Des études récentes ont montré que parmi les infections émergentes chez l'homme, env. 40% étaient des zoonoses liées à la faune sauvage. La surveillance sanitaire de ces animaux devrait contribuer à améliorer la protection de leur santé et aussi celle des animaux domestiques et des hommes. Notre objectif était de développer des outils de détection de problèmes sanitaires inhabituels dans la faune sauvage, en adoptant une approche syndromique, utilisée en santé humaine, avec des profils pathologiques comme indicateurs de santé non spécifiques. Un réseau national de surveillance des causes de mortalité dans la faune sauvage, appelé SAGIR, a fourni les données. Entre 1986 et 2007, plus de 50.000 cas ont été enregistrés, représentant 244 espèces de mammifères terrestres et d'oiseaux, et attribués à 220 différentes causes de mort. Le réseau a d'abord été évalué pour sa capacité à détecter précocement des événements inhabituels. Des classes syndromiques ont ensuite été définies par une typologie statistique des lésions observées sur les cadavres. Les séries temporelles des syndromes ont été analysées en utilisant deux méthodes complémentaires de détection : un algorithme robuste développé par Farrington et un modèle linéaire généralisé avec des termes périodiques. Les tendances séculaires de ces syndromes et des signaux correspondent a des excès de cas ont été identifiés. Les signalements de problèmes de mortalité inhabituelle dans le bulletin du réseau ont été utilisés pour interpréter ces signaux. L'étude analyse la pertinence de l'utilisation de la surveillance syndromique sur ce type de données et donne des éléments pour des améliorations futures. / Recent studies have shown that amongst emerging infectious disease events in humans, about 40% were zoonoses linked to wildlife. Disease surveillance of wildlife should help to improve health protection of these animals and also of domestic animals and humans that are exposed to these pathogenic agents. Our aim was to develop tools capable of detecting unusual disease events in free ranging wildlife, by adopting a syndromic approach, as it is used for human health surveillance, with pathological profiles as early unspecific health indicators. We used the information registered by a national network monitoring causes of death in wildlife in France since 1986, called SAGIR. More than 50.000 cases of mortality in wildlife were recorded up to 2007, representing 244 species of terrestrial mammals and birds, and were attributed to 220 different causes of death. The network was first evaluated for its capacity to detect early unusual events. Syndromic classes were then defined by a statistical typology of the lesions observed on the carcasses. Syndrome time series were analyzed, using two complimentary methods of detection, one robust detection algorithm developed by Farrington and another generalized linear model with periodic terms. Historical trends of occurrence of these syndromes and greater-than-expected counts (signals) were identified. Reporting of unusual mortality events in the network bulletin was used to interpret these signals. The study analyses the relevance of the use of syndromic surveillance on this type of data and gives elements for future improvements.

Les diarrhées syndromiques ont été décrites pour la première fois en 1994. Il s'agit d'un syndrome associant une diarrhée grave rebelle néonatale nécessitant une nutrition parentérale, une dysmorphie faciale, un retard de croissance intra-utéro, des anomalies immunitaires et une atteinte hépatique. Au cours de la décennie suivante, de nouveaux cas ont été décrits avec des dénominations variées, la plus fréquente étant : « syndrome tricho-hépato-enterique ». Du fait de la variabilité clinique et de l'absence de signe spécifique à l'examen anatomopathologique le diagnostic des Diarrhées syndromiques/Syndrome Tricho-hépato-entérique (DS/THE) est difficile. Grâce à une collaboration multicentrique, nous avons pu constituer une cohorte homogène de 15 enfants atteints et de leurs apparentés. Par analyse de liaison et recherche de régions homozygotes dans ces familles, deux régions situées respectivement en 5q et en 6p ont été caractérisées. Dans la première région, le gène TTC37 a été incriminé par la mise en évidence de 12 mutations pathogènes chez 9 des15 patients. Bien que les connaissances sur TTC37 soient fragmentaires, nous avons remarqué qu'il était parfois décrit comme étant l'orthologue de SKI3 chez la levure. SKI3 constitue, avec SKI2 et SKI8, le complexe SKI qui, en tant que cofacteur de l'exosome, intervient dans un des systèmes de dégradation des ARN. L'exploration de SKIV2L, l'orthologue humain de SKI2, chez les 6 patients négatifs pour TTC37 a permis de mettre en évidence des mutations pathogènes pour tous. Nous avons voulu mieux caractériser l'expression des sous-unités du complexe SKI humain. / The Syndromic Diarrhea has been