京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第23784号 / 医博第4830号 / 新制||医||1057(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 鈴木 実, 教授 中島 貴子, 教授 伊達 洋至 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第23785号 / 医博第4831号 / 新制||医||1057(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 伊達 洋至, 教授 中本 裕士, 教授 鈴木 実 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

Background and Objective In stereotactic brain tumor biopsies, the combination of real-time fluorescence spectroscopy with the detection of microvascular perfusion using laser Doppler flowmetry provides an improved localization of the brain tumor while decreasing the risk of intra-cranial hemorrhage. The surgeon using the measurement probe is required to view signal values on a screen or usually, when her or his visual focus is directed at the patient, the verbal feedback of a biomedical engineer who is monitoring the measurement signals is needed. In this process possible important information can be overlooked and time is lost. The aim of the thesis was the development a visual and auditory user interface (UI) for use in stereotactic brain tumor biopsies. Materials and Methods The system translates the fluorescence intensity of protoporphyrin IX (PpIX) into sound and visual indicators that are easy and fast to recognize and transmits warning signals in case of signal error or the detection of microvascular perfusion. The increasing and de-creasing fluorescence values at tumor margins were reproduced to improve the precision of de-tecting varying fluorescence intensities when entering tumor tissue with color gradient models. The algorithm produced five signal values when specific fluorescence intensities were measured and compared at different wavelengths.For the development of the UI, a user-centered design was implemented. The user-, operating room- and safety requirements were gathered by communicating with the biomedical engineers and neurosurgeons who had experience in working with fluorescence guided brain tumor biop-sies. The requirements were considered when designing the UI’s features in LabVIEW and the auditory feedback was generated using OSC (Open Sound Control). The user interface intended to deliver measurement data to the user that triggered a high response accuracy by being easy to understand while inducing high user acceptance. The user interaction and function response accuracy of the visual and auditory interface were evaluated in statistical tests where operating room situations were mimicked. The user acceptance of the UI was evaluated. Results Signals for no, low (increasing and decreasing) and high fluorescence indicators, as well as two warning indicators for a blocked signal and vessel occurrence were represented visually and auditorially by the user interface. An intensity/time graph and intensity/wavelength graph, along with the option of recording measurement files and opening saved files allowed the inspec-tion of detailed measurement values. The user study exhibited auditory response accuracy of 95 ± 3% in the intuition test and 91±16% in a memory test. The testing of the response accuracy of the individual signal values displayed accurate responses in 84% to 100% of times a signal was played back. The user acceptance rating of the auditory and visual interface showed no negative results. Conclusion A UI was developed to visually and auditorially represent measurement values to a neurosurgeon performing a stereotactic brain tumor biopsy procedure and biomedical engineers monitoring the measurement signals. The visual display was successful in representing data in a way that was easy to understand. The auditory interface showed high response accuracies for the individual tones representing measurement values. The majority of the test subjects per-ceived the signals to be intuitive, easy to understand and easy to remember. The auditory and visual UI showed high user acceptance ratings, indicating that the user interface was useful and satisfactory in its application.

La Thérapie par MicroFaisceaux (MRT) et la Thérapie Stéréotaxique par Rayonnement Synchrotron (SSRT) sont des techniques innovantes de radiothérapie expérimentale développées actuellement à l'ESRF. L'utilisation de modèles tumoraux différents pour chaque technique limite leur comparaison. <br />En MRT, sur rats porteurs de tumeur 9L, la médiane de survie des rats contrôle est doublée (de 20 jours à 40 jours) lors d'irradiation avec un espacement de 200 µm entre les microfaisceaux voire triplée (67 jours) à 100 µm d'espacement (mais provoquant alors d'importantes lésions du tissu sain). L'influence importante du collimateur multifentes, a également été démontrée. La combinaison de diverses drogues avec la technique de MRT a été testée. Des résultats prometteurs (médiane de survie de 40 jours et 30% de survivants à long terme) sont obtenus en injectant du gadolinium en intracérébral avant une irradiation MRT en faisceaux croisés à 460 Gy. De plus, l'irradiation MRT de tumeurs à stade plus précoce permet de quadrupler la médiane de survie (79 jours) et d'obtenir 30% de survivants à long terme. La mise en place d'un ciblage de la tumeur par imagerie avant l'irradiation et l'utilisation d'un collimateur adapté permettront d'améliorer encore ces résultats. Les différences entre les deux modèles tumoraux utilisés en MRT (modèle 9L) et en SSRT (modèle F98) étant importantes des expériences comparatives MRT/SSRT ont été réalisées sur ces deux modèles. Les résultats obtenus montrent une efficacité proche des 2 techniques sur le modèle F98 et une meilleure efficacité de la MRT sur le modèle 9L. Ces résultats pourront permettre d'orienter le type tumoral adapté à chaque technique.

