Fatigue and exercise intolerance are common symptoms experienced by patients with chronic heart failure (CHF). Historically it has been argued that central cardiopulmonary factors including pulmonary congestion and reduced lung compliance cause dyspnoea that limits the exercise tolerance of such patients. But recent studies have indicated that exercise capacity in patients with CHF may not be limited solely by central cardiorespiratory factors. Rather the focus has shifted to aspects of the peripheral circulation and skeletal muscle function as possible factors limiting the exercise tolerance of patients with CHF. However there are few studies describing both the structural and functional abnormalities in the skeletal muscle of patients with CHF. In the first study of this dissertation, 11 patients with end-stage heart failure (NYHA class Ill-IV) and 10 healthy control subjects (C) underwent i) graded exercise to exhaustion for determination of peak oxygen consumption (VO₂ peak) and peak work load (Wlpeak); ii) isometric and isokinetic tests of skeletal muscle function and iii) radionuclide angiography for determination of ejection fraction (EF%). VO₂ peak (12.5 ± 1.0 vs 34.3 ± 3.5 mlO₂fkg/min; p<0.001), Wlpeak (73 ± 10 vs 224 ± 14 W; p<0.001), total work performed by the quadriceps muscles (TWQ) in a 30 sec isokinetic test (TWQ; 1565 ± 166 vs 2892 ± 345 J; p<0.05), and hamstring muscles (TWH) (TWH; 604 ± 163 vs 2003 ± 326 J; p<0.05), maximum voluntary isometric contraction (MVC) of the quadriceps muscles (MVC; 134 ± 12 vs 194 ± 11 Nm; p<0.001) and isokinetic peak torque of the ~uadriceps (PKTQ) (PKTQ; 133 ± 15 vs 203 ± 23 Nm; p<0.05) and hamstring muscles (PKTH) (PKTH; 60 ± 8 vs 108 ± 16 Nm; p<0.05) and time to fatigue during a test of isometric endurance (68 ± 12 vs 100 ± 10 sec; p<0.05) were all significantly lower in patients with CHF. However when corrected for the reduced lean thigh volume (muscle mass) in patients with CHF, PKTQ, PKTH and MVC were no longer different from control values. But the total work performed by the quadriceps and hamstring muscles in a 30 second isokinetic test was reduced even when corrected for the reduced lean thigh volume in patients with CHF. Furthermore, patients with CHF terminated progressive cycle exercise to exhaustion at heart rates, rates of ventilation, respiratory exchange ratios and blood lactate concentrations that were significantly lower than values achieved by control subjects during maximal dynamic exercise. These data suggest that skeletal muscle functional abnormalities including a decreased resistance to the development of fatigue exist in patients with severe CHF. In the second study of this dissertation, 10 patients with CHF who participated in the first study and eight control subjects underwent a skeletal muscle biopsy of the vastus lateralis muscle for light and electron microscopic analysis. Significant histological and ultrastructural changes were found in all SM biopsies from patients with CHF. These included atrophy and hypertrophy of fibres, fibre splitting, internalized nuclei, nuclear knots, moth-eaten fibres, increased lipid droplets. Electron microscopy showed a large variety of nonspecific abnormalities, including mitochondrial changes, Z-band degeneration and accumulation of intracellular glycogen. Ultrastructural morphometry revealed capillary basement membrane width significantly increased in the SM of patients with CHF, (409 ± 13 vs 121 ± 3 nm; p<0.01). A novel, blinded, impartially scored method for grading SM pathology showed that SM biopsies of patients with CHF had higher scores for myopathic changes compared to C (12.0 ± 1.5 vs 1.6 ± 1.0 arbitrary units; p<0.05). SM pathology score correlated significantly with VO₂ peak, Wlpeak, and TWQ (p<0.05 to p<0.02) but not with EF%. EF% did not correlate with either VO₂ peak, Wlpeak or TWQ. These data support the hypothesis that: i) severe SM structural and functional abnormalities may limit exercise capacity in patients with CHF; ii) the severity of SM pathology but not resting systolic cardiac function, predicts exercise performance in patients with CHF.

