Thèse de doctorat : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Neurosciences : Strasbourg 1 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 97-116.

Thèse (Ph. D.) -- Université Laval, 1997. / Bibliogr.: f. 176-200. Publié aussi en version électronique.

Acute allograft rejection remains a major problem in solid organ transplantation, because rejection may lead to acute or chronic loss of graft function. The failure of certain anti-rejection prophylactic treatments suggests that several unexpected pathways might be involved in the rejection process. The aim of our experiments was to investigate the effector mechanisms responsible for skin graft rejection in mice. To adress this question, we took advantage of the possibility to restrict the alloimmune response to isolated allogeneic MHC class II molecules or to isolated minor transplantation antigens, combined with the possibility to study separately the response of CD4+ or CD8+ T cells in mice deficient for Th1 or Th2 cytokines or cytotoxic molecules. We used the bm12 skin graft combination (C57BL/6 H2Kbm12 grafted on C57BL/6 H2Kb) as a model of single MHC class II disparity and the b2microglobulin skin graft model (C57BL/6 b2m+/+ grafted on C57BL/6 b2m-/-) as a model of minor transplantation antigen disparity. Our goal was to engage a limited number of effectors, trying in a second time to block each rejection pathway selectively. We showed that Fas/FasL-mediated CD4+ T cells cytotoxicity, eosinophil recruitment, activation and degranulation induced by Th2 derived cytokines, and CD4-derived IFN-g production are involved in the rejection of grafts bearing either a single MHC class II disparity or b2m-derived minor histocompatibilty antigens. In addition, rejection of MHC class II disparate skin grafts also includes the participation of neutrophils, in particular conditions where the occurrence of the Th2/eosinophil pathway was prevented. Altogether, our data show a multiplicity and a redundancy of the effector pathways participating in allograft rejection. Among the different effectors pathways identified, including effectors from both innate and adaptive immune systems, some act synergistically, whereas others act as alternative pathways, depending of the degree of donor-recipient mismatch.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse--Neuchâtel. / "Extrait du tome VIII des Mémoires de la Société neuchâteloise des sciences naturelles." "Étude des collections de chauves-souris rapportées par la Mission scientifique suisse au Cameroun."--P. [9]. Bibliography: p. [114]-118.

Les phosphoinositides (PI) sont impliqués dans de nombreux processus biologiques cellulaires, tels que la régulation du cytosquelette d'actine, le trafic vésiculaire membranaire et les voies de signalisation médiées par des récepteurs membranaires. Le métabolisme des phosphoinositides est un processus hautement régulé par un ensemble de PI-kinases et PI-phosphatases. Des mutations dans ces enzymes sont associées à des maladies tels que le syndrome de Lowe, le diabète de type 2, les désordres bipolaires et le cancer. SHIP2 (SH2 domain-containing inositol polyphosphate 5-phosphatase type 2) est une PtdIns(3,4,5)P3 5-phosphatase qui est impliquée dans le métabolisme du glucose par son action régulatrice sur la cascade de signalisation de l’insuline, ainsi que dans le contrôle de l’obésité induite par un régime riche en graisses. Au cours de ce travail, nous avons généré des souris permettant une inactivation conditionnelle de cette enzyme. A l’aide de ce nouvel outil nous avons pu confirmer le rôle physiologique de SHIP2 dans le contrôle du métabolisme du glucose, ainsi que l’effet bénéfique de son inactivation sur la prise de poids sous régime riche en graisses. Nos résultats montrent également que l’inactivation spécifique de SHIP2 dans les neurones n’entraîne pas de résistance à l’obésité sous régime riche en graisses, et que son inactivation spécifiquement dans les cellules  du pancréas conduit à une légère augmentation de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose. Par ailleurs, nous avons aussi généré des souris invalidées pour deux autres 5-phosphatases de phosphoinositides dont le rôle in vivo n’était pas encore élucidé: INPP5E (Inositol polyphosphate 5-phosphatase E) et PIPP (Proline-rich inositol polyphosphate 5-phosphatase). Alors que les souris invalidées pour PIPP sont viables et ne présentent pas d’anomalies apparentes, l’invalidation totale d’INPP5E conduit à une mortalité embryonnaire ou périnatale. Cette mortalité est associée au développement de nombreuses anomalies caractéristiques de ciliopathies, tels que des kystes rénaux, des anomalies cérébrales et des défauts squelettiques. Ensembles, nos résultats indiquent qu’INPP5E joue un rôle dans la stabilité du cil primaire, une organelle émergeant du côté apical de certains types cellulaires, qui joue un rôle essentiel dans l’initiation de différentes voies de signalisation. L’invalidation inductible d’INPP5E chez la souris adulte a conduit au développement d’un phénotype similaire à celui des modèles murins du syndrome de Bardet-Biedl (BBS), une ciliopathie humaine caractérisée notamment par la présence d’une obésité et d’une dystrophie rétinienne. Finalement, nous avons participé à l’étude de mutations dans le gène INPP5E humain, qui ont été identifiés chez des patients atteints de ciliopathies comme le syndrome MORM (Mental Retardation, Truncal Obesity, Retinal Degeneration and Micropenis) et le syndrome de Joubert.