Background: Essential tremor (ET) is the most common movement disorder. In cases resistant to pharmacological treatment, functional stereotactic neurosurgery can be an alternative. Lesional surgery has largely been replaced by deep brain stimulation (DBS). The current target of choice is the ventrolateral thalamus (Vim). Vim DBS has generally shown good results, but in some cases it is associated with a suboptimal effect as well as side effects. DBS in the posterior subthalamic area/caudal zona incerta (PSA/cZi) has recently shown promising effects. Recently the role of lesional therapy in selected cases has been discussed. Aim: The aim is to evaluate stereotactic functional procedures in the treatment of ET, with special emphasis on PSA DBS. Further the effects of DBS in the PSA are evaluated. The optimal target is also assessed by evaluating the effect of Vim and PSA DBS in relation to the position of the electrode. An attempt to identify patient-specific factors of prognostic importance for the outcome after DBS will be made. The quality of life (QoL) of patients treated with PSA DBS for ET will be assessed. Finally, the aim is also to analyze retrospectively the long-term outcome of lesional procedures (thalamotomies). Method: The thesis consists of five studies. The optimal electrode location is evaluated in a study analyzing the location of the electrode contact yielding the best effect in Vim DBS and PSA DBS groups. The efficacy of PSA DBS in 21 patients is evaluated in a prospective study. The correlation between outcome, age, tremor grade and gender is established in a prospective study consisting of 68 patients. Finally, the degree of improvement in QoL is determined in 16 patients operated on in the PSA. The very long-term effect of lesional surgery has been investigated in a retrospective study of nine patients who have undergone thalamotomy. Results: In the study of PSA DBS the total score on the Essential Tremor Rating Scale (ETRS) was reduced by 60% compared to the baseline value. Tremor of the arm was improved by 95%. The study evaluating the optimal contact location showed that the best effect was in the PSA in 54% and in the Vim in 12%. The efficacy of DBS was not related to age, gender, or the severity of tremor with regard to the percentage reduction of tremor on stimulation. In patients with a more severe tremor at baseline, a higher degree of residual tremor on stimulation was seen. With regard to QoL, the activities of daily living (ADL) according to the ETRS score were significantly improved, as well as according to the ADL and psychosocial subscores on the Questionnaire for Essential Tremor (QUEST) scale. No significant changes were found on the generic Short Form (SF-36) QoL scale. Thalamotomy had some positive effects, but also a significant amount of side effects that might be attributed to the surgery. Conclusions: The effect of PSA DBS was very satisfying and compares well with the results from Vim DBS. When both Vim and PSA DBS are considered, the optimal target seems to be located in the PSA. PSA DBS shows good results in improving ADL, but the results have been difficult to demonstrate on QoL scales. The efficacy of DBS could not be shown to be associated with gender or age. Nor was it associated with the severity of tremor regarding the percentage of tremor reduction on stimulation. The preoperative severity of tremor was the most important factor regarding outcome following DBS. With regard to thalamotomies, some possible remaining benefit of the surgery could be seen along with some severe side effects.

