Οι διαφορετικές θεραπευτικές προσεγγίσεις σε ασθενείς με καρκίνο (χειρουργική αποκατάσταση, ακτινοθεραπεία κ.λπ) μπορεί να έχουν επίδραση στην ποιότητα ζωής τους. Σκοπός. Σκοπός αυτής της μελέτης ήταν η διερεύνηση και καταγραφή, μέσω ερωτηματολογίων, της ποιότητας ζωής σε ασθενείς με καρκίνο, που υποβλήθηκαν σε ακτινοθεραπεία, και πως επηρεάζεται αυτή από τη χορήγηση διφωσφονικών ή ερυθροποιητίνης Ασθενείς-Μέθοδος. Τον πληθυσμό της έρευνας αποτέλεσαν 22 ασθενείς που νοσηλεύτηκαν στη Μονάδα Ακτινοθεραπευτικής Ογκολογίας στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο του Pioυ από τον Οκτώβρη του 2007 μέχρι τον Ιούλιο του 2008. Οι ασθενείς έπασχαν από κάποια μορφή καρκίνου με μεταστάσεις και υποβλήθηκαν σε συνδυασμένη θεραπεία που περιλάμβανε ακτινοθεραπεία και χορήγηση διφωσφονικών ή ερυθροποιητίνης, ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις. Η συλλογή των δεδομένων έγινε με τη συμπλήρωση ερωτηματολογίων δημογραφικών στοιχείων και κλινικών χαρακτηριστικών. Η αξιολόγηση της κλινικής ανταπόκρισης ελάμβανε χώρα με την καταγραφή της κλίμακας πόνου (0-10), της ποιότητας ζωής (ερωτηματολόγιο EORTC-QΟL C30- κλίμακα φυσικής λειτουργικότητας, 0-100), και της φυσικής κατάστασης (ECOG κλίμακα 0-5). Αποτελέσματα: H σύγκριση των δεδομένων έδειξε ότι δεν υπήρχε στατιστικά σημαντική διαφορά στην καταγραφή του αισθήματος του πόνου και των παραμέτρων της ποιότητας ζωής των ασθενών με τη χορήγηση διφωσφωνικών ή ερυθροποιητίνης κατά τη διάρκεια του διαστήματος που υποβάλλονταν σε ακτινοθεραπεία. Συμπεράσματα: Η χορήγηση διφωσφωνικών ή ερυθροποιητίνης φαίνεται να μην μπορούν να επιφέρουν αλλαγές σε συγκεκριμένες διαστάσεις της ζωής και να έχουν επίδραση στην αναφερόμενη ποιότητα ζωής των ασθενών με καρκίνο. Η βελτίωση της ποιότητας ζωής αυτών των ασθενών αποτελεί μεγάλη πρόκληση για τους επαγγελματίες υγείας. / The different therapeutic approaches in patients with cancer (surgery, radiation, etc.) can affect their quality of life. Purpose: The purpose of this study was to evaluate and record, through questionnaires, the quality of life of patients with cancer undergoing radiation therapy, and how this is affected by treatment with bisphosphonates or erythropoietin Patients-Method. In this study, 22 patients were participated, admitted to the Radiation Oncology Unit at University Hospital of Rio from October 2007 until July 2008. Patients suffering from some form of cancer and metastases and underwent into combined treatment included radiation therapy and bisphosphonates or erythropoietin. All patients filled questionnaires about their demographic and clinical characteristics. The evaluation of clinical response took place by recording patients’ answers about pain scale (0-10), quality of life (QOL questionnaire EORTC-C30-scale physical functioning, 0-100), and physical condition (ECOG scale 0-5). Results: Elaboration of collected data showed no statistically significant difference in the recording feeling of pain and parameters of quality of life in patients treated with bisphosphonates or erythropoietin during the period of radiotherapy. Conclusions: Treatment with bisphosphonates or erythropoietin seems not to be able to make changes in specific parameters of life and to affect the reported quality of life of patients with cancer. Improving quality of life of these patients is a major challenge for health professionals.

Η ακτινοθεραπεία αποτελεί σημαντική θεραπευτική προσέγγιση για ασθενείς με διάφορους τύπους καρκίνου συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων μαστού και πνεύμονα. Τόσο στο μεταστατικό καρκίνο του μαστού, όσο και στο μεταστατικό καρκίνο του πνεύμονα και καρκίνο σταδίου IIIB, η ακτινοθεραπεία έχει παρηγορητικό ρόλο βελτιώνοντας την ποιότητα ζωής των ασθενών. Και τα δύο αυτά είδη καρκίνου μπορούν να δώσουν οστικές μεταστάσεις, για την αντιμετώπιση των οποίων, τα τελευταία χρόνια, χορηγούνται στους ασθενείς διφωσφονικά. Προ-κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι τα διφωσφονικά έχουν αντιαγγειογενετική και αντινεοπλασματική δράση. Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι η μελέτη της δράσης του συνδυασμού της ακτινοβόλησης και των διφωσφονικών σε καρκινικά κύτταρα μαστού και πνεύμονα, λόγω του ότι τόσο η ακτινοθεραπεία, όσο και τα διφωσφονικά έχουν επίδραση στους οστεοκλάστες, πράγμα που ενισχύει το γεγονός ότι οι δύο αυτές θεραπείες μπορούν να έχουν συνεργική δράση. Για τα in vitro πειράματα χρησιμοποιήθηκαν οι ανθρώπινες καρκινικές σειρές μαστού MCF-7 και MDA-MB-231 και οι ανθρώπινες καρκινικές σειρές μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα H23 και H358. Το ζολενδρονικό οξύ χορηγήθηκε στα κύτταρα σε διάφορες συγκεντρώσεις (0,1, 1, 10, 20 και 100 μΜ). Στα πειράματα συνδυασμού ακτινοβόλησης και ζολενδρονικού οξέος, το φάρμακο προστέθηκε σε συγκέντρωση 10 μΜ, 24 ώρες πριν την ακτινοβόληση. Τα κύτταρα ακτινοβολήθηκαν σε θερμοκρασία δωματίου με διάφορες δόσεις ακτινών Χ: 0, 0,5, 1, 2 και 5 Gy (σε γραμμικό επιταχυντή, 6 MV). Ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων προσδιορίστηκε 2, 4 και 6 ημέρες μετά την ακτινοβόληση με τη μέθοδο του μεθυλ-τετραζολίου (MTT). Στη συνέχεια, με τη μέθοδο της κυτταρομετρίας ροής (FACS), μελετήθηκε το ποσοστό της επαγωγής της απόπτωσης και της νέκρωσης των καρκινικών κυττάρων μετά την εφαρμογή σε αυτά του συνδυασμού της ακτινοβόλησης και του ζολενδρονικού οξέος. Η προσθήκη του ζολενδρονικού οξέος πριν την ακτινοβόληση ευαισθητοποιεί τα κύτταρα στις ακτίνες Χ. Πιο συγκεκριμένα, στις καρκινικές σειρές μαστού, η ακτινοβόληση προκαλεί μείωση του αριθμού των κυττάρων, δράση που ενισχύεται όταν οι ακτίνες Χ συνδυάζονται με ζολενδρονικό οξύ. Στο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, η ανασταλτική δράση των ακτινών Χ επίσης ενισχύεται παρουσία του ζολενδρονικού οξέος. Σε όλες τις περιπτώσεις, η ανασταλτική δράση του ζολενδρονικού οξέος, των ακτινών Χ και του συνδυασμού τους δεν οφείλεται σε επαγωγή της απόπτωσης ή της νέκρωσης των κυττάρων. Συμπερασματικά, η συνδυαστική εφαρμογή ακτινών Χ και ζολενδρονικού οξέος ευαισθητοποιεί τα καρκινικά κύτταρα μαστού και μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα μειώνοντας τον αριθμό τους, είτε σε μικρότερους χρόνους είτε χρησιμοποιώντας μικρότερες δόσεις ακτινών Χ, αντίστοιχα, χωρίς να επάγει την απόπτωση ή τη νέκρωση των κυττάρων. / Radiotherapy