Les tumeurs thyroïdiennes représentent les tumeurs endocrines les plus fréquentes. Parmi ces tumeurs les adénomes autonomes sont des tumeurs bénignes se développant secondairement à l’activation constitutive de la voie de l’AMPc. Cette activation est secondaire à des mutations somatiques survenant à différents niveaux de la cascade de signalisation induite par l’activation du récepteur TSH. La pathologie thyroïdienne maligne est essentiellement représentée par les carcinomes papillaires de la thyroïde pour lesquelles de nombreuses modifications génétiques ont été décrites, les plus fréquentes étant les réarrangements impliquant la tyrosine kinase Ret. Différents modèles de souris transgéniques ont été développés et représentent d’excellents outils pour étudier in vivo l’expression génique secondaire aux mutations initiales. Nous avons choisis d’utiliser la technologie des microarrays pour analyser simultanément l’expression de milliers de gènes dans différents modèles de souris transgéniques développant des pathologies thyroïdiennes bénignes et malignes . Au cours de cette thèse de doctorat, nous avons déterminé à l’aide de microarrays le profil d’expression génique de souris exprimant à la surface des cellules thyroïdiennes de manière spécifique le récepteur A2a de l’adénosine, ce qui mène à l’activation constitutive de la voie de l’AMPc et au développement d’une hyperthyroïdie sévère associée à un énorme goitre. Cette étude nous a permis d’identifier des gènes dont le rôle potentiel dans le développement de tumeur bénigne était jusqu’à lors inconnu. Nous avons également comparé deux modèles murins développant des tumeurs malignes de la thyroïde. D’une part les souris exprimant le réarrangement Ret/PTC3, très commun dans les carcinomes papillaires de la thyroïdes issus de la première vague de cancer survenu après la catastrophe de Chernobyl, d’autre part les souris exprimant l’oncoprotéine E7 dérivée de l’HPV16 responsable du cancer du col de l’utérus. Les différences et les similarités entre ces deux lignées et différentes pathologie humaine ont été décrites. La PCR quantitative en temps réel a été utilisé pour confirmer et quantifier la différence d’expression des gènes d’intérêts entre les thyroïdes de souris contrôles de même souche et les thyroïdes issues de souris transgéniques. La PCR en temps réel permet de monitorer à l’aide d’un signal fluorescent émis lors de l’hydrolyse d’une sonde, la quantité d’amplicons produite dans la réaction. La courbe d’amplification se caractérise par une phase exponentielle, suivie par une phase non exponentielle se terminant par un plateau. Contrairement aux idées reçues, nous avons pu démontrer que le plateau était expliqué par la déplétion de la sonde hydrolysée par la Taq polymérase lors de la réaction d’amplification. Dès lors que l’hydrolyse de la sonde reflète quantitativement la synthèse d’amplicons, la fluorescence produite dans la phase exponentielle de la réaction reflète la concentration des amplicons produits. Nous avons donc, sur base de ces observations pu estimer la quantité d’ADN complémentaire engagé dans la réaction en se basant directement sur les données de fluorescence d’une seule courbe de PCR en temps réel sans passer par une courbe de calibration utilisant une quantité connue d’ADN complémentaire.

Thèse doctorat : Aspects Moléculaires et Cellulaires de la Biologie.Neurosciences : Strasbourg 1 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. 12 p.

Thèse doctorat : Sciences du Vivant : Strasbourg 1 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. 10 p.

Thèse de doctorat : Sciences de la vie et de la santé. Neuroscience : Bordeaux 1 : 2008. Thèse de doctorat : Sciences de la vie et de la santé. Neuroscience : Université de Sydney : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.