The risk of secondary cancer associated with low doses of ionizing radiation, is gaining new interest every day, especially in long term surviving patients. The unavoidable amount of the scattered dose, which is absorbed by radiosensitive tissues/organs away from the irradiated treatment site, known as peripheral dose (PD), is the outcome of secondary irradiation sources while it influences the treatment parameters. Since the associated cancer risk is likely to be much lower but not insignificant from such low doses this may affect the choice of treatment options adopted. In this study, we performed measurements in a water phantom in order to indicate the trends of the PD from conventional radiotherapy and to demonstrate the influence of typical treatment parameters, such as the distance, the depth, the field size and the energy using the mobileMOSFET dose verification system. The PD is given as a function of the above treatment parameters and a comparison was made with an ionization chamber. In the same way measurements are presented in an anthropomorphic phantom and a comparison of the results between the mobileMOSFET dose verification system and the treatment planning software is given. Finally, the PD measurements were performed in preselected areas outside the treatment field in patients undergoing 3D conformal radiotherapy treatment and since, modern treatment modalities such as the stereotactic radiosurgery/radiotherapy (SRS/SRT) procedures consolidate more and more in the treatment of benign and malignant disease, we investigated the PD in patients undergoing intracranial and extracranial treatment with Cyberknife, before and after the shielding upgrade, and demonstrated the influence of the monitor units (MU) and the size of the collimator. A discussion for the potential of stochastic radiation induced effects with both treatment modalities is also given. Peripheral dose (PD) is strongly dependent upon the irradiation parameters selected during the treatment planning procedure such as the distance, the depth, the field size and the energy of the photon beam. More specifically, PD decreases almost exponentially with the increase of distance. Close to the edge of the field, the internal scattered radiation from the patient is the predominant source of secondary scattered dose. As the distance from the field edge increases, the radiation scattered by the collimator, and the machine leakage become predominant. On the other hand, the PD is higher near the surface and drops to a minimum at the depth of dmax, and then the PD tends to become constant with depth. Closer to the field edge, where internal scatter from the phantom dominates, the PD increases with depth, because the ratio of the scatter to primary increases with depth. A few centimetres away from the field, where collimator scatter and leakage dominate, the PD decreases with depth, due to the attenuation by the water. Finally, PD is significantly higher for larger field sizes, due to the increase of the scattering volume and as the energy increase the PD increases too. According the results of PD measurements with the 3D conformal radiotherapy treatment, the mean PD in the thyroid gland, expressed as a percentage of the prescribed dose (%TD), was 1.43 %, 9.85 %, 7.27% and 2.02 %, corresponding to whole brain irradiation, mediastinum treatment, and breast treatment with and without the irradiation of supraclavicular and axillary nodes, respectively. The risk of radiation induced cancer to the thyroid gland was estimated to be at levels of 0.18 %, 1.19 %, 1.18 % and 0.33 % respectively. The mean PD of the breast, expressed as a % TD, was 5.90 %, 2.59 % and 3.14% corresponding to mediastimun treatment and breast treatment with and without the irradiation of supraclavicular and axillary nodes, respectively. The risk to the breast was estimated to be at levels of 3.97 %, 1.76 % and 1.45%, in mediastinum and breast treatment, with and without