is an important treatment for patients suffering from various types of cancer, including breast and lung cancer. Especially in metastatic breast and lung cancer, radiotherapy is a palliative treatment, which improves the quality of life of patients. Bone metastases are common in both breast and lung cancer and in recent years, bisphosphonates have become a standard treatment for metastatic bone disease. Pre-clinical research has proved that bisphosphonates have antiangiogenic and antitumor effects. The purpose of this particular research is to investigate the effect of the combination of X-rays and bisphosphonates in human breast cancer and in human non-small cell lung cancer cells, due to the fact that both radiotherapy and bisphosphonates have common action on osteoclasts, which implies a potential synergistic activity. The cell lines used in the in vitro experiments were MCF-7 and MDA-MB-231 human breast cancer cells and H23 and H358 human non-small cell lung cancers cells. Cells were treated with various doses of zoledronic acid (0.1, 1, 10, 20 and 100 nM). In case of the combination of radiotherapy and zoledronic acid, the drug dose was 10 μM and it was added 24 hours prior to radiotherapy. The cells were irradiated at room temperature and the doses of irradiation were 0, 0.5, 1, 2 and 5 Gy (linear accelerator, 6MV). The cell number was determined by the MTT method, 2, 4 and 6 days after the irradiation. Apoptosis and necrosis were estimated by using flow cytometry. Addition of zoledronic acid to the cells before irradiation rendered cells more sensitive to irradiation. In breast cancer cell lines, irradiation decreased the number of cells, an effect that was enhanced when the cells were irradiated in the presence of zolendronic acid. In non-small cell cancer cell lines, the inhibitory activity of irradiation was also enhanced in the presence of zoledronic acid. In all cases, the inhibitory effect of zolendronic acid, X-rays and their combination was not due to induction of cell apoptosis or necrosis. In summary, the combination of radiotherapy and zoledronic acid renders tumor cells more sensitive to irradiation by reducing their number in less time or in smaller irradiation doses, without inducing cell apoptosis or necrosis.

- / -

The purpose of this study was to investigate whether it is possible to create the ITV using a reduced set of 4DCT phases. Methods: Ten lung cancer patients were identified who had received 4DCT imaging as part of their treatment simulation, and who had a noticeable tumor motion. For each patient, a GTV was drawn on the exhale phase, based on the original physician-drawn ITV (our clinical practice is for the physician to directly draw the ITV based using the 4DCT images). This GTV was then propagated to the other phases of the 4DCT using a commercial image registration package (MIMVista, Cleveland OH). 4 different ITVs were created using N phases closest to exhale (N=1-10). For each ITV contour a RapidArc plan was created on the exhale phase CT, normalized so that the 95% isodose line covered at least 95% of the ITV. Each plan was applied to each CT phase (1-10), and the doses deformably mapped to the exhale phase. The effect of the motion was quantified in terms of the dose to the 95% of the target on the exhale phase (D95). The change in these parameters as N was reduced from 10 was calculated. Also, the difference in the 3D calculations of the original plans and the 4D calculations was noted as a function of N. Results: Differences in 3D and 4D dose calculations varied from 3% to 14% with an average of 7% for ITV_10/10. For 9 out 10 of ten patients we can have less than 5% reduction in the D95 by using ITV_8/10. For 3 out of ten patients we can have less than 5% reduction in the D95 by using ITV_7/10 and for 1 out of 10 patients we can patients we can have less than 5% reduction in the D95 by using ITV_6/10. Conclusions: No rule for reducing ITV works for all patients. Some reduction (8/10 phases) is possible for most of the patients but not all and also the volume reduction is small. Therefore what we are currently doing is reasonable. 4D dose calculations give different DVHs to 3D also shown by other groups. Reduction in ITV volume is possible for some patients (e.g. patient 2 17% reduction), but 4D dose calculation is necessary. / Ο σκοπός αυτής της εργασίας είναι να ερευνήσουμε εάν είναι εφικτή η δημιουργία ενός ITV το οποίο θα αποτελείται από μειωμένες φάσεις του 4DCT. Μέθοδοι: Για την εργασία χρησιμοποιήθηκαν δέκα ασθενείς με διαγνωσμένο καρκίνο του πνεύμονα οι οποίοι είχαν λάβει 4DCT σαν μέρος της εξομοίωσης τής θεραπείας τους. Για κάθε ασθενή ένα GTV σχεδιάστηκε στην φάση της εκπνοής του 4DCT. To συγκεκριμένο GTV τοποθετήθηκε ανάλογα και στις υπόλοιπες φάσεις του 4DCT χρησιμοποιώντας ειδικό λογισμικό με δυνατότητες ‘deformable registration’ (MIMVista, Cleveland OH). 4 διαφορετικά ITVs δημιουργήθηκαν χρησιμοποιώντας Ν φάσεις πλησιέστερα στην εκπνοή (Ν=1-10). Για κάθε ITV ενα πλάνο VMAT δημιουργήθηκε στην φάση της εκπνοής, και κανονικοποιήθηκε ώστε το 95% του στόχου να παίρνει τουλάχιστον 95% της δόσης. Κάθε πλάνο εφαρμόστηκε σε όλες τις υπόλοιπες φάσεις του 4DCT και η αθροιστική δόση που παίρνει το GTV από όλο τον αναπνευστικό κύκλο υπολογίστηκε στη φάση της εκπνοής. Το πόσο επηρεάζει η κίνηση υπολογίστηκε με όρους δόσης στο 95% του στόχου πάνω στην φάση της εκπνοής (D95). Επίσης η διαφορά μεταξύ των 3D και των 4D υπολογισμών δόσης υπολογίστηκε σαν συνάρτηση του Ν (Ν=1-10). Αποτελέσματα: Παρατηρήθηκαν διαφορές στους 3D και 4D υπολογισμούς δόσης από 3% έως 14% με μέσο όρο 7% για το ITV_10/10. Σε 9 από τους 10 μπορούμε να πετύχουμε μείωση μικρότερη του 5% στο D95 χρησιμοποιώντας το ITV_8/10. Σε 3 από τους 10 ασθενείς μπορούμε να πετύχουμε μείωση μικρότερη του 5% στο D95 χρησιμοποιώντας το ITV_7/10 και για 1 από τους 10 ασθενείς μπορούμε να πετύχουμε μείωση μικρότερη το 5% στο D95 χρησιμοποιώντας το ITV_6/10. Συμπεράσματα: Δεν υπάρχει γενικός κανόνας για την μείωση του ITV για όλους τους ασθενείς. Συνιστάται εξατομίκευση θεραπείας. Η μείωση των φάσεων σε 8 από 10 φαίνεται αποτελεσματική για τους περισσότερους αλλά όχι όλους τους ασθενείς. Η μείωση του όγκου που προκύπτει είναι σχετικά μικρή. Η τρέχουσα πρακτική στην κλινική εφαρμογή φαίνεται και λογική και αποτελεσματική.

In treatment of cancer using high energetic radiation the problem arises how to irradiate the tumor without damaging the healthy tissue in the immediate vicinity. In order to do this, intensity modulated radiation therapy (IMRT) is used. In this thesis, the general goal is to modulate the homogeneous radiation field delivered by an external accelerator using a multileaf collimator in comparison with beam modifying devices. In order to generate intensity modulated fields in a static mode with multileaf collimators, the heuristic algorithm of Galvin, Chen and Smith is used. This method aims at finding a segmentation with a small number of segments, taking account of mechanical constraints such as leaves can move only in one direction, on one row, the right and left leaves cannot overlap (Interleaf Collision) and also every element between the leaf and the side of the collimator to which the leaf is connected is also covered (no holes in leaves). During the implementation of the algorithm, the initial intensity matrix with the desired radiation rates is inserted and using essential transformations, a positive combination of special matrices, segments, corresponding to fixed positions of multileaf collimator are obtained. All calculations end with the superposition of segments which leads to the creation of the 3-D matrix that will be used to irradiate the tumor. The algorithm is implemented in C++. The calculations are fast and the procedure is user friendly. The model is implemented for the case of protection the spinal cord while treating a tumor in the neck area. Furthermore, dose distributions obtained with this model and beam modifying devices in the neck area were compared. / Κατά τη θεραπεία του καρκίνου με χρήση υψηλής ενέργειας ακτινοβολίας, πρόβλημα αποτελεί ο περιορισμός της ακτινοβολίας στον όγκο στόχο και ο περιορισμός της συμμετοχής του υγιούς ιστού, της γειτονικής περιοχής, στο ελάχιστο. Προκειμένου να επιλυθεί το πρόβλημα αυτό χρησιμοποιείται ακτινοθεραπεία με πεδία ακτινοβολίας διαμορφωμένης έντασης (Ιntensity Μodulated Radiαtion Therapy – IMRT), με τη βοήθεια των κατευθυντήρων πολλαπλών φύλλων (Multileaf Collimators- MLC). Στόχος της συγκεκριμένης διπλωματικής εργασίας είναι η διαμόρφωση του ομοιογενούς πεδίου ακτινοβολίας, που διανέμεται μέσω του γραμμικού επιταχυντή χρησιμοποιώντας κατευθυντήρα πολλαπλών φύλλων και η σύγκριση των αποτελεσμάτων της προσομοίωσης με τις συσκευές διαμόρφωσης δέσμης (Beam Modifying Devices). Προκειμένου να παραχθούν τα διαμορφωμένης έντασης πεδία ακτινοβολίας, σε στατική μορφή, χρησιμοποιήθηκε ο αλγόριθμος των Galvin, Chen και Smith. H μέθοδος αποσκοπεί στην τμηματοποίηση του πίνακα με τα επιθυμητά ποσοστά ακτινοβολίας σε έναν μικρό αριθμό τμημάτων “segments”, λαμβάνοντας υπόψιν μηχανικούς περιορισμούς. (i) Τα φύλλα δύναται να κινηθούν μόνο κατά μήκος μιας διεύθυνσης, (ii) σε μια γραμμή, το αριστερό και το δεξί φύλλο δεν μπορούν να επικαλυφτούν (Interleaf Collision) και (iii) κάθε στοιχείο μεταξύ του φύλλου και της πλευράς του διαμορφωτή, με την οποία είναι συνδεδεμένο, είναι πάντα καλυμμένο (Νo holes in leaves). Κατά την υλοποίηση του αλγορίθμου, εισάγεται ο αρχικός πίνακας με τα επιθυμητά ποσοστά ακτινοβολίας και με τη χρήσης κατάλληλων μετασχηματισμών, προκύπτει ένας συνδυασμός από ειδικούς πίνακες (segments), οι οποίοι αντιστοιχούν σε θέσεις των κατευθυντήρων πολλαπλών φύλλων και θα χρησιμοποιηθούν για την ακτινοβόληση του όγκου. Ο αλγόριθμος υλοποιήθηκε σε C++. Οι υπολογισμοί είναι γρήγοροι και η διεργασία είναι φιλική προς το χρήστη. Το μοντέλο υλοποιήθηκε για την περίπτωση προστασίας της σπονδυλικής στήλης κατά τη θεραπεία όγκου στην περιοχή του λαιμού. Τέλος, οι κατανομές δόσεις που προέκυψαν με την προαναφερθέν μοντέλο συγκρίθηκαν με αυτές των συσκευών διαμόρφωσης δέσμης.

The risk of secondary cancer associated with low doses of ionizing radiation, is gaining new interest every day, especially in long term surviving patients. The unavoidable amount of the scattered dose, which is absorbed by radiosensitive tissues/organs away from the irradiated treatment site, known as peripheral dose (PD), is the outcome of secondary irradiation sources while it influences the treatment parameters. Since the associated cancer risk is likely to be much lower but not insignificant from such low doses this may affect the choice of treatment options adopted. In this study, we performed measurements in a water phantom in order to indicate the trends of the PD from conventional radiotherapy and to demonstrate the influence of typical treatment parameters, such as the distance, the depth, the field size and the energy using the mobileMOSFET dose verification system. The PD is given as a function of the above treatment parameters and a comparison was made with an ionization chamber. In the same way measurements are presented in an anthropomorphic phantom and a comparison of the results between the mobileMOSFET dose verification system and the treatment planning software is given. Finally, the PD measurements were performed in preselected areas outside the treatment field in patients undergoing 3D conformal radiotherapy treatment and since, modern treatment modalities such as the stereotactic radiosurgery/radiotherapy (SRS/SRT) procedures consolidate more and more in the treatment of benign and malignant disease, we investigated the PD in patients undergoing intracranial and extracranial treatment with Cyberknife, before and after the shielding upgrade, and demonstrated the influence of the monitor units (MU) and the size of the collimator. A discussion for the potential of stochastic radiation induced effects with both treatment modalities is also given. Peripheral dose (PD) is strongly dependent upon the irradiation parameters selected during the treatment planning procedure such as the distance, the depth, the field size and the energy of the photon beam. More specifically, PD decreases almost exponentially with the increase of distance. Close to the edge of the field, the internal scattered radiation from the patient is the predominant source of secondary scattered dose. As the distance from the field edge increases, the radiation scattered by the collimator, and the machine leakage become predominant. On the other hand, the PD is higher near the surface and drops to a minimum at the depth of dmax, and then the PD tends to become constant with depth. Closer to the field edge, where internal scatter from the phantom dominates, the PD increases with depth, because the ratio of the scatter to primary increases with depth. A few centimetres away from the field, where collimator scatter and leakage dominate, the PD decreases with depth, due to the attenuation by the water. Finally, PD is significantly higher