l'insuffisance des exemples d'apprentissage représentatifs et des ressources calculatoires. Pour remédier à ce problème, il est proposé dans cette thèse d'adapter a posteriori les modèles aux sources à séparer. Ainsi, un formalisme général d'adaptation est développé. En s'inspirant de techniques similaires utilisées en reconnaissance de la parole, ce formalisme est introduit sous la forme d'un critère d'adaptation Maximum A Posteriori (MAP). De plus, il est montré comment optimiser ce critère à l'aide de l'algorithme EM à différents niveaux de généralité. Ce formalisme d'adaptation est ensuite appliqué dans certaines formes particulières pour la séparation voix / musique. Les résultats obtenus montrent que pour cette tâche, l'utilisation des modèles adaptés permet d'augmenter significativement (au moins de 5 dB) les performances de séparation par rapport aux modèles non adaptés. Par ailleurs, il est observé que la séparation de la voix chantée facilite l'estimation de sa fréquence fondamentale (pitch), et que l'adaptation des modèles ne fait qu'améliorer ce résultat.

The scope of this thesis is to propose solutions to improve the performances of the CMOS transistor only simulated inductors (TOSI) aiming RF filtering applications. We are interested in TOSI architectures because they prove better performances than the classical gm–C filters, being superior with respect to the number of transistors, power consumption, frequency capability and chip area. Furthermore, TOSI architectures have many potential applications in RF design. In the general context of the multi–standard trend followed by wireless transceivers, TOSI based RF filters may offer the possibility of implementing reconfigurable devices. However, satisfying the telecommunications requirements is not an easy task therefore high order TOSI based filters should be implemented. Consequently, using good second order TOSI cells is a matter of the utmost importance and we propose a novel quality factor tuning principle which offers an almost independent tuning of self resonant frequency and quality factor for simulated inductors. An improved TOSI architecture with increased frequency capability is also reported.

Le présent travail a pour objet, l'étude macro et microscopique des sprays diesel injectés à hautes pressions par le système d'injection Common-Rail à travers un injecteur mono trou de petit diamètre dans un environnement inerte isotherme, évitant l'évaporation du combustible à pression de gaz élevée. L'étude effectuée est une contribution aux recherches, menées sur les sprays diesel complètement atomisés dès la sortie de l'injecteur, et présente une base de données solide pouvant servir entre autres à la validation des codes de calcul de simulation (computational fluid dynamics: CFD). Deux techniques sont utilisées: D'une part, la technique d'ombroscopie qui permet l'étude macroscopique du spray diesel (pénétration, angle du cône et volume du spray), et d'autre part, la technique de l'anémométrie phase Doppler (PDPA) (mesures de la vitesse et du diamètre des gouttes), utilisée pour l'étude microscopique. La combinaison des deux techniques permet une quantification de la concentration du combustible. La corrélation des paramètres macroscopiques s'ajuste parfaitement aux mesures de la pénétration après le temps de transition sans la prise en compte de l'angle du cône du spray. Cette corrélation semi-empirique ressemble à l'expression obtenue par l'analyse dimensionnelle se basant sur une forme du débit massique rectangulaire. La pénétration durant la phase de transition est modélisée par une loi linéaire en fonction du temps. La prise en compte de l'angle du cône du spray dans la corrélation améliore l'ajustement. L'angle du cône du spray est dépendant de la masse volumique du gaz. La valeur de l'angle du cône est de 36° pour le cas d'une masse volumique du gaz égale à 30 kg/m3. Pour l'étude microscopique, le spray est divisé en trois parties; le bord d'attaque "BA", la partie centrale "PC" et le bord de fuite "BF". La durée d'injection dans ce cas est ramenée à 3ms au lieu de 1.5ms pour allonger la PC du spray. Les évolutions temporelles de la vitesse moyenne et de la rms de la vitesse longitudinale des gouttes montrent des pics. Les pics de la rms de la vitesse longitudinale dans le BA sont une indication de la forte dispersion, due aux phénomènes de rattrapage de gouttes freinées par les rapides ou d'atomisation secondaire. Le pic de vitesse s'explique par un apport d'énergie de l'air entraîné par les vortex frontaux aux gouttes les plus petites. La décroissance de la vitesse longitudinale sur l'axe dans la PC du spray ressemble à celle des jets gazeux. Cependant, la décroissance de la rms de la vitesse longitudinale est plus rapide que celle des jets gazeux libres. La coalescence est effective dans toutes les parties du spray pour les pressions d'injection faibles très près de l'injecteur. Par contre, pour les pressions de l'injection élevées, la coalescence dans le BA ne se manifeste que loin de l'injecteur. La vitesse longitudinale et la concentration des gouttes ont des profils radiaux homothétiques et le coefficient de Schmidt effective est <1. Cependant, près de l'axe du spray, les vitesses sont parfois trop élevées. La distribution radiale de l'intensité de turbulence est homothétique, mais elle est similaire à celle d'un jet gazeux libre dans la zone r/r0,5<1 et élevée audelà. L'intensité de turbulence dans le BA est plus élevée que dans la PC et le BF; et elle prend des valeurs de l'ordre de 40-60%. Les pdfs de vitesse sont asymétriques (Su>0 ou Su<0) et étroites (Fu>3) ou élargies (Fu<3) dans le BA, mais elles deviennent Gaussiennes dans le reste. Cependant, les pdfs du diamètre des gouttes sont aplatis (Fd>3) et quasi-symétriques (Sd≈0) dans toutes les parties du spray. L'origine virtuelle du spray au début de l'injection est variable et se stabilise après dans l'intervalle 11-15 mm. Dans cette zone, le spray est dense et les mesures par le système PDA sont impossibles. L'angle dynamique du cône du spray est d'environ 32°. L'origine virtuelle et l'angle du cône sont indépendants de la pression d'injection.