the supraclavicular irradiation, respectively. Although the results indicate that there is not an increased risk of secondary cancer in the thyroid gland and the breast after conventional radiotherapy (3D CRT), the significance of this risk has to be considered taking into account the existing pathology and the age of the patient as also further studies are needed to determine the weight of each contributor to the peripheral dose as also. As a concern, the results of the PD measurements during Cyberknife treatment, the mean preshielding PD, as a percentage of the prescribed dose (% TD) was 2.32 %, 0.63 % and 0.48 %, in the thyroid gland, the umbilicus and the pubic symphysis, respectively, since in the preshielding measurements the nipple was not monitored. The mean postshielding PD was 2.06 %, 0.65 %, 0.59 %, and 0.47 %, in the thyroid gland, the nipple, the umbilicus and the pubic symphysis, respectively. The risk for inducing secondary cancers can be considered low for the organs studied, by taking into account the existing pathology of the patients undergoing Cyberknife treatment. However, it should not be completely disregarded, especially in long term surviving patients, who are being treated for benign diseases or for curatively non metastatic malignancies. We also concluded that the increase of the collimator size during Cyberknife treatment corresponds to an increase of the PD and becomes less significant at larger distances, indicating that at these distances the PD is predominate due to the head leakage and the collimator scatter. Weighting the effect of the number of monitor units and the collimator size can be effectively used during the optimization procedure of Cyberknife in order to choose the most suitable treatment plan that will deliver the maximum dose to the tumor, while being compatible with the dose constraints for the surrounding organs at risk. Attention is required in defining the thyroid gland as a structure of avoidance in the treatment plan especially in patients with benign diseases. The most important advantages of the mobileMOSFET dosimeter are its small size, as it can be easily placed on the patient’s skin and the almost direct estimation of the dose during exposure. Moreover, its sensitivity and reproducibility make it suitable for measurements of low PD, as it provides an adequate measure of dose at low dose levels for high-energy photon beam irradiations used for therapy applications. However, attention should be given to the utilized Calibration Factor (CF), since its sensitivity is affected by the accumulated dose during its lifetime. / Σύμφωνα με τη παγκόσμια έκθεση καρκίνου, περίπου 50% όλων των ασθενών με καρκίνο θα υποβληθούν σε ακτινοθεραπεία σε κάποια φάση της θεραπείας τους. Ο κίνδυνος εμφάνισης δευτερογενούς καρκίνου σε σχέση με τις χαμηλές δόσεις της ιοντίζουσας ακτινοβολίας μπορεί να είναι μικρός αλλά όχι αμελητέος, κερδίζοντας ένα ιδιαίτερο ενδιαφέρον στην επιστημονική κοινότητα της ακτινοθεραπείας, επηρεάζοντας τον τρόπο επιλογής των υιοθετημένων θεραπειών. Η σκεδαζόμενη δόση, που αναπόφευκτα απορροφάται από τα ακτινοευαίσθητα όργανα που κείτονται εκτός του όγκου/στόχου, αναφέρεται στην βιβλιογραφία ως περιφερική δόση. Η περιφερική δόση είναι αποτέλεσμα διαφόρων δευτερογενών πηγών ακτινοβολίας. Συγκεκριμένα, προέρχεται από τη σκεδαζόμενη ακτινοβολία εσωτερικά του ασθενούς, από τη διαρρέουσα και σκεδαζόμενη ακτινοβολία από τα μηχανικά μέρη που συνθέτουν το γραμμικό επιταχυντή όπως είναι ο πρωτεύον και δευτερεύον κατευθυντήρας, το φίλτρο επιπεδότητας, οι τροποποιητές δέσμης (σφήνες, μπλοκς, πολλαπλά φύλλα κατευθυντήρα), καθώς επίσης από τη σκεδαζόμενη ακτινοβολία από τους τοίχους, το ταβάνι και το πάτωμα του χώρου όπου στεγάζεται το ακτινοθεραπευτικό μηχάνημα αλλά και τη διαρρέουσα ακτινοβολία από τα δευτερογενή νετρόνια που παράγονται από τις φωτοπυρηνικές αλληλεπιδράσεις όταν η ενέργεια των φωτονίων είναι μεγαλύτερη των 10 MV. Όλο και περισσότερες