for larger field sizes, due to the increase of the scattering volume and as the energy increase the PD increases too. According the results of PD measurements with the 3D conformal radiotherapy treatment, the mean PD in the thyroid gland, expressed as a percentage of the prescribed dose (%TD), was 1.43 %, 9.85 %, 7.27% and 2.02 %, corresponding to whole brain irradiation, mediastinum treatment, and breast treatment with and without the irradiation of supraclavicular and axillary nodes, respectively. The risk of radiation induced cancer to the thyroid gland was estimated to be at levels of 0.18 %, 1.19 %, 1.18 % and 0.33 % respectively. The mean PD of the breast, expressed as a % TD, was 5.90 %, 2.59 % and 3.14% corresponding to mediastimun treatment and breast treatment with and without the irradiation of supraclavicular and axillary nodes, respectively. The risk to the breast was estimated to be at levels of 3.97 %, 1.76 % and 1.45%, in mediastinum and breast treatment, with and without the supraclavicular irradiation, respectively. Although the results indicate that there is not an increased risk of secondary cancer in the thyroid gland and the breast after conventional radiotherapy (3D CRT), the significance of this risk has to be considered taking into account the existing pathology and the age of the patient as also further studies are needed to determine the weight of each contributor to the peripheral dose as also. As a concern, the results of the PD measurements during Cyberknife treatment, the mean preshielding PD, as a percentage of the prescribed dose (% TD) was 2.32 %, 0.63 % and 0.48 %, in the thyroid gland, the umbilicus and the pubic symphysis, respectively, since in the preshielding measurements the nipple was not monitored. The mean postshielding PD was 2.06 %, 0.65 %, 0.59 %, and 0.47 %, in the thyroid gland, the nipple, the umbilicus and the pubic symphysis, respectively. The risk for inducing secondary cancers can be considered low for the organs studied, by taking into account the existing pathology of the patients undergoing Cyberknife treatment. However, it should not be completely disregarded, especially in long term surviving patients, who are being treated for benign diseases or for curatively non metastatic malignancies. We also concluded that the increase of the collimator size during Cyberknife treatment corresponds to an increase of the PD and becomes less significant at larger distances, indicating that at these distances the PD is predominate due to the head leakage and the collimator scatter. Weighting the effect of the number of monitor units and the collimator size can be effectively used during the optimization procedure of Cyberknife in order to choose the most suitable treatment plan that will deliver the maximum dose to the tumor, while being compatible with the dose constraints for the surrounding organs at risk. Attention is required in defining the thyroid gland as a structure of avoidance in the treatment plan especially in patients with benign diseases. The most important advantages of the mobileMOSFET dosimeter are its small size, as it can be easily placed on the patient’s skin and the almost direct estimation of the dose during exposure. Moreover, its sensitivity and reproducibility make it suitable for measurements of low PD, as it provides an adequate measure of dose at low dose levels for high-energy photon beam irradiations used for therapy applications. However, attention should be given to the utilized Calibration Factor (CF), since its sensitivity is affected by the accumulated dose during its lifetime. / Σύμφωνα με τη παγκόσμια έκθεση καρκίνου, περίπου 50% όλων των ασθενών με καρκίνο θα υποβληθούν σε ακτινοθεραπεία σε κάποια φάση της θεραπείας τους. Ο κίνδυνος εμφάνισης δευτερογενούς καρκίνου σε σχέση με τις χαμηλές δόσεις της ιοντίζουσας ακτινοβολίας μπορεί να είναι μικρός αλλά όχι αμελητέος, κερδίζοντας ένα ιδιαίτερο ενδιαφέρον στην επιστημονική κοινότητα της ακτινοθεραπείας, επηρεάζοντας τον τρόπο επιλογής των υιοθετημένων θεραπειών. Η σκεδαζόμενη δόση, που αναπόφευκτα απορροφάται από τα ακτινοευαίσθητα όργανα που κείτονται εκτός του όγκου/στόχου, αναφέρεται στην βιβλιογραφία ως περιφερική δόση. Η περιφερική δόση είναι αποτέλεσμα διαφόρων δευτερογενών πηγών ακτινοβολίας. Συγκεκριμένα, προέρχεται από τη σκεδαζόμενη ακτινοβολία εσωτερικά του ασθενούς, από τη διαρρέουσα και σκεδαζόμενη ακτινοβολία από τα μηχανικά μέρη που συνθέτουν το γραμμικό επιταχυντή όπως είναι ο πρωτεύον και δευτερεύον κατευθυντήρας, το φίλτρο επιπεδότητας, οι τροποποιητές δέσμης (σφήνες, μπλοκς, πολλαπλά φύλλα κατευθυντήρα), καθώς επίσης από τη σκεδαζόμενη ακτινοβολία από τους τοίχους, το ταβάνι και το πάτωμα του χώρου όπου στεγάζεται το ακτινοθεραπευτικό μηχάνημα αλλά και τη διαρρέουσα ακτινοβολία από τα δευτερογενή νετρόνια που παράγονται από τις φωτοπυρηνικές αλληλεπιδράσεις όταν η ενέργεια των φωτονίων είναι μεγαλύτερη των 10 MV. Όλο και περισσότερες μοντέρνες τεχνικές χρησιμοποιούνται στην ακτινοθεραπεία τόσο καλοήθη όσο και κακοήθη όγκων, όπως είναι η στερεοτακτική ακτινοχειρουργική και ακτινοθεραπεία, όπου υψηλή δόση δίδεται στον όγκο/στόχο ανά συνεδρία (υποκλασματοποίηση), διατηρώντας σε πολύ χαμηλά επίπεδα την δόση στους υγιείς ιστούς. Η εκτίμηση της περιφερικής δόσης με αυτές τις τεχνικές γίνεται ένα από τα σημαντικότερα δοσιμετρικά θέματα που απασχολούν την ακτινοθεραπευτική κοινότητα και κυρίως εστιάζεται σε ασθενείς νεαρής ηλικίας, σε ασθενείς με καλοήθη όγκο καθώς επίσης σε ασθενείς με μεγάλο χρόνο βιωσιμότητας. Συγκεκριμένα, αυτή η διδακτορική διατριβή είναι η πρώτη μελέτη που αναφέρεται σε μέτρηση της περιφερικής δόσης σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ενδοκρανιακή και εξωκρανιακή στερεοταξία με το ρομποτικό σύστημα του Cyberknife. Επίσης είναι η πρώτη μελέτη όπου οι μετρήσεις της περιφερικής δόσης διεξήχθησαν με το δοσίμετρο MOSFET, χρησιμοποιώντας το δοσιμετρικό σύστημα mobileMOSFET. Τα σημαντικότερα πλεονεκτήματα του δοσιμέτρου MOSFET είναι το μικρό του μέγεθος, δεδομένου ότι μπορεί εύκολα να τοποθετηθεί στο δέρμα του ασθενούς, καθώς και η σχεδόν άμεση εκτίμηση της δόσης στα ακτινοευαίσθητα όργανα κατά τη διάρκεια της έκθεσης τους. Επιπλέον, η ευαισθησία και η επαναληψημότητά του, το καθιστούν κατάλληλο δοσίμετρο για τη μέτρηση χαμηλού επιπέδου δόσεων, όπου συγκαταλέγεται και η περιφερική δόση. Δεν απαιτούνται πολλοί παράγοντες διόρθωσης, ωστόσο, ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί στο συντελεστή βαθμονόμησης (CF), καθώς η ευαισθησία του, επηρεάζεται από τη συσσωρευμένη δόση κατά τη διάρκεια της ζωής του. Αρχικά πραγματοποιήθηκαν μετρήσεις σε ομοίωμα νερού, προκειμένου να αναδειχθεί η συμπεριφορά της περιφερικής δόσης με την επίδραση διαφόρων παραμέτρων