Le travail présenté dans cette thèse a pour sujet la mesure du seul mécanisme de production électrofaible de quark top qui n'ait pas encore été observé au collisionneur hadronique du CERN (LHC): la voie-s. L'intérêt réside dans la confirmation des prédictions du Modèle Standard, mais le but est aussi de contraindre plusieurs scénarios de nouvelle physique à partir de la combinaison de la section efficace voie-s avec celle des autres canaux de production single top, la voie-t et Wt. Après une introduction générale sur la physique du quark top et les dispositifs expérimentaux visant à la détection et la reconstruction des objets physiques, on présente deux analyses réalisées des données de collisions proton-proton enregistrées par le détecteur ATLAS `a une énergie dans le centre de masse de 7 et 8 TeV. Etant donné que la production de quark top en voie-s est caractérisée par une tr`es faible pureté et que, en même temps, elle est défavorisée au LHC puisque elle a lieu par annihilation quark-antiquark, une technique multi variée a été appliquée dans les deux cas afin de discriminer le signal. Pour l' étude à 7 TeV, relatif à une luminosité intégrée de 4.7 $fb^{-1}$, deux classificateurs basés sur des arbres de décision boostés sont entrainés contre les événements de bruits de fond principaux; une coupure appliquée sur un des discriminateurs met en oeuvre une sélection des événements, la distribution issue de l'autre discriminateur est ensuite employée dans un fit de maximum de vraisemblance. Cela permet de d'eriver une limite supérieure sur la section efficace voie-s de 21.5 pb (14.3 pb attendu), correspondant à une portée de 0.6 déviations standard (0.8 attendu). L'analyse à 8 TeV, qui est basée sur une luminosité intégrée de 20.3 $fb^{-1}$, repose sur une strat'egie plus simple: seulement un classificateur BDT est optimisé pour isoler le signal, après une préalable sélection des événements grâce `a de simples coupures. Sa distribution discriminante est ensuite ajustée aux données selon la même approche qu' `a 7 TeV, en considérant les incertitudes systématiques et statistiques pendant la génération de pseudo expériences. La portée de la mesure étant encore inférieure à trois déviations standard (1.5 $sigma$ observé et 1.4 attendu), seule une limite `a 95% C.L. peut être établie sur la section efficace; le résultat correspond `a 15.7 pb (7.9 pb attendu). / The work reported in this thesis is aimed at measuring with the ATLAS detector theonly mechanism of top quark electroweak production which has not yet been observedat the Large Hadron Collider: the s-channel. Its interest relies in the confirmationof the Standard Model predictions but, as well, in the possibility of constraining severalnew physics scenarios when comparing the s-channel cross section with the oneof the other single top production modes (the Wt and t-channel). After a generalintroduction upon top physics and the experimental setup employed for the detectionand the reconstruction of the physics objects, we present two analyses realizedwith proton-proton collisions collected by the ATLAS detector at a center of massenergy of 7 and 8 TeV. Since the s-channel production is characterized by a verylow purity and, at the same time, is not favoured at the LHC because it proceedsvia quark-antiquark annihilation, a multivariate approach is applied in both cases todiscriminate the signal. For the 7 TeV study, based on an integrated luminosity of4.7 fb−1, two boosted decision trees classifiers are optimized against the main sourcesof background; a cut realized on one of such discriminants implements a tight eventselection, after which the second output distribution is used for a maximum likelihoodfit to the data. This allows to set an upper limit on the s-channel cross section of21.5 pb (14.3 pb expected), corresponding to a significance of 0.6 standard deviations(0.8 expected). The 8 TeV analysis, based on an integrated luminosity of 20.3 fb−1,has a simpler strategy: only one boosted decision trees classifier is trained to isolatesignal after a preliminary cut-based selection; its output distribution is then fitted tothe data with the same approach than at 7 TeV, taking into account the systematicand statistical uncertainty via the generation of pseudoexperiments. The significanceof the s-channel measurement being lower than 3 σ (1.3 standard deviation observed,1.4 expected), only a 95% C.L. limit can be set on the cross section; the result ishowever improved and corresponds to 14.6 pb (7.9 pb expected).3

