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Prion diseases are a group of fatal neurodegenerative diseases, including CJD and scrapie, which are thought to be caused by a protein termed a prion (PrP). As manganese has previously been suggested to be involved in prion disease we have investigated manganese binding to PrP and its role in the toxicity of the protein. We have shown that manganese bound PrP (MnPrP) has several of the characteristics of the disease form of PrP, including protease resistance and toxicity that is dependent on cellular PrP expression. Further investigation into the mechanism of toxicity revealed that MnPrP is significantly more toxic to neuronal cells than nonmanganese bound PrP and that toxicity requires the presence of known metal binding residues within the protein. We have demonstrated that treatment of neuronal cells with MnPrP causes caspase 3 activation and apoptosis, as demonstrated by DNA laddering, and we hypothesise that caspase 3 is activated by a p38 pathway. Treatment of neurones with MnPrP also caused a significant increase in cellular ROS production, although this did not appear to be a major cause of cell death as antioxidants were unable to save cells from cell death. We also investigated mechanisms by which cells can survive scrapie infection and MnPrP toxicity. We have shown that cells infected with scrapie have increased ERK activation which was important for their survival. Cells that survived MnPrP treatment were also found to have increased ERK activation. This suggests that ERK may have a protective role in prion diseases and may be a potential therapeutic target.

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Transmissible spongiform encephalopathies (TSEs) or prion diseases are a group of fatal neurodegenerative diseases affecting humans and animal species. Prion diseases are characterized by the conversion of the host encoded prion protein (PrPC) into a disease-associated isoform (PrPSc), which (according to the prion hypothesis) is thought to be the main component of the infectious agent. PrPSc has been traditionally distinguished from PrPC by its biochemical properties, such as partial resistance to proteolysis and detergent-insolubility. In the absence of a foreign nucleic acid genome associated with prion diseases, efforts to provide a molecular basis for the biological diversity of prions have focused on biochemical characterization of PrPSc. In Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) and other forms of human prion disease, the biochemical characterization of PrPSc has been largely restricted to the analysis of PK-resistant fragments of PrPSc (PrPres) by Western blot. However, given recent findings on the complexity of PrPSc identified in laboratory prion strains, PrPres analysis alone may not provide a complete description of PrPSc present in CJD brains. For a more complete characterization of PrPSc in human prion diseases, this study investigated biochemical properties of PrPSc in different forms of CJD by employing approaches that differ in principle from conventional Western blot analysis of PrPres. The novel biochemical approaches used in this study have identified further complexity of PrPSc accumulated in CJD brains, not only between different forms of CJD but also within single cases of individual disease entities. In this study, the two biochemical criteria most frequently used to define PrPSc (3F4 epitope accessibility versus resistance to limited proteolysis) did not always correlate, indicating probable non-uniform distribution of PK-sensitive isoform of PrPSc within the same CJD brains. In variant CJD (vCJD) brains, the thalamic region, which is characterized by distinct neuropathological features, could also be distinguished from frontal cortex and cerebellum by the sedimentation profiles of PrPC and PrPSc on sucrose step gradients. Moreover, the conformational stability of PrPSc was found not to be uniform among human prion diseases and did not correlate with PrPres type or prion protein genotype. Taken together, the results from this study provide a more complete description of PrPSc species occurring in CJD brains and contribute to a fuller understanding of the agents and the disease processes involved in humans.

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ZIEL Als Ursache für die sporadische Creutzfeldt-Jakob Krankheit wird eine spontane Konfigurationsänderung des Prionproteins diskutiert. Die Annahme der Beeinflussung fehlgefaltete Proteinketten, welche bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer Demenz oder Parkinson vorliegen, auf die Entwicklung einer zweiten Proteinfehlfaltung stellen eine mögliche Verbindung zwischen dem Auftreten neurodegenerativer Erkrankungen und Prionerkrankungen her. Das Ziel dieser retrospektiven Untersuchung ist es, die klinischen und diagnostischen Eigenschaften von sCJD-Patienten mit Morbus Parkinson oder Demenz in der Familienanamnese zu analysieren um die Diagnostik verbessern zu können. METHODEN Für die vorliegende Arbeit wurde ein Kollektiv aus 133 Patienten mit sicherer oder wahrscheinliche sCJD mit bekannter Ausprägung am Codon-129 rekrutiert. Bei den Geschwistern, den Eltern oder den Großeltern mütterlicher- oder väterlicherseits lag ein Parkinsonsyndrom oder eine dementielle Erkrankung vor. Gegenüber gestellt wurde diesem eine Kontrollgruppe nach Zuordnung nach Geschlecht, Alter (+/- 5 Jahre) sowie PRnP-Codon 129-Genotyp. Der Schwerpunkt der Arbeit liegt auf der klinischen Symptomatik, den Liquorparametern und den Ergebnissen aus bildgebenden Verfahren wie Elektroenzephalographie, zerebraler Computertomographie und Magnetresonanztomographie. ERGEBNISSE Erstes neurologisches Symptom waren zerebelläre Störungen (Ataxie), psychiatrische und visuelle Störungen, während eine dementielle Entwicklung erst im Verlauf hinzutrat. Beim Fortschreiten der Erkrankung wurden Pyramidenbahnzeichen häufiger und extrapyramidale Störungen deutlich seltener diagnostiziert. Insgesamt fiel vom klinischen Erscheinungsbild häufiger die Gruppe FA-Parkinson auf (beispielsweise häufiges Vorkommen von Antriebsstörungen), während FA-Demenz meist der Kontrollgruppe glich. Mit dem Nachweis von PSWC im EEG in 53 % bei FA-Demenz und 61 % bei FA-Parkinson übertrifft die Sensitivität der EEG-Untersuchung nicht die für die sCJD geltende von 64 % (Steinhoff et al. 2004). Mit einem Nachweis der Proteine 14-3-3 im Liquor in 96 % (FA-Demenz) und 100 % (FA-Parkinson) ergibt sich eine ebenso hohe Sensitivität wie für die sCJD bereits postuliert (94 %, Zerr et al. 2000a). Auch die Sensitivität der NSE ist bei den Patienten dieser Arbeit sehr hoch, während der Liquormarker S100b-Protein bei FA-Parkinson-Patienten deutlich seltener den cut-off-Wert erreicht. Ein CJD-typischer MRT-Befund (hyperintense Basalganglien oder kortikale Signalsteigerung) wurde nur in 52 % bei FA-Demenz und bei 49 % bei FA-Parkinson festgestellt. SCHLUSSFOLGERUNG Schließlich lässt sich festhalten, dass bei diesen Patienten nicht vorwiegend eine Demenz wegweisend zur Diagnose ist, sondern auf das Vorliegen zerebellärer oder psychiatrischer Symptome geachtet werden muss. In der Diagnostik kommt dem EEG mit einer hohen Sensitivität eine große Bedeutung zu, während die MRTUntersuchung weniger wegweisend ist. Bei Morbus Parkinson in der Familie unterstützt die Liquoruntersuchung die Diagnostik nicht so stark, während gerade pathologische Werte des Tau-Proteins und des Amyloid-ß 1-42 bei Patienten mit Demenz in der Familie auf eine sCJD hindeuten.

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