της θεραπείας όπως είναι η απόσταση (από την άκρη του πεδίου) και το βάθος, καθώς και από το μέγεθος του πεδίου και την ενέργεια φωτονίων που χρησιμοποιήσαμε, κάνοντας στη συνέχεια σύγκριση των αποτελεσμάτων μας με το θάλαμο ιονισμού. Έγιναν μετρήσεις περιφερικής δόσης σε ανθρωπόμορφο ομοίωμα, για πέντε κλινικές περιπτώσεις (ολοκρανιακή ακτινοβόληση, ακτινοβόληση πνεύμονα, ακτινοβόληση μαστού με και χωρίς τους υπερκλείδιους και μασχαλιαίους αδένες, ακτινοβόληση του ορθού και του προστάτη) προκειμένου να εκτιμηθεί η πιθανότητα εμφάνισης δευτερογενούς καρκίνου στα μάτια, στο θυροειδή αδένα, τις ωοθήκες και τις γονάδες. Πραγματοποιήθηκε σύγκριση των μετρήσεων του δοσιμετρικού συστήματος mobileMOSFET με τους υπολογισμούς περιφερικής δόσης του συστήματος σχεδιασμού πλάνου ISIS 3D. Σε πενήντα (50) ασθενείς που προσήλθαν στο Πανεπιστημιακό νοσοκομείου του Ρίου, προκειμένου να υποβληθούν σε τρισδιάστατη σύμμορφη ακτινοθεραπεία, πραγματοποιήθηκαν μετρήσεις περιφερικής δόσης σε δυο ιδιαίτερα ακτινοευαίσθητα όργανα όπως είναι ο θυροειδής αδένας και ο μαστός, προκειμένου να εκτιμηθεί η πιθανότητα εμφάνισης δευτερογενούς καρκίνου σε αυτά, με βάση το μοντέλο που προτείνει η Διεθνής Επιτροπή Ακτινοπροστασίας (ICRP 103). Τέλος, πραγματοποιήθηκαν μετρήσεις της περιφερικής δόσης σε 35 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ενδοκρανιακή και εξωκρανιακή στερεοταξία με το ρομποτικό στερεοτακτικό σύστημα του Cyberknife είτε για καλοήθης (ακουστικό νευρίνωμα, μηνιγγίωμα, αδένωμα υποφύσεως κτλ.) είτε για κακοήθης ασθένειες (αρτηριοφλεβώδης δυσπλασία, οστικές και εγκεφαλικές μεταστάσεις, γλοιώματα κτλ.), προκειμένου να εκτιμηθεί η πιθανότητα εμφάνισης δευτερογενούς καρκίνου στο θυροειδή αδένα, το μαστό, και στα όργανα που βρίσκονται στην περιοχή του οφαλού και της ηβικής σύμφυσης. Επίσης μελετήθηκε η συμπεριφορά της περιφερικής δόσης με και χωρίς την αναβάθμιση της θωρακίσεως του ρομποτικού συστήματος, καθώς επίσης και με την επίδραση του αριθμού των monitor units και του μεγέθους του κατευθυντήρα. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα των μετρήσεων στο ομοίωμα του νερού, η περιφερική δόση εξαρτάται από τις παραμέτρους ακτινοβόλησης όπως είναι η απόσταση από την άκρη του πεδίου και το βάθος, καθώς επίσης από το μέγεθος του πεδίου και την εκάστοτε ενέργεια των φωτονίων που χρησιμοποιήθηκε. Κοντά στην άκρη του πεδίου ακτινοβόλησης, η εσωτερική σκέδαση του ασθενούς είναι η κυρίαρχη πηγή δευτερογενούς ακτινοβολίας ενώ όσο απομακρυνόμαστε από το πεδίο η σκεδαζόμενη ακτινοβολία από τα διάφορα μέρη του ακτινοθεραπευτικού μηχανήματος καθώς και η διαρρέουσα ακτινοβολία είναι οι σημαντικότερες πηγές δευτερογενούς ακτινοβολίας. Η περιφερική δόση μειώνεται σχεδόν εκθετικά με την απόσταση. Συγκεκριμένα, η περιφερική δόση είναι μεγάλη κοντά στην επιφάνεια, εν συνεχεία μειώνεται μέχρι το βάθος της μέγιστης δόσης και στη συνέχεια παραμένει σχεδόν σταθερή. Η αύξηση του μεγέθους του ακτινοβολούμενου πεδίου συνεισφέρει σε μεγαλύτερη περιφερική δόση λόγω του μεγαλύτερου όγκου σκέδασης ενώ μεγαλύτερη περιφερική δόση έχουμε και με την αύξηση της ενέργειας των φωτονίων που χρησιμοποιούμε. Από τις μετρήσεις που έγιναν με ανθρωπόμορφο ομοίωμα, προκύπτει ότι το σύστημα σχεδιασμού θεραπείας ISIS 3D υπερεκτιμά την περιφερική δόση σε σημεία που είναι αρκετά μακριά από τον εκάστοτε όγκο στόχο. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα του μετρήσεων στους ασθενούς που υποβλήθηκαν σε τρισδιάστατη σύμμορφη ακτινοθεραπεία, η μέση περιφερική δόση στο θυρεοειδή αδένα, ως ποσοστό της χορηγηθήσας δόσης, είναι 1.43 %, 9.85 %, 7.27 % και 2.02 %, στην ολοκρανιακή ακτινοβολία, στην ακτινοβόληση του μεσοθωρακίου και στην ακτινοβόληση του μαστού με και χωρίς την ακτινοβόληση των υπερκλειδίων και των μασχαλιαίων αδένων, αντίστοιχα. Η πιθανότητα εμφάνισης δευτερογενούς καρκίνου στο θυρεοειδή αδένα εκτιμήθηκε στα επίπεδα του 0.18 %, 1.19 %, 1.18 % και 0.33 % αντίστοιχα. Η μέση περιφερική δόση του μαστού μετρήθηκε αντίστοιχα 5.90 %, 2.59 % και 3.14 % για την ακτινοβόληση του μεσοθωρακείου και την ακτινοβόληση του μαστού με και χωρίς την ακτινοβόληση των υπερκλειδίων και μασχαλιαίους, αντίστοιχα. Η πιθανότητα εμφάνισης δευτερογενούς καρκίνου στο μαστό εκτιμήθηκε στα επίπεδα του 3.97 %, 1.76 % και 1.45 %, αντίστοιχα. Αν και τα αποτελέσματα δείχνουν ότι δεν υπάρχει ιδιαίτερα αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης δευτερογενούς καρκίνου στο θυρεοειδή αδένα και το μαστό με την τρισδιάστατη σύμμορφη ακτινοθεραπεία, ιδιαίτερη έμφαση πρέπει να δοθεί στους ασθενείς που είναι νέοι ηλικιακά καθώς και σε αυτούς που έχουν μεγάλη επιβιωσιμότητα. Τα αποτελέσματα των μετρήσεων στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ενδοκρανιακή στερεοταξία με το ρομποτικό σύστημα του Cyberknife, είναι τα ακόλουθα. Η μέση περιφερική δόση, ως ποσοστό της χορηγηθήσας δόσης, πριν την αναβάθμιση της θωρακίσεως του συστήματος, μετρήθηκε σε 2.32 %, 0.63 % και 0.48 %, στο θυρεοειδή αδένα, την περιοχή του ομφαλού και της ηβικής σύμφυσης, αντίστοιχα. Η μέση περιφερική δόση, μετά την αναβάθμιση της θωρακίσεως του συστήματος, μετρήθηκε σε 2.06 %, 0.65 %, 0.59 %, και 0.47 %, στο θυρεοειδή αδένα, το μαστό, την περιοχή του ομφαλού και της ηβικής σύμφυσης, αντίστοιχα. Η πιθανότητα εμφάνισης δευτερογενούς καρκίνου στο θυροειδή αδένα και στο μαστό, εκτιμήθηκε περίπου σε 0.12 % και 0.14 %, αντίστοιχα, μετά την αναβάθμιση θωρακίσεως του συστήματος Cyberknife. Γενικά η πιθανότητα δευτερογενούς καρκίνου και στα δύο όργανα υψηλού κινδύνου είναι μικρή αν αναλογιστούμε και την εκάστοτη παθολογία των ασθενών που υποβλήθηκαν σε ενδοκρανιακή στερεοταξία με το ρομποτικό σύστημα του Cyberknife. Ωστόσο δε θα πρέπει να αγνοηθεί για τους ασθενείς που είναι νέοι ή έχουν καλοήθη πάθηση ή μεγάλο χρόνο βιωσιμότητας. Στην περίπτωση του θυροειδούς αδένα, όπου κείτεται κοντά στην περιοχή ακτινοβόλησης, η πιθανότητα αυτή μπορεί να αυξηθεί δραματικά αν οι δέσμες εξόδου περάσουν μέσα από αυτόν. Επομένως, ένα ερώτημα που τίθεται είναι αν ο θυροειδής αδένας κατά το σχεδιασμό της θεραπείας πρέπει να θεωρηθεί ή όχι ως όργανο κινδύνου. Τέλος, καθώς επιβεβαιώθηκε ότι η περιφερική δόση είναι ανάλογη του αριθμού των monitor units, η εκτίμησή της μπορεί να γίνει έμμεσα από τα monitor units για δεδομένη απόσταση που βρίσκεται το εκάστοτε όργανο κινδύνου από τον όγκο στόχο. Παράλληλα συμπεράναμε ότι όσο αυξάνεται το μέγεθος του κατευθυντήρα η περιφερική δόση αυξάνεται. Είναι προφανές λοιπόν ότι η επίδραση αυτών των δυο παραμέτρων στη περιφερική δόση πρέπει να ληφθεί υπόψη κατά τη διάρκεια σχεδιασμού ενός πλάνου θεραπείας από τον ακτινοφυσικό, προκειμένου να κάνει τη βελτιστοποίησει του πλάνου θεραπείας, επιλέγοντας εκείνο που θα δώσει την μέγιστη δόση στον όγκο/ στόχο χωρίς να υπερβεί τα όρια δόσης ανοχής των υγιών ιστών.

