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Dans les cellules eucaryotes, lexport des ARN messagers du noyau vers le cytoplasme est un processus complexe et régulé. Les messagers matures sont transportés par le récepteur dexport TAP/NXF1, qui est recruté au niveau des messagers par différents adaptateurs comme les protéines Aly/REF, UAP56 et les protéines SR. Dans le cadre dune infection virale, en plus des messagers cellulaires, de nombreux messagers viraux doivent être transportés efficacement dans le cytoplasme pour y être traduits. Il est maintenant établi que les herpesvirus codent pour une famille conservée de gènes dont les produits agissent en tant que facteurs dexport et régulent le transport des transcrits viraux. Cette famille inclut la protéine IE4 du virus de la Varicelle et du Zona (VZV). Les principales caractéristiques de ces facteurs dexport viraux sont leur capacité à faire la navette entre le noyau et le cytoplasme, leur domaine de liaison à lARN, et leur capacité à interagir avec des facteurs intervenant dans lexport des messagers cellulaires. Avant cette étude, les données montraient que la protéine IE4 agit comme un régulateur important de lexpression des gènes viraux et cellulaires, mais les mécanismes impliqués nétaient pas clairement définis. Dans ce travail, nous avons identifié de nouveaux partenaires cellulaires de la protéine IE4, et, bien que des différences existent, nous avons montré que la protéine IE4 partage les caractéristiques des facteurs dexport viraux. Nous avons montré que la protéine IE4 interagit avec trois protéines SR, à savoir ASF/SF2, 9G8 et SRp20. Nous avons identifié le domaine dinteraction au sein de la protéine IE4 et montré que ces interactions ne sont pas dépendantes de la présence dARN. Nous avons démontré que la protéine IE4 interagit avec la principale kinase phosphorylant les protéines SR, SRPK1, et quelle est phosphorylée par cette kinase. Nous avons montré que la protéine IE4 se lie à lARN, et que la présence dARN stabilise des complexes contenant la protéine IE4 et les facteurs dexport cellulaires TAP/NXF1 et Aly/REF. Enfin, nous avons déterminé linfluence de la protéine IE4 sur lexport de messagers rapporteurs, et clairement montré que linfection par le VZV utilise le facteur dexport TAP/NXF1 pour exporter certains transcrits viraux. Nous avons donc mis en évidence un nouvel exemple de facteur dexport viral et proposé en modèle dexport des messagers viraux régulé par la protéine IE4. Nos résultats démontrent clairement que les herpesvirus ont développé différents mécanismes pour réguler lexport des ARN dans le but daltérer lexpression des gènes cellulaires au profit de lexpression des gènes viraux.

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第19364号 / 医博第4041号 / 新制||医||1011(附属図書館) / 32378 / 新制||医||1011 / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 上杉 志成, 教授 山下 潤, 教授 野田 亮 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM