La synthèse de dérivés de 4-(méthylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) que nous décrivons se divise en deux parties. La première consiste en la synthèse de dérivés de NNK portant une chaîne alkyl oméga-fonctionnalisée sur la fonction nitrosamine. Pour cela, nous avons synthétisé la 3-[2-(3-pyridinyl)-1,3-dioxolan-2-yl]propylamine, intermédiaire clef dans notre synthèse, et qui nous offre de nombreuses possibilités quant à la fonctionnalisation de l'amine terminale. La seconde partie consiste à fonctionnaliser le cycle pyridinique de la NNK. Nous avons imaginé différentes méthodes de synthèse, utilisant des pyridines 2,5-disubstituées mono ou dihalogénées ainsi que des dérivés du type 6-chloronicotinate. Seule cette dernière méthode nous a permis d'obtenir la 1-(6-chloro-3-pyridinyl)-4-(1-méthyl-2-oxohydrazino)-1-butanone. Le chlore présent sur le cycle pourra être utilisé par la suite pour diverses fonctionnalisations, telles que l'insertion de chaînes aliphatiques oméga-fonctionnalisées / AIn this work we report the synthesis of 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone derivatives (abbreviated NNK), which was divided in two parts. The first one was about the synthesis of NNK derivatives linked with an omega-functionalized aliphatic chain on the nitrosamine function. The key intermediate in this synthesis was the 3-[2-(3-pyridinyl)-1,3-dioxolan-2-yl]propylamine. The primary aliphatic amine was monoalkylated to introduce various omega-functionalized chains. The second one used functionalization of the pyridine ring. We studied 2 ways, one using 2,5-disubstituted mono or dihalogenated pyridines which didn't afford the expected 1-(6-chloro-3-pyridinyl)-4-(1-methyl-2-oxohydrazino)-1-butanone. The other way using ethyl 6-chloronicotinate derivatives was a good alternative to synthesize the target molecule. The chlorine atom present on the molecule may be used to introduce an aliphatic omega-functionalized chain

This work covers recent advances in the Stetter reaction, including two novel domino Stetter reactions and preliminary studies on quaternary center formation via the intermolecular Stetter reaction. The N-heterocyclic carbene (NHC) catalyzed domino Stetter-aldol-Michael dimerization of o-formyl chalcone derivatives 36 affords spiro bis-indane homo-dimers 38 in good yields and moderate to high diastereomeric ratios. Three carbon-carbon bonds, including the hindered quaternary center at the spiro ring junction, form at a remarkable rate under mild reaction conditions. Spiro bis-indanes 39 are also produced in moderate to good yields through the Stetter-aldol-aldol reactions of o-formyl chalcones 36 with phthalaldehyde derivatives 27. The scope, limitations, and potential applications of these remarkable complexity-generating domino reactions are discussed. Preliminary results in the formation of quaternary centers via the intermolecular Stetter reaction are also disclosed. The viability of β,β-disubstitued Meldrum’s acid, diethyl malonate, and malononitrile alkylidenes as well as diphenylcyclopropenone and 3-phenylcyclobutenone as acceptors in the Stetter reaction are discussed.