Τα τελευταία χρόνια στον χώρο της Κλινικής Ογκολογίας πέρα από την εκτίμηση του θεραπευτικού αποτελέσματος των αντικαρκινικών θεραπειών, της ανταπόκρισης της νόσου και της συνολικής επιβίωσης των ασθενών, άρχισε να προσελκύει όλο και περισσότερο το ενδιαφέρον η εκτίμηση παραμέτρων της Ποιότητας Ζωής. Μια από τις σημαντικές παραμέτρους της ΠΖ είναι η σεξουαλική λειτουργικότητα που συνδέεται άμεσα και με την σεξουαλικότητα του ατόμου. Η σεξουαλικότητα αντιστοιχεί σε ένα φαινόμενο με διαστάσεις βιολογικές, διαπροσωπικές και ψυχολογικές. Αποτελεί τομέα που αρκετές φορές παραμελείται από τους θεράποντες ιατρούς, με αποτέλεσμα οι ασθενείς να μην ενημερώνονται για όλες τις παραμέτρους που αφορούν συνολικά την ανθρώπινη λειτουργικότητα. Η σεξουαλική λειτουργικότητα των καρκινοπαθών αποτελεί σημαντική παράμετρο της Ποιότητας-Ζωής η οποία πολλές φορές υποεκτιμάται. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι η αξιολόγηση της σεξουαλικής λειτουργικότητας σε ασθενείς με καρκίνο που υποβάλλονται σε ριζική ακτινοθεραπεία σε συνδυασμό με την εκτίμηση της ποιότητας ζωής, του άγχους και της κατάθλιψης για πιθανές συσχετίσεις μεταξύ τους. Υλικό και μέθοδοι: Η μελέτη ξεκίνησε τον Απρίλιο του 2006 και περατώθηκε τον Σεπτέμβριο του 2008. Ζητήθηκε από 174 ασθενείς να συμμετάσχουν στη μελέτη. Τελικά 138(79.3%) ασθενείς δέχτηκαν να ενταχθούν μετά από έγγραφη συγκατάθεση. Η μέση ηλικία αυτών ήταν 58.2 (29-84). Το δείγμα αφορούσε 48(34.8%) άνδρες και 90(65.2%) γυναίκες, με καρκίνο μαστού ή όγκους πυέλου. Ο σχεδιασμός της μελέτης περιλάμβανε την αξιολόγηση της σεξουαλικής λειτουργικότητας και της κατάθλιψης σε 3 χρονικές φάσεις, προ της έναρξης της ακτινοθεραπείας (Φάση 1), στο πέρας αυτής (Φάσης 2) και 12 μήνες μετά (Φάση 3) με τη χρήση των ερωτηματολογίων Female Sexual Function Index(FSFI), International Index of Erectile Function(IIEF), EORTC-QLQ C30 και Hamilton Depression Scale(HDS). Αποτελέσματα: Η πλειοψηφία των ασθενών κατέγραφε υψηλά ποσοστά σεξουαλικών διαταραχών και στις 3 χρονικές φάσεις της μελέτης. Τα ποσοστά της στυτικής δυσλειτουργίας στους άνδρες ήταν 79.2% στη Φάση 1 και 82.2% στη Φάση 3. Στη Φάση 1 το ποσοστό των γυναικών που παρουσίαζαν σεξουαλικές διαταραχές αγγίζει το 80%. Γυναίκες που υποβλήθηκαν σε ακτινοθεραπεία πυέλου κατέγραφαν υψηλότερα ποσοστά σεξουαλικών διαταραχών σε σύγκριση με αυτές που έλαβαν ακτινοθεραπεία στο μαστό. Στο σύνολο των ασθενών παρατηρήθηκε ότι υπήρχε συσχέτιση της ηλικίας με την σεξουαλική λειτουργικότητα με αυξημένη επίπτωση σε ασθενείς > 65 ετών. Ασθενείς με PS=0 παρουσίαζαν καλύτερη σεξουαλική λειτουργικότητα σε σύγκριση με αυτούς που είχαν PS=1 ή 2. Το 25% των ασθενών παρουσίασε υψηλά ποσοστά κατάθλιψης. Δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση της κατάθλιψης με την σεξουαλική λειτουργικότητα σε στατιστικώς σημαντικό επίπεδο. Ανεξάρτητα σταδίου νόσου, η μέση τιμή συνολικής ΠΖ για τις ασθενείς με καρκίνο μαστού ήταν 77.4, και για τους ασθενείς με όγκους πυέλου 73. Αγχώδεις διαταραχές παρατηρήθηκαν στο 10% των ασθενών και για τις δύο ομάδες. Επίσης παρατηρήσαμε ότι υψηλότερα επίπεδα άγχους συνδέονταν με χαμηλότερα επίπεδα ΠΖ (p<0.05). Ασθενείς με αρχικό στάδιο νόσου παρουσίαζαν υψηλότερα επίπεδα αγχωδών διαταραχών (p<0.05). Δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ ΠΖ / άγχους / κατάθλιψης με προηγηθείσα χημειοθεραπεία, την ηλικία, το φύλο και την κατάσταση λειτουργικότητας. Από την ανάλυση των δεδομένων προέκυψε ότι η συντριπτική πλειοψηφία των ασθενών ανέφερε στην αρχή της ακτινοθεραπείας υψηλά επίπεδα ΠΖ με καλή λειτουργικότητα και σχεδόν απουσία συμπτωμάτων. Μεταξύ των δυο ηλικιακών ομάδων, μικρότεροι ή μεγαλύτεροι των 65 ετών δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στατιστικά σημαντική στην ΠΖ. Συμπεράσματα: Θα λέγαμε συμπερασματικά ότι το ποσοστό των ασθενών που υποβάλλονται σε ακτινοθεραπεία βιώνει κάποιας μορφής και σημαντικού βαθμού σεξουαλικές διαταραχές τις οποίες οφείλει ο Ακτινοθεραπευτής-Ογκολόγος να μην τις αγνοεί. Η σεξουαλική λειτουργικότητα επηρεάζεται αρνητικά σε μεγαλύτερο βαθμό σε ασθενείς που ακτινοβολούνται στην πύελο σε σύγκριση με το μαστό. Κρίνεται αναγκαία η εκπαίδευση των νέων γιατρών σε θέματα σεξουαλικής συμβουλευτικής. Η εκτίμηση και η αντιμετώπιση των διαταραχών αυτών θα πρέπει να συμπεριληφθεί στη καθιερωμένη προσέγγιση των καρκινοπαθών. Η παράμετρος της σεξουαλικότητας στα πλαίσια της συγκεκριμένης αυτής νόσου αποτελεί πεδίο που χρήζει περαιτέρω έρευνας με προοπτικές και τυχαιοποιημένες μελέτες. / Quality of life (QoL) is now regarded important not only in oncology research, but in the daily clinical practice as well. QoL is composed of many parameters, including sexuality. Sexuality is a complex phenomenon that incorporates biologic, psychologic, interpersonal, and behavioral dimensions. Cancer diagnosis and treatments often cause physical and psychological disruptions to sexual health. The main objective of this study was to delineate the rates and clinical course of sexual function and depression in cancer patients undergoing radical radiotherapy. Patients and methods: The evaluation included the completion of patients’ self-reported questionnaires. Forty-eight male and 90 female RT-naive outpatients with breast cancer or pelvic tumors completed