A retroalimentação por eletromiografia é uma técnica de aprendizado para controle voluntário de respostas fisiológicas pelo condicionamento operante. Compararam-se os sinais eletromiográficos dos músculos quadríceps de duas séries de retroalimentação pelo "Método Brucker" com duração de 50 minutos semanais durante quatro semanas com um intervalo de três meses em 20 pacientes com trauma raquimedular cervical na posição sentado e na transição da posição sentado para a ortostática. Demonstrou aumento amplitude do potencial eletromiográfico na segunda série. Comprovou que na transição de sentado para a posição ortostática consegue-se arregimentar um maior número de fibras do quadríceps do que na sentado / Electromyography biofeedback is a learning technique for voluntary control of physiological responses through operant conditioning. The electromyographic signals from the quadriceps muscles of two biofeedback series were compared using the Brucker method, with a 50-minute weekly session during four weeks and a three-month interval, in 20 patients with cervical spinal cord injury, in the sitting position and during the transition from the sitting to the orthostatic position. An increase in the amplitude of the electromyographic potential was shown in the second series. It was proven that during the transition from the sitting to the orthostatic position it is possible to gather a larger number of fibers of the quadriceps as compared to the sitting position

A retroalimentação por eletromiografia é uma técnica de aprendizado para controle voluntário de respostas fisiológicas pelo condicionamento operante. Compararam-se os sinais eletromiográficos dos músculos quadríceps de duas séries de retroalimentação pelo "Método Brucker" com duração de 50 minutos semanais durante quatro semanas com um intervalo de três meses em 20 pacientes com trauma raquimedular cervical na posição sentado e na transição da posição sentado para a ortostática. Demonstrou aumento amplitude do potencial eletromiográfico na segunda série. Comprovou que na transição de sentado para a posição ortostática consegue-se arregimentar um maior número de fibras do quadríceps do que na sentado / Electromyography biofeedback is a learning technique for voluntary control of physiological responses through operant conditioning. The electromyographic signals from the quadriceps muscles of two biofeedback series were compared using the Brucker method, with a 50-minute weekly session during four weeks and a three-month interval, in 20 patients with cervical spinal cord injury, in the sitting position and during the transition from the sitting to the orthostatic position. An increase in the amplitude of the electromyographic potential was shown in the second series. It was proven that during the transition from the sitting to the orthostatic position it is possible to gather a larger number of fibers of the quadriceps as compared to the sitting position

Introdução. A hiperativação nervosa simpática é característica marcante da insuficiência cardíaca. Estudos apontam alterações no controle ergorreflexo muscular (mecano e metaborreflexo) como mecanismos potenciais para explicar esta modificação autonômica. Os mecanorreceptores (fibras do grupo III), que são ativadas pelo aumento no tônus muscular e modulados por metabólitos da via das ciclooxigenases, encontram-se hipersensibilizadas na insuficiência cardíaca. Ao contrário, a sensibilidade dos metaborreceptores (fibras do grupo IV), que são ativados pelo acúmulo de metabólitos durante as contrações musculares e modulados pelos receptores TRPV1 e CB1, encontra-se diminuída na insuficiência cardíaca. Por outro lado, o treinamento físico tem se mostrado uma importante ferramenta no tratamento da insuficiência cardíaca. Ele reduz os níveis de atividade nervosa simpática muscular (ANSM) no repouso e durante o exercício em pacientes portadores desta síndrome. Dessa forma, neste estudo, nós testamos a hipótese de que o treinamento físico melhoraria o controle mecano e metaborreflexo da ANSM em pacientes com insuficiência cardíaca, e se essa melhora está associada às alterações na via das ciclooxigenases e na expressão dos receptores TRPV1 e CB1, respectivamente. Métodos. Pacientes com insuficiência cardíaca foram consecutivamente e aleatoriamente divididos em dois grupos: insuficiência cardíaca não treinado (ICNT, n=17) e insuficiência cardíaca treinado (ICT, n=17). A ANSM foi avaliada pela técnica de microneurografia e o fluxo sanguíneo muscular (FSM) pela pletismografia de oclusão venosa. A frequência cardíaca (FC) e a pressão arterial (PA) foram avaliadas por medida não invasiva a cada batimento (Finometer). Foi realizada biopsia muscular do vasto lateral para análise de expressão gênica. O treinamento físico aeróbio foi realizado em ciclo ergômetro, em intensidade moderada, por 40 minutos, três vezes por semana, durante 16 semanas. A sensibilidade mecanorreflexa foi calculada pelo delta absoluto entre o pico do exercício passivo, realizado na perna esquerda, e a média do registro basal. A sensibilidade metaborreflexa foi calculada pelo delta absoluto entre o 1º minuto de oclusão circulatória pós-exercício na perna esquerda e a média do registro basal. Resultados. O treinamento físico reduziu a ANSM e aumentou o FSM no repouso. O treinamento físico diminuiu significativamente as respostas de ANSM durante o exercício passivo no grupo ICT. As repostas de PA média também foram menores no grupo ICT quando comparado ao grupo ICNT. Não houve alterações significativas nas repostas de FC, PA sistólica, PA diastólica e FSM durante o exercício passivo no grupo ICT. Em relação à sensibilidade metaborreflexa, o treinamento físico aumentou expressivamente as respostas de ANSM no 1º minuto de oclusão circulatória no grupo ICT. As respostas de FC, PA e FSM não foram alteradas neste grupo. Não foram observadas alterações significativas nos controles mecano e metaborreflexo musculares no grupo ICNT. Além disso, o treinamento físico reduziu significativamente a expressão gênica da enzima COX-2 e do receptor EP4 e aumentou significativamente a expressão dos receptores TRPV1 e CB1 no grupo ICT. Não foram verificadas alterações significativas nas expressões gênicas do grupo ICNT. Conclusões. O treinamento físico normaliza os controles mecano e metaborreflexo da ANSM em pacientes com insuficiência cardíaca. Estas alterações podem estar associadas às alterações na expressão gênica da enzima COX-2 e receptor EP4, e dos receptores TRPV1 e CB1, respectivamente. Em conjunto, estes achados podem explicar, pelo menos em parte, a diminuição da atividade nervosa simpática e a melhora na tolerância aos esforços em pacientes com insuficiência cardíaca / Introduction. Sympathoexcitation is the hallmark of heart failure. Studies suggest changes in ergoreflex muscle control (mechanoreflex and metaboreflex) as potential mechanisms to explain this autonomic alteration in heart failure. Mechanoreceptors (group III fibers) that are activated by mechanical stimuli and modulated by cyclooxygenase pathway metabolites are hypersensitive in heart failure. In contrast, the sensitivity of metaboreceptors fibers (group IV) that are activated by increases in ischemic metabolites during muscle contractions and modulated by TRPV1 and CB1 receptors is blunted in heart failure. On the other hands, exercise training has been shown to be an important strategy in the treatment of heart failure. It reduces the levels of muscle sympathetic nerve activity (MSNA) at rest and during exercise in patients suffering of this syndrome. Thus, we tested the hypothesis that exercise training would improve the mechanoreflex and metaboreflex control of MSNA in heart failure patients. In addition, we investigated whether the improvement in the mechanoreflex and metaboreflex control is related to changes in the cyclooxygenase pathway and expression of TRPV1 and CB1 receptors, respectively. Methods. Patients with heart failure were consecutively and randomly divided into two groups: heart failure untrained (HFUT, n = 17) and heart failure exercise-trained (HFET, n = 17). MSNA was measured by microneurography technique and muscle blood flow (MBF) by venous occlusion plethysmography. Heart rate (HR) and blood pressure (BP) were assessed by noninvasive measure on a beat-to-beat basis (Finometer). Gene expression analysis was investigated by vastus lateralis muscle biopsy. Aerobic exercise training was performed on a cycle ergometer at moderate intensity, three 40-min session/wk for 16 weeks. Mechanoreflex sensitivity was evaluated by means the absolute difference in MSNA at peak passive exercise and