described for the first time in 1994, as a probable congenital syndrome, associating intractable diarrhea of infancy with facial dysmorphism, intrauterine growth restriction, immunological defects and hepatic disease. Since then, several cases have been described, sometime using alternative names, the most common being the tricho-hepato-enteric syndrome. Because of the lack of pathological specific anomaly and the variation in severity of the clinical signs, the diagnosis of Syndromic diarrhea/tricho-hepato-enteric syndrome (SD/THE) remains difficult. Thanks to a multi-centric collaborative work, we have collected samples from 15 affected children and their families. Using linkage analysis and homozygosity mapping, we have isolated two regions in 5q and 6p, thus suggesting genetic heterogeneity. TTC37, a gene located in 5q, has been identified as responsible for SD/THE by the characterization of 12 non-ambiguous mutations in 9 children (out of the 15). At this time, TTC37 function was unknown but we noticed that it was reported as the putative ortholog of SKI3 (a yeast gene) which together with SKI2 and SKI8, constitutes the SKI complex. This complex is a cofactor of the exosome, a quality control RNA system. The analysis of the human ortholog of SKI2, SKIV2L, in the 6 patients negative for TTC37 mutations revealed deleterious mutations in all cases. In order to better characterize the expression of the human SKI complex sub-units, we have tested the expression of TTC37 transcript in a cDNA panel from normal tissues and found a ubiquitous expression excepted in the liver.

Des anomalies macro et micro-structurales des réseaux cérébraux impliqués dans la régulation émotionnelle ont été observées chez des adolescents et des adultes présentant un trouble dépressif majeur. Cependant, on ignore si ces anomalies se développent au fur et à mesure de la maladie dépressive ou si elles sont présentes avant. La dépression sub-syndromique de l’adolescent étant associée à un risque élevé, mais non systématique, de développer ultérieurement un trouble dépressif majeur, l'étude des corrélats neuro-anatomiques qui lui sont associées pourrait apporter des informations sur la physiopathologie de la dépression. Nous avons utilisé les données cliniques et d’Imagerie par Résonance Magnétique pondérée en T1 et en diffusion de l’étude européenne IMAGEN portant sur 2131 adolescents recrutés en population générale à 14 ans, puis réévalués à 16 ans, afin de comparer les données d’adolescents présentant une dépression sub-syndromique à celles d’adolescents non déprimés. Nous avons mis en évidence des changements structuraux chez des adolescents présentant une dépression sub-syndromique dans des régions impliquées dans la dépression. La relation entre dépression sub-syndromique à 14 ans et dépression clinique à 16 ans était en partie expliquée par un plus petit volume de cortex préfrontal médian chez les filles et par de plus faibles valeurs de fraction d’anisotropie dans les faisceaux connectant le corps calleux au cortex cingulaire antérieur chez les deux sexes. A l’adolescence, des changements cérébraux dans des régions impliquées dans la régulation émotionnelle semblent être associés à un risque accru de transition vers des formes syndromiques de dépression. / Neuroimaging findings have been reported in emotional regions in both adults and adolescents with depression but it still remains unknown whether such brain alterations can be detected before depression onset or reflect disease progression. Although subthreshold-depression in adolescence is a condition at risk for Major Depressive Disorder, not all youths with subthreshold depression will develop full-syndrome depression. Thus, studying brain correlates of subthreshold-depression in adolescence may inform on the pathophysiology of depression. We used clinical and, T1 weighted and diffusion magnetic resonance imaging data from the IMAGEN study, an European and population-based cohort of 2131 adolescents recruited from secondary schools at age 14 and followed-up at age 16. Regional gray and white matter morphometry and white matter microstructure were compared between adolescents with subthreshold-depression and healthy control adolescents. Macro and micro structural brain changes were found in adolescents with subthreshold-depression in regions involved in Major Depressive Disorder. The relation between subthreshold-depression at baseline and clinical depression at follow-up was mediated by lower medial-prefrontal gray matter volume in girls and by lower fractional anisotropy in tracts projecting from the corpus callosum to the anterior cingulate cortex in both sexes. The findings suggest that subthreshold-depression in early adolescence is associated with structural volumetric and connectivity changes in emotion-regulation circuits, and that some of these changes might denote high risk for later clinical depression.