the Female Sexual Function Index (FSFI), the International Index of Erectile Function (IIEF), the EORTC-QLQ C30 and the Hamilton Depression Scale (HDS) prior to (Phase 1), at the end (Phase 2) and 12 months post-RT (Phase 3). Results: Out of the 174 patients initially assessed, 138 agreed to participate in the study. Overall, the majority of patients (93.8% of males and 80% of females) experienced intense sexual dysfunction. At presentation, males reported severe erectile dysfunction (ED) that was significantly associated with age. However, only in sexual desire (SD), was the difference between baseline and Phase 3 significant. Although the incidence of severe ED in all three Phases of the study was impressive, it remained stable over time (severe ED: 79.2% Phase 1 - 82.2% Phase 3). However, only in sexual desire, was the difference statistically significant, particularly at Phase 1 and 3 (p<0.05). For all women, an improvement was observed in all parameters of the FSFI over the course of the study. FSFI total scores at Phase 3 were higher compared to Phase 1 and 2 (p<0.05). It appeared that females who underwent pelvic radiotherapy scored lower than those who underwent breast radiotherapy. The differences were significant at all three Phases of the study (p<0.001). As to the primary site, the differences were statistically significant among females with breast cancer (p<0.05). Pts with ECOG PS=0 presented higher total FSFI scores at Phase 3 compared to those with PS 1 (p<0.05). 53% of all patients reported some kind of depressive symptomatology at Phase 1. Finally, depression was not related to sexual function. In general, the majority of patients reported high levels of quality of life. The global quality of life in breast cancer patients’ was 74 and in pelvic tumors group was 73. Conclusions: Overall, the current study showed that the majority of patients with cancer treated with radiotherapy experienced intense sexual dysfunction. We conclude that cancer patients undergoing radiotherapy, mainly in the pelvic region, experience an important degree of sexual dysfunction and depression, which the Radiation-Oncologist should not ignore. Pelvic radiotherapy affected sexual function to a higher degree than breast radiotherapy. The evaluation and the confrontation of these dysfunctions should be included in the standard routine approach of cancer patients offering them holistic care. In modern Oncology, sexuality constitutes a promising field for further research with the aim to devise proper interventions to enhance patients’ total function.

Αντικείμενο της παρούσας διατριβής αποτελεί η μελέτη της απεικόνισης και ποσοτικοποίησής της με χρήση τεχνικών μοριακής απεικόνισης. Ένα νέο κυκλικό πεπτιδικό παράγωγο RGDfK (Arg-Gly-Asp-D‐Phe–Lys), το cRGDfK-Orn3-CGG, αξιολογήθηκε ως νέο μοριακό μέσο στόχευσης του καρκίνου μέσω της ειδικής στόχευσης των υποδοχέων ιντεγκρίνης ανβ3 που υπερεκφράζονται κατά την αγγειογένεση. Το νέο πεπτιδικό παράγωγο φέρει τον περιφερειακό υποκαταστάτη CGG (Cys-Gly-Gly), κατάλληλο για την επισήμανση με σύμπλοκα του πεντασθενούς 99mTc(V) καθώς και για την σύζευξη με νανοσωματίδια. Συγκεκριμένα, αναπτύχθηκαν σιδηρομαγνητικά νανοσωματίδια (10±2 nm) συζευγμένα με το νέο παράγωγο RGD, κατάλληλα τόσο για SPECT/MRI απεικόνιση όσο και για υπερθερμία. Ειδικότερα, αξιολογήθηκαν ως νέα μοριακά μέσα απεικόνισης: 99mΤc-RGD (cRGDfK-Orn3-CGG), 99mΤc-NPs και 99mΤc-NPs-RGD, αναφορικά με τα ραδιοχημικά, ραδιοβιολιγικά και in vivo απεικονιστικά χαρακτηριστικά τους. Τα επισημασμένα παράγωγα λήφθηκαν σε υψηλές αποδόσεις και παρουσίασαν ικανοποιητική σταθερότητα in vitro: α) με την πάροδο του χρόνου, β) σε παρουσία περίσσειας ανταγωνιστών για το 99mTc, γ) σε παρουσία ανθρωπίνου πλάσματος ή ορού. Η μελέτη της in vivo συμπεριφοράς, αλλά και η βιοκατανομή των νέων παραγώγων πραγματοποιήθηκε σε φυσιολογικούς μύες και σε παθολογικά πρότυπα καρκίνου τύπου γλοιοβλαστώματος U87MG. Η αξιολόγηση της χωροχρονικής κατανομής της αγγειογένεσης κατέδειξε μέγιστη στόχευση στις ιντεγκρίνες ανβ3 σε ποσοστό 11,60±3,05 % ID/g για το παράγωγο 99mTc-RGD και 9,01±0,19 ID/g για τα στοχευμένα νανοσωματίδια 99mTc-NPs-RGD. Το 99mTc-RGD σχεδιάστηκε κατάλληλα ώστε να αποβάλλεται από τον οργανισμό μέσω του ουροποιητικού συστήματος, με την προσθήκη του υδρόφιλου μορίου ορνιθίνης (Orn3) στη δομή του. Ενώ, τα 99mTc-NPs αποβάλλονται κυρίως μέσω του ηπατοχολικού συστήματος, τα στοχευμένα 99mTc-NPs-RGD παρουσιάζουν χαμηλότερη πρόσληψη στο ήπαρ και υψηλότερη πρόσληψη στους νεφρούς, η οποία μπορεί να αποδοθεί στην πρόσδεση του RGD παραγώγου στην επιφάνεια των NPs. Ικανοποιητικές απεικονίσεις των όγκων ελήφθησαν και με τα επισημασμένα παράγωγα 99mTc-RGD και 99mΤc-NPs. Τέλος, η in vivo αξιολόγηση της θερμικής απόκρισης των NPs ανέδειξε ικανοποιητικά αποτελέσματα, με αντικαρκινική δράση σε πειραματόζωο που φέρει U87MG όγκο. Τα παραπάνω αρχικά αποτελέσματα οδηγούν στο συμπέρασμα ότι τα στοχευμένα νανοσωματίδια είναι πολλά υποσχόμενα στο πεδίο της μοριακής απεικόνισης για τον ποσοτικό προσδιορισμό της χωροχρονικής κατανομής της αγγειογένεσης με στόχο τη διάγνωση αλλά και τη θεραπευτική προσέγγιση. / The aim of the present project is the in vivo evaluation of quantitative monitoring of angiogenesis