baseline. Metaboreflex sensitivity was calculated by means the absolute difference in MSNA at 1st min after exercise period with muscle circulatory arrest and baseline. Results. Exercise training reduced MSNA and increased MBF. Exercise training significantly decreased MSNA responses during passive exercise. The mean BP response was lower in HFET group when compared to HFUT group. There were no significant changes in HR, systolic and diastolic BP and MBF responses during passive exercise in HFET group. Regarding metaboreflex sensitivity, exercise training significantly increased the MSNA responses at 1st minute of post exercise circulatory arrest. The responses of HR, BP and MBF were unchanged after exercise training. No significant changes were observed in mechanoreflex and metaboreflex control in the HFUT group. Furthermore, exercise training significantly reduced gene expression of COX-2 and EP4 receptor and significantly increased expression of TRPV1 and CB1 receptors. There were no significant changes in the gene expressions in the HFUT group. Conclusions. Exercise training improves mechanoreflex and metaboreflex control of MSNA in heart failure patients. These changes may be associated with changes in gene expression of COX-2 and EP4 receptor and TRPV1 and CB1 receptor, respectively. Together, these findings may explain, at least in part, the decrease in sympathetic nerve activity and the improvement in exercise tolerance in patients with heart failure

Introdução. A hiperativação nervosa simpática é característica marcante da insuficiência cardíaca. Estudos apontam alterações no controle ergorreflexo muscular (mecano e metaborreflexo) como mecanismos potenciais para explicar esta modificação autonômica. Os mecanorreceptores (fibras do grupo III), que são ativadas pelo aumento no tônus muscular e modulados por metabólitos da via das ciclooxigenases, encontram-se hipersensibilizadas na insuficiência cardíaca. Ao contrário, a sensibilidade dos metaborreceptores (fibras do grupo IV), que são ativados pelo acúmulo de metabólitos durante as contrações musculares e modulados pelos receptores TRPV1 e CB1, encontra-se diminuída na insuficiência cardíaca. Por outro lado, o treinamento físico tem se mostrado uma importante ferramenta no tratamento da insuficiência cardíaca. Ele reduz os níveis de atividade nervosa simpática muscular (ANSM) no repouso e durante o exercício em pacientes portadores desta síndrome. Dessa forma, neste estudo, nós testamos a hipótese de que o treinamento físico melhoraria o controle mecano e metaborreflexo da ANSM em pacientes com insuficiência cardíaca, e se essa melhora está associada às alterações na via das ciclooxigenases e na expressão dos receptores TRPV1 e CB1, respectivamente. Métodos. Pacientes com insuficiência cardíaca foram consecutivamente e aleatoriamente divididos em dois grupos: insuficiência cardíaca não treinado (ICNT, n=17) e insuficiência cardíaca treinado (ICT, n=17). A ANSM foi avaliada pela técnica de microneurografia e o fluxo sanguíneo muscular (FSM) pela pletismografia de oclusão venosa. A frequência cardíaca (FC) e a pressão arterial (PA) foram avaliadas por medida não invasiva a cada batimento (Finometer). Foi realizada biopsia muscular do vasto lateral para análise de expressão gênica. O treinamento físico aeróbio foi realizado em ciclo ergômetro, em intensidade moderada, por 40 minutos, três vezes por semana, durante 16 semanas. A sensibilidade mecanorreflexa foi calculada pelo delta absoluto entre o pico do exercício passivo, realizado na perna esquerda, e a média do registro basal. A sensibilidade metaborreflexa foi calculada pelo delta absoluto entre o 1º minuto de oclusão circulatória pós-exercício na perna esquerda e a média do registro basal. Resultados. O treinamento físico reduziu a ANSM e aumentou o FSM no repouso. O treinamento físico diminuiu significativamente as respostas de ANSM durante o exercício passivo no grupo ICT. As repostas de PA média também foram menores no grupo ICT quando comparado ao grupo ICNT. Não houve alterações significativas nas repostas de FC, PA sistólica, PA diastólica e FSM durante o exercício passivo no grupo ICT. Em relação à sensibilidade metaborreflexa, o treinamento físico aumentou expressivamente as respostas de ANSM no 1º minuto de oclusão circulatória no grupo ICT. As