La dématérialisation des données de santé a permis depuis plusieurs années de constituer un véritable gisement de données provenant de tous les domaines de la santé. Ces données ont pour caractéristiques d’être très hétérogènes et d’être produites à différentes échelles et dans différents domaines. Leur réutilisation dans le cadre de la recherche clinique, de la santé publique ou encore de la prise en charge des patients implique de développer des approches adaptées reposant sur les méthodes issues de la science des données. L’objectif de cette thèse est d’évaluer au travers de trois cas d’usage, quels sont les enjeux actuels ainsi que la place des data sciences pour l’exploitation des données massives en santé. La démarche utilisée pour répondre à cet objectif consiste dans une première partie à exposer les caractéristiques des données massives en santé et les aspects techniques liés à leur réutilisation. La seconde partie expose les aspects organisationnels permettant l’exploitation et le partage des données massives en santé. La troisième partie décrit les grandes approches méthodologiques en science des données appliquées actuellement au domaine de la santé. Enfin, la quatrième partie illustre au travers de trois exemples l’apport de ces méthodes dans les champs suivant : la surveillance syndromique, la pharmacovigilance et la recherche clinique. Nous discutons enfin les limites et enjeux de la science des données dans le cadre de la réutilisation des données massives en santé. / The dematerialization of health data, which started several years ago, now generates na huge amount of data produced by all actors of health. These data have the characteristics of being very heterogeneous and of being produced at different scales and in different domains. Their reuse in the context of clinical research, public health or patient care involves developing appropriate approaches based on methods from data science. The aim of this thesis is to evaluate, through three use cases, what are the current issues as well as the place of data sciences regarding the reuse of massive health data. To meet this objective, the first section exposes the characteristics of health big data and the technical aspects related to their reuse. The second section presents the organizational aspects for the exploitation and sharing of health big data. The third section describes the main methodological approaches in data sciences currently applied in the field of health. Finally, the fourth section illustrates, through three use cases, the contribution of these methods in the following fields: syndromic surveillance, pharmacovigilance and clinical research. Finally, we discuss the limits and challenges of data science in the context of health big data.

La France connaît un vieillissement de sa population sans précédent. La part des séniors s’accroît et notre société se doit de repenser son organisation pour tenir compte de ce changement et mieux connaître cette population.De nombreuses cohortes de personnes âgées existent déjà à travers le monde dont quatre en France et, bien que la part de cette population vivant dans des structures d’hébergement collectif (EHPAD, cliniques de soins de suite) augmente, la connaissance de ces seniors reste lacunaire.Aujourd’hui les groupes privés de maisons de retraite et d’établissements sanitaires comme Korian ou Orpéa s’équipent de grandes bases de données relationnelles permettant d’avoir de l’information en temps réel sur leurs patients/résidents. Depuis 2010 les dossiers de tous les résidents Korian sont dématérialisés et accessibles par requêtes. Ils comprennent à la fois des données médico-sociales structurées décrivant les résidents et leurs traitements et pathologies, mais aussi des données textuelles explicitant leur prise en charge au quotidien et saisies par le personnel soignant.Au fil du temps et alors que le dossier résident informatisé (DRI) avait surtout été conçu comme une application de gestion de base de données, il est apparu comme une nécessité d’exploiter cette mine d’informations et de construire un outil d’aide à la décision destiné à améliorer l’efficacité des soins. L’Institut du Bien Vieillir IBV devenu entretemps la Fondation Korian pour le Bien Vieillir a alors choisi, dans le cadre d’un partenariat Public/Privé de financer un travail de recherche destiné à mieux comprendre le potentiel informatif de ces données, d’évaluer leur fiabilité et leur capacité à apporter des réponses en santé publique. Ce travail de recherche et plus particulièrement cette thèse a alors été pensée en plusieurs étapes.- D’abord l’analyse de contenu du data warehouse DRI, l’objectif étant de construire une base de données recherche, avec un versant social et un autre de santé. Ce fut le sujet du premier article.