京都大学 / 0048 / 新制・論文博士 / 博士(医学) / 乙第13063号 / 論医博第2121号 / 新制||医||1018(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科社会健康医学系専攻 / (主査)教授 髙橋 良輔, 教授 福原 俊一, 教授 中山 健夫 / 学位規則第4条第2項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

La maladie sporadique de Creutzfeldt-Jakob (sCJD) est une encéphalopathie spongiforme transmissible mortelle caractérisée par une large gamme de manifestations cliniques et pathologiques. Les caractéristiques pathologiques de la SDMC dépendent en grande partie de la présence d'une forme mal repliée de protéine prion cellulaire (PrPC); Connu sous le nom de PrPSC et polymorphisme (méthionine et valine) au codon 129 du gène PRNP qui code pour PrPC. Les facteurs étiologiques exacts de la MCSJ sont encore inconnus. Le génotype Codon 129 du gène PRNP et le type de PrPSC (type 1 ou type 2) influent sur l'hétérogénéité de la maladie telle que définie par des caractéristiques pathologiques spécifiques de la région qui peuvent réguler les voies moléculaires qui conduisent au développement de phénotypes pathogènes dépendants des sous-types. Dans cette étude, nous avons étudié l'ensemble de la réglementation protéomique dans la région cerebrale du cerveau des deux sous-types les plus répandus (MM1 et VV2) des patients atteints de SDMC utilisant une électrophorèse sur gel bidimensionnelle (2DE) et une spectrométrie de masse. L'analyse de toutes les taches de protéines sur les gels 2DE avec le logiciel DECODON Delta2D a révélé vingt-cinq taches de protéines différenciées et l'identification de ces taches avec MALDI-TOF MS / MS a révélé quatre-vingts trois protéines différentiellement réglementées dans les deux sous-types dans la région du cervebelle du cerveau par les patients atteints de sCJD. Quarante protéines dans le sous-type MM1 et quarante-trois protéines dans le sous-type VV2 ont été classées. Douze protéines étaient communément réglementées dans les deux sous-types, dont cinq d'entre elles présentaient une régulation expresnelle inverse et le repos sept avait une régulation expresnelle similaire dans les deux sous-types. Les trois principaux mécanismes moléculaires cellulaires réglementés dans les deux sous-types comprennent: i) le cycle cellulaire; L'expression des gènes et la mort cellulaire, ii) - la réponse au stress cellulaire / le stress oxydatif et iii) - la transduction du signal et les fonctions synaptiques La plupart des protéines sous la classification des réponses au stress cellulaire étaient associées aux fonctions moléculaires cellulaires liées au stress oxydatif. DJ-1 qui est un capteur bien connu de stress oxydatif, a également été jugé réglementé dans la catégorie des réponses au stress cellulaire. Le DJ-1 protège les cellules contre le stress oxydatif directement en translocant au noyau pour l'activation de gènes antioxydants et indirectement en activant la voie Nrf2 / ARE. Nos résultats expérimentaux ont démontré l'activation de la voie Nrf2 / ARE dans les sous-types MM1 et VV2 de sCJD. Le DJ-1 a également montré une régulation positive significative dans son expression de l'ARNm dans les sous-types MM1 et VV2 mais l'expression des protéines uniquement dans le sous-type VV2 dans le cervelet du cerveau des patients atteints de sCJD. En outre, l'expression de la protéine DJ-1 a également été augmentée au cours des stades pré-symptomatiques et symptomatiques dans le cervelet du cerveau des modèles de souris de sCJD (MM1 et VV2) et pendant le stade clinique dans les échantillons de CSF des patients atteints de SDMC. Ces résultats suggèrent l'implication du stress oxydatif lors de la pathophysiologie de la SDMC et l'utilisation de DJ-1 comme capteur potentiel de stress oxydatif pendant la phase clinique de la sCJD.

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