Als Kopf der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse spielt der Hypothalamus eine Schlüsselrolle für die depressive Symptomatik und bei pathogenetischen Modellen affektiver Störungen. Für nahezu alle Ebenen dieser Hormonachse lassen sich Funktions- und Strukturveränderungen, insbesondere Volumenveränderungen bei uni- oder bipolaren affektiven Störungen nachweisen. Zum Hypothalamus existiert hingegen, neben histochemischen Analysen, nur ein explorativer post mortem Befund einer Volumenreduktion von bis zu 15.5% bei uni- oder bipolar affektiv Erkrankten. Die vorliegende Arbeit verfolgt das Ziel, Volumenveränderungen des Hypothalamus bei uni- und bipolaren affektiven Störungen in vivo nachzuweisen. Mittels der Hochfeld-MRT lässt sich der Hypothalamus seit einigen Jahren mit einer Auflösung von weniger als 1 mm detailgetreu abbil-den. Zur Beurteilung, ob diese Genauigkeit dem Studienziel gerecht wird, wird eingangs in einem vorab publizierten Literaturüberblick der aktuelle Forschungstand zu Strukturveränderungen des Hypothalamus bei uni- und bipolaren affektiven Störungen zusammengefasst und diskutiert. Die Überblicksarbeit kommt zu dem Urteil, dass auch in vivo Volumenreduktionen des Hypothalamus solcher Größenordnungen zu erwarten sind, dass sie mittels Hochfeldbildgebung nachgewiesen werden können. Zur präzisen Vermessung des Hypothalamusvolumens stellen anschließend zwei ebenfalls publizierte Methodenstudien die Entwicklung und Evaluation einer geeigneten Messmethodik anhand hochaufgelöster, T1-gewichteter 7 Tesla MRT-Aufnahmen vor. Sie umfasst eine Intensitätsstandardisierung sowie einen falschfarbengestützten Segmentierungsalgorithmus. Aufbauend auf diesen theoretischen und methodischen Vorarbeiten präsentiert die vierte publizierte Arbeit die weltweit ersten in vivo Daten zu Volumenveränderungen des Hypothalamus bei uni- und bipolaren affektiven Störungen. Im querschnittlichen Vergleich mit gesunden Probanden und unter Kontrolle des intrakraniellen Volumens und psychotroper Medikation konnten bei beiden Störungsbildern linksseitige Volumenvergrößerungen des Hypothalamus nachgewiesen werden. Diese sind möglicherweise ein strukturelles Korrelat histochemisch nachweisbarer Aktivitätssteigerungen hypothalamischer Kerngebiete. Alternativ können sie eine Aktivierung und Vermehrung der Gliazellen anzeigen. Schließlich kann eine Volumenzunahme des Hypothalamus auch auf eine Vergrößerung der Zellzwischenräume zurückgehen. Der relative Mangel an Gerüststrukturen könnte, infolge mechanischer Krafteinwirkungen bei der histologischen Gewebeaufbereitung, zu einer verstärkten Stauchung bei den Patienten führen und so den früheren, gegenteiligen post mortem Befund erklären. Zur Untersuchung der mikrostrukturellen Gewebeeigenschaften des Hypothalamus bei uni- und bipolaren affektiven Störungen soll daher in der Folge diffusionsgewichtete Bildgebung zum Einsatz kommen.:Kapitel 1 1.1 Der Hypothalamus als Vermittler zwischen Gehirn und Körper 1.2 Theoretische Einordnung und empirischer Kenntnisstand 1.2.1 Die HPA-Achse als Bindeglied zwischen Diathese und Stress. 1.2.2 Hirnstrukturelle und -funktionelle Korrelate affektiver Störungen. 1.3 Forschungsthema 1.3.1 Problemstellung. 1.3.2 Forschungsziele. 1.4 Fragestellungen und Hypothesen 1.4.1 In vivo Strukturveränderungen des Hypothalamus bei affektiven Störungen. 1.4.2 Wie gestaltet sich eine reliable Messmethode? 1.4.3 Welche Intensitätsstandardisierung optimiert die Bilddatenqualität? 1.4.4 Verringertes in vivo Hypothalamusvolumen bei affektiven Störungen. Kapitel 2 2.1 Review Artikel 2.2 Segmentierungsalgorithmus 2.3 Intensitätsstandardisierung 2.4 Patientenstudie Kapitel 3 3.1 Hauptergebnisse 3.1.1 Theoretische und methodische Vorarbeiten. 3.1.2 Patientenstudie. 3.2 Wissenschaftliche Bewertung und Einordnung der Hauptergebnisse 3.2.1 Fundierung der Hypothesen. 3.2.2 Stärken und Schwächen der Patientenstudie. 3.2.3 Bewertung der Messmethodik. 3.2.4 Inhaltliche Interpretation des explorativen Befunds. 3.2.5 Ausblick. Anhang 4.1 Literaturverzeichnis 4.2 Abkürzungsverzeichnis 4.3 Zusammenfassung 4.4 Summary 4.5 Publikationsverzeichnis 4.6 Selbsständigkeitserklärung 4.7 Nachweise über Anteile der Co-Autoren

Spike timing-dependent plasticity (STDP) has been suggested as one of the key mechanism underlying learning and memory. Due to its importance, timing-dependent plasticity studies have been approached in the living human brain by means of non-invasive brain stimulation (NIBS) protocols such as paired associative stimulation (PAS). However, contrary to STDP studies at a cellular level, functional plasticity induction in the human brain implies the interaction among target cortical networks and investigates plasticity mechanisms at a systems level. This thesis comprises of two independent studies that aim at understanding the importance of considering broad cortical networks when predicting the outcome of timing-dependent associative plasticity induction in the human brain. In the first study we developed a new protocol (ipsilateral PAS (ipsiPAS)) that required timing- and regional-specific information transfer across hemispheres for the induction of timing-dependent plasticity within M1 (see chapter 3). In the second study, we tested the influence of individual brain structure, as measured with voxel-based cortical thickness, on a standard PAS protocol (see chapter 4). In summary, we observed that the near-synchronous associativity taking place within M1 is not the only determinant influencing the outcome of PAS protocols. Rather, the online interaction of the cortical networks integrating information during a PAS intervention determines the outcome of the pairing of inputs in M1.

Spike timing-dependent plasticity (STDP) has been suggested as one of the key mechanism underlying learning and memory. Due to its importance, timing-dependent plasticity studies have been approached in the living human brain by means of non-invasive brain stimulation (NIBS) protocols such as paired associative stimulation (PAS). However, contrary to STDP studies at a cellular level, functional plasticity induction in the human brain implies the interaction among target cortical networks and investigates plasticity mechanisms at a systems level. This thesis comprises of two independent studies that aim at understanding the importance of considering broad cortical networks when predicting the outcome of timing-dependent associative plasticity induction in the human brain. In the first study we developed a new protocol (ipsilateral PAS (ipsiPAS)) that required timing- and regional-specific information transfer across hemispheres for the induction of timing-dependent plasticity within M1 (see chapter 3). In the second study, we tested the influence of individual brain structure, as measured with voxel-based cortical thickness, on a standard PAS protocol (see chapter 4). In summary, we observed that the near-synchronous associativity taking place within M1 is not the only determinant influencing the outcome of PAS protocols. Rather, the online interaction of the cortical networks integrating information during a PAS intervention determines the outcome of the pairing of inputs in M1.