- Ensuite, par extraction directe des informations socio-démographiques des résidents dès leur entrée, de leurs hospitalisations et décès puis, par un processus itératif d’extractions d’informations textuelles de la table des transmissions et l’utilisation de la méthode Delphi, nous avons généré vingt-quatre syndromes, ajouté les hospitalisations et les décès et construit une base de données syndromique, la Base du Bien Vieillir (BBV) . Ce système d’informations d’un nouveau type a permis la constitution d’une cohorte de santé publique à partir de la population des résidents de la BBV et l’organisation d’un suivi longitudinal syndromique de celle-ci. La BBV a également été évaluée scientifiquement dans un cadre de surveillance et de recherche en santé publique au travers d’une analyse de l’existant : contenu, périodicité, qualité des données. La cohorte construite a ainsi permis la constitution d’un outil de surveillance. Cet échantillon de population a été suivi en temps réel au moyen des fréquences quotidiennes d’apparitions des 26 syndromes des résidents. La méthodologie d’évaluation était celle des systèmes de surveillance sanitaire proposée par le CDC d’Atlanta et a été utilisée pour les syndromes grippaux et les gastro entérites aiguës. Ce fut l’objet du second article.- Enfin la construction d’un nouvel outil de santé publique : la distribution de chacun des syndromes dans le temps (dates de transmissions) et l’espace (les EHPAD de transmissions) a ouvert le champ de la recherche à de nouvelles méthodes d’exploration des données et permis d’étudier plusieurs problématiques liées à la personne âgée : chutes répétées, cancer, vaccinations et fin de vie. / French population is rapidly aging. Senior citizens ratio is increasing and our society needs to rethink its organization, taking into account this change, better knowing this fast growing population group.Even if numerous cohorts of elderly people already exist worldly with four in France and, even as they live in growing numbers in nursing homes and out-patient treatment clinics, knowledge of this population segment is still missing.Today several health and medico-social structures groups as Korian and Orpéa invest in big relational data bases enabling them to get real-time information about their patients/residents. Since 2010 all Korian residents’ files are dematerialized and accessible by requests. They contain at the same time, structured medico-social data describing the residents as well as their treatments and pathologies, but also free-textual data detailing their daily care by the medical staff.Through time and as the computerized resident file (DRI) was mainly conceived as a data base management application, it appeared essential to mine these data and build a decision-making tool intended to improve the care efficiency. The Ageing Well Institute becoming meanwhile the Korian Ageing Well Foundation chose then, working in a private/public partnership, to finance a research work intented to better understand these datas’ informative potential, to assess their reliability and response to public health threats. This research work and this thesis were then designed in several steps:- First, a content analysis of the data warehouse DRI, the objective being to build a research data base, with a social side and a health side. This was the first paper subject.- Then, by direct extraction of the residents’ socio-demographic information at nursing home (NH) entry, adding hospitalizations and deaths, and finally, by an iterative textual extraction process of the transmissions data and by using the Delphi method, we created twenty-four syndromes, added hospitalizations and deaths and built a syndromic data base, the Ageing Well data base. This information system of a new kind, allowed the constitution of a public health cohort for elderly people from the BBV residents’population and its syndromic longitudinal follow-up. The BBV was also scientifically assessed for surveillance and public health research through present situation analysis: content, periodicity and data quality. This cohort then gave us the opportunity to build a surveillance tool and follow the residents’ population in real-time by watching their 26 daily frequency syndromic distributions. The methodology for that assessment, Atlanta CDCs’ health surveillance systems method, was used for flu and acute gastro enteritis syndroms and was the second paper subject.- Finally, the building of a new public health tool: each syndrom’s distribution through time (transmissions dates) and space (transmissions NH ids) opened the research field to new data exploration methods. I used these to study different health problems afflicting senior citizens: frequent falls, cancer, vaccinations and the end of life.