μοντέρνες τεχνικές χρησιμοποιούνται στην ακτινοθεραπεία τόσο καλοήθη όσο και κακοήθη όγκων, όπως είναι η στερεοτακτική ακτινοχειρουργική και ακτινοθεραπεία, όπου υψηλή δόση δίδεται στον όγκο/στόχο ανά συνεδρία (υποκλασματοποίηση), διατηρώντας σε πολύ χαμηλά επίπεδα την δόση στους υγιείς ιστούς. Η εκτίμηση της περιφερικής δόσης με αυτές τις τεχνικές γίνεται ένα από τα σημαντικότερα δοσιμετρικά θέματα που απασχολούν την ακτινοθεραπευτική κοινότητα και κυρίως εστιάζεται σε ασθενείς νεαρής ηλικίας, σε ασθενείς με καλοήθη όγκο καθώς επίσης σε ασθενείς με μεγάλο χρόνο βιωσιμότητας. Συγκεκριμένα, αυτή η διδακτορική διατριβή είναι η πρώτη μελέτη που αναφέρεται σε μέτρηση της περιφερικής δόσης σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ενδοκρανιακή και εξωκρανιακή στερεοταξία με το ρομποτικό σύστημα του Cyberknife. Επίσης είναι η πρώτη μελέτη όπου οι μετρήσεις της περιφερικής δόσης διεξήχθησαν με το δοσίμετρο MOSFET, χρησιμοποιώντας το δοσιμετρικό σύστημα mobileMOSFET. Τα σημαντικότερα πλεονεκτήματα του δοσιμέτρου MOSFET είναι το μικρό του μέγεθος, δεδομένου ότι μπορεί εύκολα να τοποθετηθεί στο δέρμα του ασθενούς, καθώς και η σχεδόν άμεση εκτίμηση της δόσης στα ακτινοευαίσθητα όργανα κατά τη διάρκεια της έκθεσης τους. Επιπλέον, η ευαισθησία και η επαναληψημότητά του, το καθιστούν κατάλληλο δοσίμετρο για τη μέτρηση χαμηλού επιπέδου δόσεων, όπου συγκαταλέγεται και η περιφερική δόση. Δεν απαιτούνται πολλοί παράγοντες διόρθωσης, ωστόσο, ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί στο συντελεστή βαθμονόμησης (CF), καθώς η ευαισθησία του, επηρεάζεται από τη συσσωρευμένη δόση κατά τη διάρκεια της ζωής του. Αρχικά πραγματοποιήθηκαν μετρήσεις σε ομοίωμα νερού, προκειμένου να αναδειχθεί η συμπεριφορά της περιφερικής δόσης με την επίδραση διαφόρων παραμέτρων της θεραπείας όπως είναι η απόσταση (από την άκρη του πεδίου) και το βάθος, καθώς και από το μέγεθος του πεδίου και την ενέργεια φωτονίων που χρησιμοποιήσαμε, κάνοντας στη συνέχεια σύγκριση των αποτελεσμάτων μας με το θάλαμο ιονισμού. Έγιναν μετρήσεις περιφερικής δόσης σε ανθρωπόμορφο ομοίωμα, για πέντε κλινικές περιπτώσεις (ολοκρανιακή ακτινοβόληση, ακτινοβόληση πνεύμονα, ακτινοβόληση μαστού με και χωρίς τους υπερκλείδιους και μασχαλιαίους αδένες, ακτινοβόληση του ορθού και του προστάτη) προκειμένου να εκτιμηθεί η πιθανότητα εμφάνισης δευτερογενούς καρκίνου στα μάτια, στο θυροειδή αδένα, τις ωοθήκες και τις γονάδες. Πραγματοποιήθηκε σύγκριση των μετρήσεων του δοσιμετρικού συστήματος mobileMOSFET με τους υπολογισμούς περιφερικής δόσης του συστήματος σχεδιασμού πλάνου ISIS 3D. Σε πενήντα (50) ασθενείς που προσήλθαν στο Πανεπιστημιακό νοσοκομείου του Ρίου, προκειμένου να υποβληθούν σε τρισδιάστατη σύμμορφη ακτινοθεραπεία, πραγματοποιήθηκαν μετρήσεις περιφερικής δόσης σε δυο ιδιαίτερα ακτινοευαίσθητα όργανα όπως είναι ο θυροειδής αδένας και ο μαστός, προκειμένου να εκτιμηθεί η πιθανότητα εμφάνισης δευτερογενούς καρκίνου σε αυτά, με βάση το μοντέλο που προτείνει η Διεθνής Επιτροπή Ακτινοπροστασίας (ICRP 103). Τέλος, πραγματοποιήθηκαν μετρήσεις της περιφερικής δόσης σε 35 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ενδοκρανιακή και εξωκρανιακή στερεοταξία με το ρομποτικό στερεοτακτικό σύστημα του Cyberknife είτε για καλοήθης (ακουστικό νευρίνωμα, μηνιγγίωμα, αδένωμα υποφύσεως κτλ.) είτε για κακοήθης ασθένειες (αρτηριοφλεβώδης δυσπλασία, οστικές και εγκεφαλικές μεταστάσεις, γλοιώματα κτλ.), προκειμένου να εκτιμηθεί η πιθανότητα εμφάνισης δευτερογενούς καρκίνου στο θυροειδή αδένα, το μαστό, και στα όργανα που βρίσκονται στην περιοχή του οφαλού και της ηβικής σύμφυσης. Επίσης μελετήθηκε η συμπεριφορά της περιφερικής δόσης με και χωρίς την αναβάθμιση της θωρακίσεως του ρομποτικού συστήματος, καθώς επίσης και με την επίδραση του αριθμού των monitor units και του μεγέθους του κατευθυντήρα. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα των μετρήσεων στο ομοίωμα του νερού, η περιφερική δόση εξαρτάται από τις παραμέτρους ακτινοβόλησης όπως είναι η απόσταση από την άκρη του πεδίου και το βάθος, καθώς επίσης από το μέγεθος του πεδίου και την εκάστοτε ενέργεια των φωτονίων που χρησιμοποιήθηκε. Κοντά στην άκρη του πεδίου ακτινοβόλησης, η εσωτερική σκέδαση του ασθενούς είναι η κυρίαρχη πηγή δευτερογενούς ακτινοβολίας ενώ όσο απομακρυνόμαστε από το πεδίο η σκεδαζόμενη ακτινοβολία από τα διάφορα μέρη του ακτινοθεραπευτικού μηχανήματος καθώς και η διαρρέουσα ακτινοβολία είναι οι σημαντικότερες πηγές δευτερογενούς ακτινοβολίας. Η περιφερική δόση μειώνεται σχεδόν εκθετικά με την απόσταση. Συγκεκριμένα, η περιφερική δόση είναι μεγάλη κοντά στην επιφάνεια, εν συνεχεία μειώνεται μέχρι το βάθος της μέγιστης δόσης και στη συνέχεια παραμένει σχεδόν σταθερή. Η αύξηση του μεγέθους του ακτινοβολούμενου πεδίου συνεισφέρει σε μεγαλύτερη περιφερική δόση λόγω του μεγαλύτερου όγκου σκέδασης ενώ μεγαλύτερη περιφερική δόση έχουμε και με την αύξηση της ενέργειας των φωτονίων που χρησιμοποιούμε. Από τις μετρήσεις που έγιναν με ανθρωπόμορφο ομοίωμα, προκύπτει ότι το σύστημα σχεδιασμού θεραπείας ISIS 3D υπερεκτιμά την περιφερική δόση σε σημεία που είναι αρκετά μακριά από τον εκάστοτε όγκο στόχο. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα του μετρήσεων στους ασθενούς που υποβλήθηκαν σε τρισδιάστατη σύμμορφη ακτινοθεραπεία, η μέση περιφερική δόση στο θυρεοειδή αδένα, ως ποσοστό της χορηγηθήσας δόσης, είναι 1.43 %, 9.85 %, 7.27 % και 2.02 %, στην ολοκρανιακή ακτινοβολία, στην ακτινοβόληση του μεσοθωρακίου και στην ακτινοβόληση του μαστού με και χωρίς την ακτινοβόληση των υπερκλειδίων και των μασχαλιαίων αδένων, αντίστοιχα. Η πιθανότητα εμφάνισης δευτερογενούς καρκίνου στο θυρεοειδή αδένα εκτιμήθηκε στα επίπεδα του 0.18 %, 1.19 %, 1.18 % και 0.33 % αντίστοιχα. Η μέση περιφερική δόση του μαστού μετρήθηκε αντίστοιχα 5.90 %, 2.59 % και 3.14 % για την ακτινοβόληση του μεσοθωρακείου και την ακτινοβόληση του μαστού με και χωρίς την ακτινοβόληση των υπερκλειδίων και μασχαλιαίους, αντίστοιχα. Η πιθανότητα εμφάνισης δευτερογενούς καρκίνου στο μαστό εκτιμήθηκε στα επίπεδα του 3.97 %, 1.76 % και 1.45 %, αντίστοιχα. Αν και τα αποτελέσματα δείχνουν ότι δεν υπάρχει ιδιαίτερα αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης δευτερογενούς καρκίνου στο θυρεοειδή αδένα και το μαστό με την τρισδιάστατη σύμμορφη ακτινοθεραπεία, ιδιαίτερη έμφαση πρέπει να δοθεί στους ασθενείς που είναι νέοι ηλικιακά καθώς και σε αυτούς που έχουν μεγάλη επιβιωσιμότητα. Τα αποτελέσματα των μετρήσεων στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ενδοκρανιακή στερεοταξία με το ρομποτικό σύστημα του Cyberknife, είναι τα ακόλουθα. Η μέση περιφερική δόση, ως ποσοστό της χορηγηθήσας δόσης, πριν την αναβάθμιση της θωρακίσεως του συστήματος, μετρήθηκε σε 2.32 %, 0.63 % και 0.48 %, στο θυρεοειδή αδένα, την περιοχή του ομφαλού και της ηβικής σύμφυσης, αντίστοιχα. Η μέση περιφερική δόση, μετά την αναβάθμιση της θωρακίσεως του συστήματος, μετρήθηκε σε 2.06 %, 0.65 %, 0.59 %, και 0.47 %, στο θυρεοειδή αδένα, το μαστό, την περιοχή του ομφαλού και της ηβικής σύμφυσης, αντίστοιχα. Η πιθανότητα εμφάνισης δευτερογενούς καρκίνου στο θυροειδή αδένα και στο μαστό, εκτιμήθηκε περίπου σε 0.12 % και 0.14 %, αντίστοιχα, μετά την αναβάθμιση θωρακίσεως του συστήματος Cyberknife. Γενικά η πιθανότητα δευτερογενούς καρκίνου και στα δύο όργανα υψηλού κινδύνου είναι μικρή αν αναλογιστούμε και την εκάστοτη παθολογία των ασθενών που υποβλήθηκαν σε ενδοκρανιακή στερεοταξία με το ρομποτικό σύστημα του Cyberknife. Ωστόσο δε θα πρέπει να αγνοηθεί για τους ασθενείς που είναι νέοι ή έχουν καλοήθη πάθηση ή μεγάλο χρόνο βιωσιμότητας. Στην περίπτωση του θυροειδούς αδένα, όπου κείτεται κοντά στην περιοχή ακτινοβόλησης, η πιθανότητα αυτή μπορεί να αυξηθεί δραματικά αν οι δέσμες εξόδου περάσουν μέσα από αυτόν. Επομένως, ένα ερώτημα που τίθεται είναι αν ο θυροειδής αδένας κατά το σχεδιασμό της θεραπείας πρέπει να θεωρηθεί ή όχι ως όργανο κινδύνου. Τέλος, καθώς επιβεβαιώθηκε ότι η περιφερική δόση είναι ανάλογη του αριθμού των monitor units, η εκτίμησή της μπορεί να γίνει έμμεσα από τα monitor units για δεδομένη απόσταση που βρίσκεται το εκάστοτε όργανο κινδύνου από τον όγκο στόχο. Παράλληλα συμπεράναμε ότι όσο αυξάνεται το μέγεθος του κατευθυντήρα η περιφερική δόση αυξάνεται. Είναι προφανές λοιπόν ότι η επίδραση αυτών των δυο παραμέτρων στη περιφερική δόση πρέπει να ληφθεί υπόψη κατά τη διάρκεια σχεδιασμού ενός πλάνου θεραπείας από τον ακτινοφυσικό, προκειμένου να κάνει τη βελτιστοποίησει του πλάνου θεραπείας, επιλέγοντας εκείνο που θα δώσει την μέγιστη δόση στον όγκο/ στόχο χωρίς να υπερβεί τα όρια δόσης ανοχής των υγιών ιστών.

Les nouvelles techniques de la radiothérapie (Stéréotaxie, IMRT, VMAT, IGRT...etc) utilisent des faisceaux de photons de très petite taille (mini-faisceaux) dans le cas de petite tumeur, au cerveau par exemple, afin d'irradier précisément la lésion. En effet, leur taille de champ est inférieure à 3cm×3cm à 100 cm de la source de rayonnement, cependant la mesure de la dose dans les mini-faisceaux est caractérisée par de forts gradients de dose et un manque d'équilibre électronique latéral, nécessitant l'utilisation de détecteurs ayant un volume sensible et une résolution spatiale adaptés, avec une équivalence-eau aussi bonne que possible afin d'améliorer la précision de la dose mesurée. Les détecteurs commercialisés ne remplissent parfaitement ces conditions. Actuellement, il n'existe pas de consensus méthodologique international, ni de référence métrologique pour mesurer la dose dans les mini-faisceaux. Le protocole IAEA 398 utilisé pour calculer la dose absorbée dans un faisceau de 10×10 cm², n'est plus approprié pour les mini-faisceaux. Ce travail compare la mesure des données dosimétriques par différents détecteurs conçus pour ce type de faisceau et optimise celui le plus proche de la réalité. En absconse de référence métrologique, la vérification de l'ensemble de la mesure des données dosimétriques est assurée par l'utilisation des films gafchromiques du fait de son excellente résolution spatiale. Cette étude propose une méthode expérimentale pour estimer la dose délivrée en stéréotaxie intracrânienne. Cette méthode est basée sur la mesure de la dose de fuite en un point situé en dehors du champ d'irradiation. / The advanced techniques of radiotherapy use very small fields in case small tumors such as in the brain to irradiate precisely the lesion. This work concerns the measurement absorbed dose in small field of 0.5×0.5cm² to 3×3cm². However, the measurement dose in small fields is characterized by high gradient dose and a leak of lateral electronic equilibrium. That requires use a detector having an adapted sensitive volume and adapted spatial resolution. The detectors marketed are not perfectly compatible with these conditions. Actually, there is no international methodological consensus, nor a metrological reference for measurement dose in small fields. The IAEA (International Atomic Energy Agency) protocol 398 used to calculate the absorbed dose at 10cm×10cm isn't suitable for small fields. In absence a referenced detector, the dosimetric data measurement is verified using a Gafcromic films due to its excellent spatial resolution. We measure using conventional detectors (ionization chambers and/or Gafcromic film) the leakage dose at a point outside of irradiated field. The dosimetric data such as output factor OF, depth PDD percentage depth dose and dose profile OAR were also carried out by the diode. The correlation between the on-axis dose and off-axis dose is the subject of our study. This study proposes an experimental method to calculate the on-axis dose in small field for stereotactic radiotherapy. The method is based on the out of field leakage measurement. This model can be used to validate dose and output factor measurement. The experimental validation of the present method was performed for square and rectangular fields with sizes ranging from 0.5cm×0.5cm to 10cm×10cm.