making use of the molecular imaging methodology. A new cyclic RGDfK (Arg-Gly-Asp-D‐Phe–Lys) derivative, namely the cRGDfK-Orn3-CGG, was evaluated as eventually promising in early tumor detection through specifically targeting integrin ανβ3 receptors, overexpressed in angiogenesis. This new peptide, availing the 99mTc-chelating moiety CGG (Cys-Gly-Gly), is appropriately designed for 99mTc-labeling, as well as consequent conjugation onto nanoparticles. Specifically, RGD-conjugated iron oxide nanoparticles (10±2 nm) have been developed appropriately for SPECT/MRI imaging and hyperthermia treatment. Particularly, they were evaluated as tumor imaging agents: 99mΤc-RGD (cRGDfK-Orn3-CGG), 99mΤc-NPs and 99mΤc-NPs-RGD. The new derivatives were examined with regard to their radiochemical, radiobiological and imaging characteristics. It has been demonstrated that they were obtained in high radiochemical yield and presented high in vitro stability being examined: a) at different time-points, b) in the presence of an excess of antagonist moites for 99mTc, c) in human plasma or serum. The in vivo study and the biodistribution evaluation of radiolabeled products were assessed in normal mice and in pathological models (scid mice) bearing experimental U87MG glioblastoma tumors. Τhe quantitative evaluation of angiogenesis spatial distribution confirmed high specific binding of the 99mTc-RGD peptides to ανβ3 integrins, with significantly high tumor uptake 11.60±3.06 % ID/g, while targeting with 99mTc-NPs-RGD demonstrates high tumor uptake 9.01±0.19 ID/g. The 99mTc-RGD was appropriately designed to have urine excretion due to the ornithine (Orn3) linker, while the 99mTc-NPs exhibits hepatobiliary excretion, compared to 99mTc-NPs-RGD, which exhibit lower values of liver uptake with a significantly higher kidney uptake, which can be attributed to the attachment of the RGD derivative on the surface of NPs. Satisfactory tumor images were obtained with the radiolabeled derivatives 99mTc-RGD and 99mΤc-NPs. Finally, the in vivo heating efficiency experiment showed that hyperthermia induction with the aid of iron oxide NPs was feasible, resulting to anti-tumor effect in a U87MG tumor-bearing mouse. The above preliminary results indicate that targeted iron oxide NPs are promising candidates for the quantitative monitoring of angiogenesis for molecular imaging and potential cancer therapy.

Η ολοσωματική ακτινοβόληση με δέσμες ηλεκτρονίων (total skin electron beam treatment-TSEB) θεωρείται διεθνώς ως η θεραπεία εκλογής για το δερματικό λέμφωμα κυττάρων-Τ, είτε σαν θεραπευτική είτε σαν παρηγορητική αγωγή. Σκοπός της είναι να κατανείμει την συνολική δόση σε όλο το δέρμα του ασθενούς χωρίς να επιβαρύνει τα όργανα κάτω από αυτό. Αυτή η ανάγκη για επιφανειακή ακτινοβόληση καθιστά τα ηλεκτρόνια ως την κατάλληλη κλινική δέσμη. Στη μονάδα ακτινοθεραπείας του Π.Γ.Ν. «Αττικόν», μετά από διάφορες μετρήσεις και δοκιμές τεχνικών TSEB (Παράρτημα), επιλέχθηκε ως θέση θεραπείας του ασθενούς η όρθια με δύο δέσμες υπό γωνία, όπως καθορίζει και η τεχνική “Stanford”. Για την τεχνική αυτή χρησιμοποιείται o γραμμικός επιταχυντής Clinac 2100C της VARIAN με δυνατότητα παραγωγής δεσμών ηλεκτρονίων 6 MeV σε υψηλό ρυθμό δόσης. Η συγκεκριμένη προεπιλογή του μηχανήματος επιτρέπει στα διαφράγματα να ανοίξουν σε ένα εύρος 36cm x 36cm χωρίς τη χρήση κώνου. H απόσταση πηγής-δέρματος (SSD) τέθηκε ίση με 380cm, με το gantry του γραμμικού να σχηματίζει δύο γωνίες ±17,5ο από την οριζόντια θέση του (270ο). Η διάταξη αυτή εξασφαλίζει την δημιουργία ενός μεγάλου και ομοιογενούς πεδίου (200cm x 80cm στην απόσταση θεραπείας). Για τη μείωση της ονομαστικής ενέργειας της δέσμης στα 3 MeV άρα και της διεισδυτικότητάς της, καθώς και για την επίτευξη των επιθυμητών διαστάσεων του πεδίου, ένα φύλλο plexiglas (PMMA) πάχους 0,5cm παρεμβάλλεται μεταξύ της κεφαλής του γραμμικού επιταχυντή και του ασθενούς σε απόσταση 30cm από το επίπεδο θεραπείας. Ο ασθενής περιστρέφεται ανά 60ο διαδοχικά για να καλυφθεί όλη του η επιφάνεια ομοιόμορφα, ακτινοβολούμενος συνολικά σε έξι θέσεις. Για τον ακριβή καθορισμό των συνθηκών θεραπείας, πραγματοποιήθηκαν μετρήσεις PDD και Profile των δεσμών με θαλάμους ιονισμού παραλλήλων πλακών σε phantom στερεάς κατάστασης. )οσιμετρική επιβεβαίωση της κατανομής της δόσης στο δέρμα πραγματοποιήθηκε με δοσίμετρα θερμοφωταύγειας (TLD) πάνω σε ανθρωπομορφικό phantom. Τα αποτελέσματα σε αυτές τις συνθήκες έδειξαν μια ομοιογένεια του συνολικού πεδίου στο επίπεδο θεραπείας της τάξης του ± 2% στον διαμήκη άξονα ενώ στον οριζόντιο ±5%. Το βάθος zmax της κάθε επιμέρους δέσμης είναι 0,7gr/cm2 ενώ η συνεισφορά των παραγόμενων ακτίνων-Χ (λόγω φαινομένου πεδήσεως) στην συνολική δόση που παίρνει ο ασθενής από τη θεραπεία είναι 0,3 %. Η ενέργεια της δέσμης στο επίπεδο θεραπείας είναι Εο=3,34 MeV. Τα παραπάνω αποτελέσματα μας οδηγούν στο συμπέρασμα ότι η θεραπεία TSEB μπορεί να εφαρμοστεί με ασφάλεια στο ακτινοθεραπευτικό τμήμα του Π.Γ.Ν «Αττικόν». Ο υψηλός ρυθμός δόσης εξασφαλίζει μικρότερο χρόνο θεραπείας. Οι περιοχές που υποδοσιάζονται καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας μπορούν να προσδιοριστούν για κάθε ασθενή με in vivo δοσιμετρία (TLD) και θα επανακτινοβολούνται με συμπληρωματικά (boost) πεδία. / -