La surveillance de l’influenza s’appuie sur un large spectre de données, dont les données de surveillance syndromique provenant des salles d’urgences. De plus en plus de variables sont enregistrées dans les dossiers électroniques des urgences et mises à la disposition des équipes de surveillance. L’objectif principal de ce mémoire est d’évaluer l’utilité potentielle de l’âge, de la catégorie de triage et de l’orientation au départ de l’urgence pour améliorer la surveillance de la morbidité liée aux cas sévères d’influenza. Les données d’un sous-ensemble des hôpitaux de Montréal ont été utilisées, d’avril 2006 à janvier 2011. Les hospitalisations avec diagnostic de pneumonie ou influenza ont été utilisées comme mesure de la morbidité liée aux cas sévères d’influenza, et ont été modélisées par régression binomiale négative, en tenant compte des tendances séculaires et saisonnières. En comparaison avec les visites avec syndrome d’allure grippale (SAG) totales, les visites avec SAG stratifiées par âge, par catégorie de triage et par orientation de départ ont amélioré le modèle prédictif des hospitalisations avec pneumonie ou influenza. Avant d’intégrer ces variables dans le système de surveillance de Montréal, des étapes additionnelles sont suggérées, incluant l’optimisation de la définition du syndrome d’allure grippale à utiliser, la confirmation de la valeur de ces prédicteurs avec de nouvelles données et l’évaluation de leur utilité pratique. / Surveillance of influenza relies on a wide array of data, including emergency department based syndromic surveillance data. An increasing number of variables are recorded in emergency department electronic records and are available for surveillance. The main objective of this research is to evaluate the potential utility of age, triage scores, and disposition data for enhanced monitoring of the burden of severe influenza cases. Data from a subset of Montreal hospitals was used, from April 2006 to January 2011. Pneumonia and influenza hospitalizations were taken as a measure of the burden of severe influenza cases, and were modeled using a negative binomial regression approach, taking into account seasonal and secular trends. Age-, triage score-, and disposition-stratified influenza-like illness visits improved the fit of predictive models for pneumonia and influenza hospitalization, as compared to overall influenza-like illness visits. Before integration of these variables into the Montreal surveillance system, additional steps are suggested, including the optimization of an influenza-like illness syndrome definition, the confirmation of the value of these predictors using new data, and the evaluation of their practical utility.

Les maladies émergentes à transmission vectorielle sont une préoccupation croissante et particulièrement lorsqu’elles affectent les chevaux, une population spécifiquement à risque vis-à-vis de la propagation de maladies. En effet, les chevaux voyagent fréquemment et, malgré l’impact sanitaire et économique des maladies équines, les règlementations sanitaires et les principes de biosécurité et de traçabilité censés assurer la sécurité des mouvements d'équidés ne sont pas toujours en place. Notre travail propose d'améliorer la surveillance des maladies à transmission vectorielle chez les chevaux en utilisant différentes méthodes pour estimer la probabilité d'émergence d'une maladie. Tout d'abord, nous avons développé un modèle quantitatif et spatio-temporel combinant différentes probabilités pour estimer les risques d'introduction de la peste équine et de l’encéphalose équine. Ces combinaisons permettent d’obtenir une image plus détaillée du risque posé par ces agents pathogènes. Nous avons ensuite évalué des systèmes de surveillance syndromique par deux approches méthodologiques: l'approche classique avec un seuil d'alarme basé sur un multiple de l'erreur standard de prédiction, et l'approche bayésienne basée sur le rapport de vraisemblance. Nous avons travaillé ici principalement sur la détection précoce du virus West Nile en utilisant les symptômes nerveux des chevaux. Les deux approches ont fourni des résultats prometteurs, mais l’approche bayésienne était particulièrement intéressante pour obtenir un résultat quantitatif et pour combiner différentes informations épidémiologiques. Pour finir, l'approche bayésienne a été utilisée pour combiner quantitativement différentes sources d'estimation du risque : surveillance syndromique multivariée, et combinaison de la surveillance syndromique avec les résultats d’analyses de risques. Ces combinaisons ont données des résultats prometteurs. Ce travail, basé sur des estimations de risque, contribue à améliorer la surveillance des maladies à transmission vectorielle chez les chevaux et facilite la prise de décision. Les principales perspectives de ce travail sont d'améliorer la collecte et le partage de données, de mettre en oeuvre une évaluation complète des performances des systèmes de surveillance multivariés, et de favoriser l'adoption de ce genre d’approche par les décideurs en utilisant une interface conviviale et en mettant en place un transfert de connaissance. / Emerging vector-borne diseases are a growing concern, especially for horse populations, which are at particular risk for disease spread. In general, horses travel widely and frequently and, despite the health and economic impacts of equine diseases, effective health regulations and biosecurity systems to ensure safe equine movements are not always in place. The present work proposes to improve the surveillance of vector-borne diseases in horses through the use of different approaches that assess the probability of occurrence of a newly introduced epidemic. First, we developed a spatiotemporal quantitative model which combined various probabilities in order to estimate the risk of introduction of African horse sickness and equine encephalosis. Such combinations of risk provided more a detailed picture of the true risk posed by these pathogens. Second, we assessed syndromic surveillance systems using two approaches: a classical approach with the alarm threshold based on the standard error of prediction, and a Bayesian approach based on a likelihood ratio. We focused particularly on the early detection of West Nile virus using reports of nervous symptoms in horses. Both approaches provided interesting results but Bayes’ rule was especially useful as it provided a quantitative output and was able to combine different epidemiological information. Finally, a Bayesian approach was also used to quantitatively combine various sources of risk estimation in a multivariate syndromic surveillance system, as well as a combination of quantitative risk assessment with syndromic surveillance (applied to West Nile virus and equine encephalosis, respectively). Combining evidence provided promising results. This work, based on risk estimations, strengthens the surveillance of VBDs in horses and can support public health decision making. It also, however, highlights the need to improve data collection and data sharing, to implement full performance assessments of complex surveillance systems, and to use effective communication and training to promote the adoption of these approaches.