Les nucléolipides sont des molécules hybrides amphiphiles de faible poids moléculaire composées de deux parties liées de façon covalente : la première est un acide nucléique, un nucléotide, un nucléoside ou une nucléobase et la seconde un lipide. En combinant les propriétés physicochimiques de deux des biomolécules parmi les plus représentées dans le vivant, les nucléolipides présentent la capacité à former des auto-assemblages supramoléculaires d’intérêt pour la conception de biomatériaux. L'étude des capacités d’auto-assemblage des GlycoNucléoLipides, qui possèdent un lien aromatique de type triazole, a démontré que la nature du lien covalent qui unit les deux parties du nucléolipide a un effet déterminant sur l’assemblage. Ce travail a porté sur l'utilisation et le développement d'une réaction de Stetter, organocatalysée par des carbènes N-hétérocycliques et bioinspirée, pour obtenir un lien de type dicétone-1,4 entre la thymidine et différents lipides. Ce motif, précurseur de cycles hétéroaromatiques, a notamment conduit à la formation de liens de type pyrrole par une réaction de type Paal-Knorr. Les propriétés gélatrices de ces nucléolipides originaux ont été comparées à celles de ceux portant un motif triazole. Parmi les nucléolipides obtenus, un composé particulièrement lipophile, porteur du lien 1,4- dicétone, a montré la capacité de former un gel dans des huiles (soit un oléogel). Une étude structurepropriétés a été effectuée pour comprendre le rôle de chaque partie de la molécule. Ce type de formulation présentant un intérêt tout particulier pour le développement de systèmes de délivrance contrôlée de substances actives lipophiles, les propriétés physicochimiques de cet oléogel ont par ailleurs été étudiées. La réaction de Stetter présentant la plupart des caractéristiques d'une réaction dite de "chimie click", des conditions de réaction plus éco-compatibles et adaptées à la fonctionnalisation d’autres biomolécules ont ensuite été développées en milieu aqueux. / Nucleolipids are hybrid amphiphilic low molecular weight molecules composed of two parts covalently linked: the first one being a nucleic acid, a nucleotide, a nucleoside or a nucleobase and the second a lipid. Combining the physico-chemical properties of two of the most widespread biomolecules, nucleolipids are capable of self-assemble as supramolecular structures of interest for application in the field of biomaterials. The study of the self-assembling properties of GlycoNucleoLipids, bearing a triazole moiety as a linker, demonstrated the crucial influence of the nature of the covalent linker bringing together the two parts of the nucleolipid onto the self-assembly. In this work, the synthesis of nucleolipids bearing a 1,4-diketone linker between thymidine and various lipids via the bioinspired and N-Heterocyclic Carbene organocatalyzed Stetter reaction is described. As an heteroaromatic cycle precursor, this moiety led to the formation of pyrrole skeletons via the classical Paal-Knorr reaction. The gelating properties of these original nucleolipids were evaluated and compared with the ones bearing a triazole link. Among these original synthetic nucleolipids, a lipophilic compound bearing a 1,4-diketone link exhibited the ability to form gels in oils (i.e. oleogels). A structure-properties study was realized to understand the role of each part of the molecule. This type of formulation being of particular interest for the development of lipophilic drug delivery systems, the physico-chemical properties of the oleogel were also extensively studied. The Stetter reaction exhibiting most of the « click chemistry » characteristics, eco-friendly reaction conditions were developed in aqueous media and applied to other biomolecules conjugation.