respostas de FC, PA e FSM não foram alteradas neste grupo. Não foram observadas alterações significativas nos controles mecano e metaborreflexo musculares no grupo ICNT. Além disso, o treinamento físico reduziu significativamente a expressão gênica da enzima COX-2 e do receptor EP4 e aumentou significativamente a expressão dos receptores TRPV1 e CB1 no grupo ICT. Não foram verificadas alterações significativas nas expressões gênicas do grupo ICNT. Conclusões. O treinamento físico normaliza os controles mecano e metaborreflexo da ANSM em pacientes com insuficiência cardíaca. Estas alterações podem estar associadas às alterações na expressão gênica da enzima COX-2 e receptor EP4, e dos receptores TRPV1 e CB1, respectivamente. Em conjunto, estes achados podem explicar, pelo menos em parte, a diminuição da atividade nervosa simpática e a melhora na tolerância aos esforços em pacientes com insuficiência cardíaca / Introduction. Sympathoexcitation is the hallmark of heart failure. Studies suggest changes in ergoreflex muscle control (mechanoreflex and metaboreflex) as potential mechanisms to explain this autonomic alteration in heart failure. Mechanoreceptors (group III fibers) that are activated by mechanical stimuli and modulated by cyclooxygenase pathway metabolites are hypersensitive in heart failure. In contrast, the sensitivity of metaboreceptors fibers (group IV) that are activated by increases in ischemic metabolites during muscle contractions and modulated by TRPV1 and CB1 receptors is blunted in heart failure. On the other hands, exercise training has been shown to be an important strategy in the treatment of heart failure. It reduces the levels of muscle sympathetic nerve activity (MSNA) at rest and during exercise in patients suffering of this syndrome. Thus, we tested the hypothesis that exercise training would improve the mechanoreflex and metaboreflex control of MSNA in heart failure patients. In addition, we investigated whether the improvement in the mechanoreflex and metaboreflex control is related to changes in the cyclooxygenase pathway and expression of TRPV1 and CB1 receptors, respectively. Methods. Patients with heart failure were consecutively and randomly divided into two groups: heart failure untrained (HFUT, n = 17) and heart failure exercise-trained (HFET, n = 17). MSNA was measured by microneurography technique and muscle blood flow (MBF) by venous occlusion plethysmography. Heart rate (HR) and blood pressure (BP) were assessed by noninvasive measure on a beat-to-beat basis (Finometer). Gene expression analysis was investigated by vastus lateralis muscle biopsy. Aerobic exercise training was performed on a cycle ergometer at moderate intensity, three 40-min session/wk for 16 weeks. Mechanoreflex sensitivity was evaluated by means the absolute difference in MSNA at peak passive exercise and baseline. Metaboreflex sensitivity was calculated by means the absolute difference in MSNA at 1st min after exercise period with muscle circulatory arrest and baseline. Results. Exercise training reduced MSNA and increased MBF. Exercise training significantly decreased MSNA responses during passive exercise. The mean BP response was lower in HFET group when compared to HFUT group. There were no significant changes in HR, systolic and diastolic BP and MBF responses during passive exercise in HFET group. Regarding metaboreflex sensitivity, exercise training significantly increased the MSNA responses at 1st minute of post exercise circulatory arrest. The responses of HR, BP and MBF were unchanged after exercise training. No significant changes were observed in mechanoreflex and metaboreflex control in the HFUT group. Furthermore, exercise training significantly reduced gene expression of COX-2 and EP4 receptor and significantly increased expression of TRPV1 and CB1 receptors. There were no significant changes in the gene expressions in the HFUT group. Conclusions. Exercise training improves mechanoreflex and metaboreflex control of MSNA in heart failure patients. These changes may be associated with changes in gene expression of COX-2 and EP4 receptor and TRPV1 and CB1 receptor, respectively. Together, these findings may explain, at least in part, the decrease in sympathetic nerve activity and the improvement in exercise tolerance in patients with heart failure