La radiothérapie stéréotaxique est une technique de pointe relativement récente utilisée pour le traitement de tumeurs bénignes ou malignes de petites dimensions employant des mini-faisceaux. L'efficacité clinique de cette technique est prouvée et n'est pas remise en cause, cependant il n'existe pas actuellement de dosimètre véritablement approprié permettant de caractériser ces faisceaux de petites dimensions par des mesures précises de dose absolue et relative. Le problème du manque d'équilibre électronique latéral rencontré en mini-faisceaux entraîne principalement les contraintes suivantes pour le dosimètre : équivalence-eau et petit volume de détection. Les caractéristiques du diamant (faible numéro atomique Z=6, densité élevée d'atomes) en font un candidat idéal. Au cours de cette thèse, nous avons développé un prototype de dosimètre pour mini-faisceaux à partir de diamant monocristallin synthétique CVD. Les échantillons ont été caractérisés optiquement par différentes techniques et leurs propriétés de détection ont été étudiées sous rayonnement X et sous particules ?. Une série de premiers prototypes a été développée et testée sur plusieurs machines de stéréotaxie. Une étape d'optimisation de ces premiers dosimètres diamant a ensuite été réalisée notamment par l'utilisation de simulations Monte Carlo. L'optimisation des différents paramètres entrant en jeu dans la réponse du dosimètre en mini-faisceaux a permis d'aboutir à un prototype final de dosimètre diamant. Ce prototype répond au cahier des charges rédigé par les physiciens médicaux des centres hospitaliers, aussi bien en champs standards qu'en mini-faisceaux. / Stereotactic radiotherapy is a relatively recent technique used for the treatment of small benign and malignant tumors with small radiation beams. The clinical efficiency of this technique has been proved. However, the measurement of absolute and relative dose in small beams is not possible currently due to the lack of suited detectors for these measurements. In small beam dosimetry, the detector has to be as close as possible to tissue equivalence and exhibit a small detection volume due to the lack of lateral electronic equilibrium. Characteristics of diamond (water equivalent material Z=6, high density) make it an ideal candidate to fulfil most of small beam dosimetry requirements. In this thesis, we developed a dosimeter prototype for small beams, based on CVD synthetic single crystal diamond. The diamond samples were characterized optically and their detection properties were investigated under X-rays and alpha-particles. First diamond dosimeter prototypes were tested with small beams produced by several stereotactic machines. Studies using Monte Carlo simulations were performed in order to optimize the parameters involved in the detector response in small beams. This leaded to a final diamond dosimeter prototype that respects all radiotherapy centers requirements, in both standard and small beams.

京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(人間健康科学) / 甲第23121号 / 人健博第83号 / 新制||人健||6(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科人間健康科学系専攻 / (主査)教授 椎名 毅, 教授 藤井 康友, 教授 平井 豊博 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Human Health Sciences / Kyoto University / DFAM

Owing to the steep dose fall-off curves of high precision and accuracy radiation therapy (RT) modalities such as stereotactic body RT (SBRT), treatment plans with extraordinarily small margins to organs at risk (OARs), such as the spinal cord, has been made possible. With this development, patient movements during treatment, i.e. intrafraction motion (IFM), must be monitored more closely. This master thesis was aimed at developing an A-mode ultrasound prototype to detect the motions of the cervical spine as part of an IFM management (IFMM) system. Current IFMM systems have several drawbacks, including invasiveness and indirect measurements. The existing prototype was tested in order to identify areas of improvement. The prototype developed was equipped with a preconditioning circuit that retains the frequency information of the signal. Furthermore, software was developed based on wavelet filtering and enveloping using the Hilbert transform. Multiple logic algorithms were added in order to handle lost signals, competing echoes, echoes from soft tissues etc. The newly-developed prototype was found to have higher accuracy and precision than the pre-existing prototype. It was also more robust when measuring distance to the spine. A difficulty in segmenting the echo for bone arises for low quality signals. Therefore a compromise exists between setup time, including probe adjustment, and signal quality. Future work includes the manufacturing of a new neck rest to enable robust probe adjustment and fixation.