Les spirolides sont des phycotoxines marines macrocycliques neurotoxiques qui s’accumulent lors d’efflorescences algales, posant ainsi des problèmes de santé publique.Absorbés puis concentrés par les organismes filtreurs, ils sont ensuite potentiellement transmis,via la chaîne alimentaire, aux animaux marins et à l’Homme. A ce jour, le mode d’action des spirolides n’est pas totalement élucidé et la toxicité vis-à-vis de l’Homme reste encore à étudier. Dans ce but et compte tenu de leur faible biodisponibilité, leur synthèse s’avère indispensable pour disposer de quantités suffisantes à leur étude pharmacologique. Ces travaux de thèse, menés en collaboration avec l’équipe du Dr. Guillou à l’ICSN, visaient la synthèse totale du 13-desméthyle spirolide C, membre le plus toxique de la famille des spirolides (DL50 = 5-8 μg.kg-1i.p.). La stratégie de synthèse envisagée implique une déconnexion de la molécule en deux fragments. Notre cible, le fragment bis-spirocétal, a été obtenue par cyclisation en milieu acide d’une dicétone-1,4 issue d’une réaction de sila-Stetter. Ce manuscrit rapporte, dans un premier temps, l’étude de la réaction clé de type sila-Stetter, et, dans un second temps, les différentes approches ayant mené à la synthèse du fragment bis-spirocétal C10-C24 du 13-desméthyle spirolide C. Pour former les centres stéréogènes présents sur la dicétone-1,4 intermédiaire, des voies de synthèse énantiosélectives puis diastéréosélectives, reposant sur l’emploi de copules chirales, ont initialement été explorées. Finalement, ces centres ont été générés en exploitant le pool chiral et l’alcool tertiaire présent sur le fragment a été formé par régénération de chiralité. / Spirolides are marine macrocyclic neurotoxic phycotoxines which concentrateduring algal blooms, causing public health issues. First absorbed and concentrated by seafood,they are then potentially transmitted to marine wildlife and humans through the food chain. To date, the mode of action of spirolides is not fully elucidated and the toxicity toward humans stillneed studies. Considering their low bioavailability, their synthesis proves to be crucial to have enough material for pharmacological studies. These thesis works, performed in collaboration with Dr. Guillou’s team at ICSN, were aiming at the total synthesis of 13-desmethyl spirolide C, the most potent member of the spirolide family (IC50 = 5-8 μg.kg-1 i.p.). The envisioned synthetic strategy implies a disconnection of the molecule into two fragments. Our target, the bisspiroketal fragment, was obtained through acidic cyclisation of a 1,4-diketone formed via a sila-Stetter reaction. This manuscript first reports the methodology for the key sila-Stetter typereaction, and then the different approaches which have led to the synthesis of the C10-C24 bisspiroketalfragment of 13-desmethyl spirolide C. In order to form the stereogenic centers presents on the intermediate 1,4-diketone, enantioselective pathways and then diastereoselective pathways, relying on the use of chiral auxiliaries, were initially explored. Eventually these centers were generated from chiral pool and the tertiary alcohol present on the fragment was formed through self-regeneration of chirality.

De nombreux produits naturels renferment dans leurs structures une ou plusieurs sous-unités bicycliques. Parmi celles-ci, les hydrindanes et les décalines occupent une position privilégiée. Afin d’accéder à ces composés, deux approches originales ont été développées. Elles se basent sur un couplage de Morita-Baylis-Hillman, suivi d’une cyclisation réductrice ou d’une réaction de Stetter intramoléculaire. Outre la synthèse rapide et efficace d’hydrindanones et de décalones substituées, ces séquences réactionnelles ont permis la création d’une large variété d’ènediones bicycliques. L’intérêt de ces méthodologies a pu être illustré lors de la synthèse d’une phytotoxine, l’acide coronafacique. / A large variety of natural products contain, embedded in their architectural framework, one or more bicyclic subunits. Among them, hydrindanes and decalins occupy a cardinal position. As novel approaches towards these substructures, we have developed original sequences based upon two key steps: a Morita-Baylis-Hillman condensation, followed by a reductive cyclisation or an intramolecular Stetter reaction. Having delineated suitable conditions, a rapid and connective synthesis of substituted hydrindanones and decalones can thus be accomplished. The strength of our methodologies was also exemplified by the formation of various bicyclic enediones and their application in the synthesis of coronafacic acid, a phytotoxin.