Introduction. La détection précoce des infections par un système de surveillance efficace permet de mettre en œuvre des mesures de prévention et de contrôle adaptées. L’objectif de cette thèse était d’évaluer les performances d’un système de détection automatique, type syndromique, des patients à risque épidémique à partir des données du dossier médical informatisé des urgences. Population d’étude. 101001 patients ayant consulté aux urgences du groupement Nord des Hospices Civils de Lyon, entre le 01/06/2007 et le 31/03/2011, dont 10895 patients hospitalisés dans l’établissement à l’issue de la consultation. Méthode. Trois étapes ont été nécessaires. 1) Évaluation de la faisabilité d’utiliser les données structurées et textuelles, à l’aide d’une application de traitement automatisé des données textuelles. 2) Construction et évaluation d’algorithmes de repérage, pour les syndromes respiratoire, cutané et gastro-intestinal, de patients avec une infection à risque épidémique à partir des données du dossier médical informatisé des urgences. 3) Évaluation des données du dossier médical des urgences pour la détection d’épidémies communautaires de grippe, comparées aux données régionales de surveillance de la grippe. Résultats et Discussion. Cette thèse a montré que qu’il est possible de repérer des patients à risque épidémique avec une balance raisonnable entre la sensibilité et la spécificité pour des syndromes respiratoires et cutanés. Les algorithmes pour des syndromes gastro-intestinaux n'étaient pas assez spécifiques pour une utilisation de routine. Les données d’urgences ont permis aussi de détecter les épidémies communautaires dès le début de l’épidémie locale / Introduction. The early detection of the infections by an effective surveillance system allows implementing adapted measures of prevention and control. The objective of this thesis was to estimate the performances of an automatic system syndromic-like to detect the patients with potentially transmissible infectious diseases from the emergency department computerized medical record data. Study population. 101,001 adults, who were admitted to the emergency department and hospitalised of the North Hospital In University Hospital of Lyon, between 01/06/2007 and 30/03/2011. Method. Three steps were necessary. 1) Evaluation of the feasibility to use the structured and textual data with an application which automatically extracts and encodes information found in narrative reports. 2) Different algorithms were built for the detection of patients with infectious respiratory, cutaneous or gastrointestinal syndromes, and assessed. 3) Evaluation of the data of the electronic medical record of emergency department for the detection of flu community epidemics, compared with regional surveillance networks for flu. Results and discussion. This thesis showed that it is possible to detect patients with potentially transmissible infectious diseases with reasonable balance between sensitivity and specificity for respiratory and cutaneous syndromes. The algorithms for gastrointestinal syndromes were not specific enough for their routine use. Emergency department data enabled the detection of community outbreaks for flu

Cette thèse s’intéresse à la protection de la vie privée informationnelle dans le contexte de la biosécurité. La biosécurité se définit comme le processus qui vise à prendre en charge, dans une optique de sécurité nationale, les menaces et dangers que représentent les épidémies de maladies infectieuses pour la santé des populations humaines et la sécurité de l’État. Notre projet remet en question l’idée selon laquelle la conduite des activités de surveillance de la santé publique implique nécessairement une diminution de la protection offerte aux renseignements personnels sur la santé. Nos recherches tendent à démontrer que la conciliation de la surveillance de la santé et la protection de la vie privée est non seulement possible, mais qu’elle est surtout nécessaire. Nous portons plus précisément notre attention sur le cas de la collecte et de l’utilisation de renseignements dépersonnalisés sur la santé par les systèmes de surveillance syndromique. Bien calibrée et soigneusement réglementée, cette forme novatrice et particulière de surveillance offrirait le double avantage de réduire les risques d’atteintes à la vie privée des individus et d’augmenter de manière considérable l’efficacité des capacités étatiques en matière de détection des épidémies. / This thesis focuses on the protection of privacy in the context of biosecurity. Biosecurity is concerned with the threats that epidemics of infectious diseases present to public health and national security. The main goal of my thesis is to challenge the idea that conducting meaningful public health surveillance necessarily implies that the scope of the legal protection given to personal health information has to be reduced. My research demonstrates that, given certain conditions, a public health surveillance conducted with carefully configured syndromic surveillance systems operating with de-identified health data would increase both the efficiency of surveillance in terms of its capacity to detect emerging epidemics and the level of informational privacy of the patients.