Le protozoaire Leishmania est à l’origine d’une maladie tropicale négligée qui peut s’avérer mortelle si elle n’est pas traitée adéquatement. Dans les dernières années, l’efficacité des médicaments utilisés dans le combat de la leishmaniose a grandement diminué en raison de la résistance du parasite à ceux-ci. Bien que le Topotecan (TPT), présentement utilisé comme antitumoral, ait démontré une activité antileishmaniale puissante (EC50 de l’ordre des nanomolaires), son efficacité pourrait être compromise par l’émergence de la résistance du parasite d’autant plus que des résistances tumorales cliniques au TPT ont déjà été rapportées. Dans cette étude, les mécanismes de résistance au TPT par Leishmania infantum ont été caractérisés d’un point de vue moléculaire. Le génome complet des parasites sélectionnés résistants au TPT (16 x EC50) (TPT700.1, TPT700.2, TPT700.3) a été séquencé. Le rôle dans la résistance des différents éléments génétiques identifiés a été confirmé à l’aide d’une complémentation par nucléofection épisomale dans le parasite sauvage et a été étudié avec des simulations computationnelles. Aucune amplification ni délétion n’a été identifiée et seulement une variation mineure du nombre de chromosomes a été observée. Cependant, un polymorphisme d’un seul nucléotide non synonyme a été identifié dans le gène de la grande sous-unité de la topoisomérase IB (TOP IB), la cible du TPT, chez chacun des parasites mutants résistants conférant des niveaux de résistance variables (TPT700.1 F187Y > TPT700.3 W232R > TPT700.2 G191A > sauvage). De plus, des modélisations in sillico ont permis d’illustrer la proximité de ces substitutions d’acides aminés au site catalytique de TOP IB ainsi qu’au site de liaison du TPT. En conclusion, ces résultats suggèrent qu’une mutation ponctuelle dans la grande sous-unité TOP IB est suffisante pour engendrer des hauts niveaux de résistance (environ 24 x EC50) chez TPT700.1F187Y, TPT700.2G191A et TPT700.3 W232R. TPT pourrait être considéré comme un modèle pharmacologique pour l’étude de la résistance chez Leishmania. / Leishmania, a protozoan parasite, causes a neglected tropical disease that is fatal if left untreated. In recent years, the effectiveness of the drugs used to tackle leishmaniasis has decreased dramatically due to the emergence of drug resistant parasites. Even though Topetecan (TPT), currently employed as an anti-tumoral drug, has shown strong anti-leishmanial activity (its EC50 being measured in nanomoles), its efficiency may be compromised by the resistance developped by the parasites, similarly to the resistance already recorded by tumoral cells to the drug. In this study, the mecanisms of resistance to TPT by Leishmania infantum were caracterised at the molecular level. The whole genome of parasites resistant to TPT (16 x EC50) (TPT700.1, TPT700.2, TPT700.3) was sequenced. The role of various genetic elements in the resistance mecanisms was confirmed via a complementation by episomal nucleofection in the wild type and was studied with the help of computational models. Neither amplications nor deletions were identified and only a minor variation in the chromosome number was observed. However, a non-synonymous single nucleotide polymorphism was identified in the gene coding the large subunit of topoisomerase IB, TPT’s target, within each of the resistant mutant parasites confering variable levels of resistance (TPT700.1 F187Y > TPT700.3 W232R > TPT700.2 G191A > wild type). Furthermore, in sillico models highlighted the proximity of these amino acid substitutions to the catalytic site of topoisomerase IB and also to the binding pockets of TPT. In conclusion, these results suggest that a point mutation in the large subunit of TOP IB is sufficient to confer high levels of resistance (about 24 x EC50) to TPT700.1F187Y, TPT700.2G191A and TPT700.3 W232R. Therefore, TPT can be considered a pharmacological tool to study resistance in Leishmania.