Grâce à la chimie computationnelle, nous avons pu étudier la réactivité et la sélectivité de trois familles de réactions en chimie organique. Nous avons utilisé la méthode DFT avec la fonctionnelle M06-2X pour l’ensemble de nos projets. Les réactions promues par l’iode hypervalent étudiées dans cette thèse sont en rapport direct avec les travaux réalisés au sein de notre laboratoire de recherche. La collaboration réalisée sur les BACs et les NHCs est un travail pionnier dans l’étude mécanistique détaillée de ces catalyseurs. Dans le premier chapitre nous nous sommes intéressés à des réactions de cyclisation et de SN2 promue par l’iode hypervalent. Cette étude avait pour but de prédire l’influence de différents groupements sur la préférence entre ces deux réactions, dans le but de favoriser la création d’une liaison carbone-carbone. Nous avons pu démontrer que la présence de certains groupements permet d’envisager la formation de cycles à cinq membres. Le second chapitre porte sur la réaction d’αhydrolyse oxydante de chloroalcènes, impliquant le réactif de Koser. Nos calculs ont permis de rationaliser les résultats expérimentaux de l’observation de la migration interne du phényle. Nous avons également confirmé que l’intermédiaire provenant de l’addition d’une molécule d’’eau permet de favoriser la migration interne du chlore. Enfin, nous avons appuyé la possibilité d’un mécanisme « release-and-catch » proposé à la suite d’une expérience de mélange réalisée au sein du laboratoire. Finalement, nous avons pu réaliser une collaboration avec le Professeur Michel Gravel sur la réactivité et la sélectivité de la réaction de Stetter catalysée par un BAC ou un NHC. Nous avons été en mesure de déterminer que la différence de réactivité observée dépend essentiellement de la nature de l’étape déterminante. La sélectivité observée expérimentalement a également pu être rationnalisée grâce aux calculs. Pour finir, les premières conclusions concernant la condensation de benzoïne ont été établies.

The ability to generate chiral building blocks is of paramount importance to organic chemists. This problem presents itself most notably at the interface of chemistry and biology, where molecules of only a single enantiomer can induce function to many biological systems. In this context, recent developments in the field of organocatalysis, most notably the employment of chiral N-heterocyclic carbenes (NHCs) have shown much promise. Our group has recently shown that one possible chiral NHC catalyzed Stetter cyclization product of a conjugated triene, a highly functionalized cyclopentenone, contains both a chiral center and an adjacent conjugated diene. This structure can be easily elaborated to a bicyclic structural motif present in some biologically active natural products from the ginkgolide family, and is difficult to access by other means. The synthesis of novel vinyl stannanes and other coupling substrates involved in the development of the aforementioned reaction discovery are described in this report.

This thesis describes our physical organic and mechanistic investigations into N Heterocyclic Carbene (NHC) mediated organocatalytic transformations, through a collaboration with the research group of Dr AnnMarie O'Donoghue and PhD student Richard Massey at Durham University. Initial research focused upon the determination of kinetic acidities and associated pKₐ values for a range of triazolium salts using C(3) H/D exchange, monitored by ¹H NMR spectroscopy. Estimates for pKₐ values in the range 16.6 17.4 were obtained, which are some ~2 and ~3 5 pK units lower than analogous imidazolium and thiazolium species respectively, with modest N substituent (0.3 pK units) effects observed. At lower pD values, an altered pD dependence indicates a dicationic triazolium species is formed (through N(1) protonation) with an estimated pKₐᴺ¹ of -0.2-0.5 and C(3) H pKₐ values at least 2 units lower than their monocationic analogues. This methodology was subsequently extended to mesoionic NHCs, where pKa values of 23.0 27.1 for a range of triazolium and 30.2 31.0 for a range of imidazolium salts were estimated. A detailed study of the NHC catalysed intramolecular Stetter reaction was also undertaken using ¹H NMR spectroscopy. A range of 3 (hydroxybenzyl)azolium salts (adducts), formed from the addition of NHC to aldehyde were isolated, enabling the generation of reaction profiles and the determination of rate constants. The reaction proceeds via rapid and reversible adduct generation, followed by rate limiting Breslow intermediate formation, with electron withdrawing N aryl substituents increasing the rate of product formation. Consistent with rate limiting deprotonation, deuterium exchange studies of O methylated adduct analogues found electron withdrawing N-aryl units gave faster exchange. Examination of the equilibrium constants for adduct formation revealed that both in the case of NHCs bearing 2,6 disubstituted N aryl units and aldehydes bearing a 2 ether substituent, the equilibrium position is significantly shifted towards adduct. Finally, studies at sub-stoichiometric NHC concentrations, monitored by HPLC, imply the reaction is first order with respect to NHC precursor, but zero order in aldehyde, again indicative of rate limiting deprotonation.