L’hypothyroïdie congénitale (HC), qui se traduit par une insuffisance d’hormone thyroïdienne (HT) à la naissance, est la maladie endocrinienne congénitale la plus fréquente avec une prévalence d’un cas sur 2,500 naissances vivantes. Non-traitée, cette insuffisance peut entrainer un retard de développement sévère, surtout au niveau cognitif. L’HC est le plus souvent due à un défaut lors du développement de la thyroïde (dysgénésie thyroïdienne (DT)) ou lors de la production des hormones thyroïdiennes (dyshormonogenèse (D)). La majorité des cas d’HC par dysgénésie thyroïdienne (HCDT) ont une ectopie, soit une glande mal positionnée. Contrairement aux dyshormonogenèses, qui s’expliquent fréquemment par des mutations dans les gènes responsables de la production des HT, selon un modèle autosomique récessif, les causes de l’HCDT demeurent largement inconnues. Certains arguments sont en faveur d’une prédisposition génétique (le risque relatif chez les parents de premier degré est de 40 fois supérieur à celui de la population générale) mais l’HCDT ne suit pas un modèle Mendélien: 98 % des cas sont sporadiques et 92 % des jumeaux monozygotiques sont discordants pour l’HCDT. De ce fait, nous avons suggéré une hypothèse de double-hit pour expliquer les HCDT, hypothèse combinant une prédisposition germinale (héritée ou de novo) à un évènement somatique (génétique ou épigénétique). Par le passé, nous avons étudié l’évènement somatique, mais nous n’avions pas encore étudié la prédisposition germinale. Le séquençage d’exome complet peut permettre d’identifier la cause génétique dans des formes familiales d’HC, mais aussi déterminer si les cas avec une HCDT isolée sont enrichis en variants délétères, tel qu’observé chez des patients avec une malformation cardiaque congénitale, patients qui partagent des caractéristiques similaires avec ceux atteints d’HCDT. De plus, cette technique pourrait permettre d’identifier de nouveaux gènes de prédisposition associés à l’HCDT. D’une part, nous avons séquencé l’exome d’un trio (parent-enfant) afin d’identifier la cause de l’HC dans une famille avec plusieurs enfants sévèrement atteints d’HC. D’autre part, nous avons comparé les données d’exome d’une cohorte de cas avec une HCDT isolée (HCDT non syndromique, HCDT-NS) à celles d’une cohorte contrôle, à l’aide d’une approche biaisée (gene-based burden) et non biaisée (gènes candidats). Finalement, nous avons développé le modèle de poisson-zèbre afin de pouvoir valider, in vivo, l’implication de potentiels gènes candidats, dans le développement thyroïdien. L’analyse de l’exome du trio a révélé un variant dans le gène TSHR qui co-ségrégait parfaitement avec le phénotype, et les études de minigène ont permis de montrer que ce variant intronique loin des sites d’épissage traditionnels introduisait un pseudo-exon dans la séquence du TSHR, créant ainsi un récepteur tronqué et inactif. L’analyse par comparaison de cohorte (cas-contrôle) a montré que les cas avec une HCDT-NS n’ont pas davantage de variants rares délétères comparé aux contrôles. De plus, après correction, le gene-based burden n’a pas identifié de gène candidat. Par contre, des variants rares pathogéniques ou probablement pathogéniques dans des gènes liés à l’hypothyroïdie congénitale ont été identifiés chez 42% des cas. Les études réalisées chez le poisson-zèbre sur un gène candidat, IKBKE, identifié par une analyse préliminaire de l’exome dans la cohorte de cas, confirme que les vaisseaux sanguins sont importants pour le bon positionnement de la glande thyroïde chez le poisson-zèbre, mais ne permet pas d’établir le rôle d’IKBKE dans la migration thyroïdienne. Nous avons d’abord montré que l’exome est une bonne technique pour identifier la cause de l’HC dans une famille avec plusieurs enfants atteints. Toutefois, une connaissance approfondie de la maladie et des isoformes du gène d’intérêt s’est avérée essentielle afin de bien analyser les données d’exome. Ensuite, nos résultats suggèrent que les cas avec une HCDT-NS n’ont pas davantage de variants délétères que les contrôles et que l’exome complet n’est pas suffisant pour identifier des gènes de prédisposition. Le séquençage du génome est peut-être nécessaire pour trouver une prédisposition génétique à l’HCDT-NS. Par contre, il est aussi possible que la génétique ne joue pas un rôle majeur dans les dysgénésies thyroïdiennes. Finalement, nous avons validé que le poisson-zèbre est un bon modèle pour étudier le développement de la thyroïde. / Congenital hypothyroidism (CH) is a disorder with a prevalence of one in 2,500 live births. CH can lead to severe intellectual disability if left untreated. It is most commonly caused by a defect during thyroid development (thyroid dysgenesis), which results in an ectopic gland in the majority of cases. A defect in thyroid hormone production (dyshormonogenesis) is the second most common cause of CH. In contrast to dyshormonogenesis, which generally has an identified cause and follows a Mendelian mode of inheritance, the cause of CHTD remains mostly unknown. CHTD is generally sporadic (98%) and has a high discordance rate (92%) between monozygotic twins. However, first-degree relatives are affected more often than by chance alone (40x) and there is an ethnic and female predominance. We thus hypothesized that CHTD is a disorder caused by two events, one germinal (a necessary but not sufficient predisposing factor) becoming pathogenic only if a second genetic or epigenetic event occurs at the somatic level. Whole exome sequencing (WES) can allow for identification of the genetic cause of CHTD in familial forms, but may also reveal if non-syndromic CHTD (NS-CHTD) cases are enriched in rare protein-altering variant, as seen in congenital heart malformations, a developmental defect that shares several characteristics with CHTD. Moreover, it might also identify new predisposing genes. First, we performed WES on a trio (parent-child) in a family with several siblings affected with severe CH. Second, we compared WES data of a NS-CHTD cohort with data from a control cohort, using a gene-based burden (unbiased) approach and a candidate gene (biased) approach to evaluate whether WES analysis allows to identify new predisposing genes in a well-characterized cohort. Finally, we developed the zebrafish model to test the roles of candidate genes, that will be identified by WES, in thyroid development. We first identified a variant in TSHR that segregated perfectly with the phenotype in the family with CHTD and a mini gene assay showed that this deep intronic variant induced a pseudo-exon, leading to a truncated protein missing the transmembrane domain, thus an inactive TSH receptor. Next, we found that NS-CHTD cases are not enriched in rare protein-altering variants and gene-base burden analysis did not identify novel candidate genes. However, WES data revealed pathogenic or likely pathogenic variants in CH-related genes in 42% of the NS-CHTD cases. Finally, zebrafish is a good model to study thyroid development and our results on IKBKE confirm the importance of vessels in thyroid positioning, but not its role in thyroid migration. First, we showed that WES analysis is a good tool to identify the causative variant in a family with several siblings affected by CH. However, the interpretation of the exome analysis required knowledge of the expression of the relevant isoforms and of the biology of the disease. Second, while a gene-based burden test, using WES data from a well-characterised NS-CHTD cohort, did not identified new predisposing genes, it identified pathogenic or likely pathogenic variants in 42% of the NS-CHTD cases. Whole genome sequencing might be required to identify the genetic causes in NS-CHTD. However, our result may indicate that genetics does not play a major role in thyroid dysgenesis. Finally, we have established that zebrafish is a good model to study thyroid development and may help, in the future, identify pathways implicated in this process.