La découverte et l'application de produits naturels bioactifs en médecine humaine continuent d'attirer l'attention des scientifiques. De plus en plus de données montrent que les produits naturels ayant une valeur médicinale ont un taux de réussite plus élevé que les drogues purement synthétiques. En plus, les produits naturels bioactifs possèdent des propriétés stéréochimiques complexes qui compliquent leur synthèse totale en laboratoire. Il existe donc un effort soutenu pour découvrir de nouvelles voies de biosynthèse de produits naturels provenant de différents environnements et/ou de producteurs naturels afin d'obtenir une bioactivité plus efficace ou nouvelle. De tels efforts sur des bactéries ont révélé que le métabolisme secondaire riche de Streptomyces produit les deux tiers des produits bactériens naturels connus ayant une valeur médicinale. Les enzymes liant la flavine sont connues pour jouer un rôle crucial dans la catalyse de réactions uniques et difficiles dans plusieurs voies de biosynthèse de produits naturels chez les bactéries, les champignons et les plantes. Récemment, nos collaborateurs ont élucidé les voies de biosynthèse menant aux produits naturels piericidine et à la xiamycine. Ces voies contiennent deux flavoenzymes intéressantes, PieE et XiaI, qui catalysent les réactions de monooxygénation impliquant certaines similitudes et certaines différences. Ce projet de thèse a été conçu pour étudier les propriétés structurelles et fonctionnelles sous-jacentes à ces deux flavoenzymes en utilisant la cristallographie aux rayons X et des dosage enzymatiques comme méthodes principales. PieE est classé en tant que monooxygénase dépendante de la flavine à un composant, par opposition à XiaI, qui est une monooxygénase à liaison à la flavine à deux composants. Naturellement, PieE utilise deux sous-sites distincts pour la réduction de la flavine (position OUT) et son utilisation ultérieure en monooxygénation (position IN). Nous observons en effet cette dynamique dans nos structures et ceci a également été rapporté auparavant pour d'autres protéines apparentées dans le groupe A des monooxygénases flavine-dépendantes. Cependant, une étude systématique des différentes structures cristallines de PieE en complexe avec flavin adenine nucleotide (FAD) et avec son substrat ainsi que d'autres monooxygénases flavine-dépendantes du groupe A nous a permis d'identifier la position «glissante» de FAD qui relie les positions OUT et IN qui n'avait pas été signalée auparavant. De plus, une analyse minutieuse de la structure de PieE et des enzymes qui s'y rapportent nous a amenés à identifier la présence d'un ion chlorure que l'on trouve près de la position IN de ces enzymes et qui avait déjà été confondu avec une molécule d'eau. Cet ion chlorure semble verrouiller la flavine dans cette position IN et inhiber sa réduction, comme le confirment les dosages enzymatiques en présence ou en l'absence de celle-ci. D'autre part, XiaI interagit avec la flavine d'une manière totalement différente. XiaI et les enzymes apparentées ont une plus grande affinité pour la flavine réduite par rapport à la flavine oxydée. Les déterminants structurels dictant cette différence n'avaient pas été observés auparavant. En déterminant la structure cristalline aux rayons X de XiaI dans différentes conditions réductrices, nous avons pu observer des changements significatifs dans les éléments de structure secondaire locaux de la protéine. Ces changements incluent la «fusion» d'une hélice C-terminale qui semble non seulement «ouvrir» le site de liaison de la flavine, mais également déclencher une structuration à l'échelle du tétramère des régions de boucle moyenne de la protéine. Ces événements semblent conduire à la réorganisation du site catalytique de l'enzyme. Nous avons également observé un mouvement de la région de boucle F123 avec un rôle potentiel d'accueil ou d'éjection de la flavine. Ces observations appellent des recherches plus approfondies sur la dynamique de XiaI et des enzymes de liaison à la flavine à deux composants apparentés en relation avec leur interaction différentielle avec le cofacteur de la flavine. Globalement, nous avons observé des évènements structurels uniques chez PieE et XiaI après la liaison avec leur substrat ou leur cofacteur. Ces observations soulignent l'importance de déterminer les structures cristallines et la activité d'une même protéine dans différentes conditions pour attraper des instantanés de possibles mouvements dynamiques fonctionnels qui pourraient autrement être manqués. Nos résultats fournissent les bases d'une étude plus approfondie de la dynamique dans ces deux systèmes, qui concerne d'autres protéines ayant une dynamique similaire mais des fonctions différentes. / The discovery and application of bioactive natural products in human medicine continues to attract scientific interest. Increasing amount of data show that natural products of medicinal value have more hit-rates than purely synthetic molecules and usually show complex stereo chemical properties that complicate their total laboratory synthesis. Hence, there is a sustained effort to discover new natural product biosynthetic pathways from different environments and/or natural producers to obtain more efficient or new bioactivities. Such efforts in bacteria revealed that the rich secondary metabolism of Streptomyces produces two-third of known bacterial natural products of medicinal value. Flavin-binding enzymes are known to play a crucial role in catalyzing unique and challenging reactions in numerous natural product biosynthetic pathways in Streptomyces, fungi and plants. Recently, our collaborators elucidated the biosynthetic pathways leading to the synthesis of piericidin A1 and xiamycin. The pathways contain two interesting flavoenzymes, PieE and XiaI that catalyze monooxygenation reactions involving some similarities and certain differences. This doctoral project was designed to investigate the underlying structural and functional properties of these two flavoenzymes using X-ray crystallography and enzymatic assays as the main experimental approaches. PieE is classified as a one-component flavin-dependent monooxygenase as opposed to XiaI which is a two-component flavin-binding monooxygenase. Naturally, PieE uses two distinct sub-sites forthe reduction of flavin (OUT position) and its subsequent use in monooxygenation (IN position). We indeed observed this dynamics in our structures and this has also been reported before for other related proteins in the group A flavin-dependent monooxygenases. However, a systematic investigation of different crystal structures of PieE in complex with FAD and with its substrate as well as other group A Flavin-dependent monooxygenases enabled us to identify a "sliding" position of FAD that bridges the OUT and IN positions that had not been reported before. Moreover, a careful analysis of the structure of PieE and related enzymes has led us to identify the presence of a chloride ion that is found near the IN position of these enzymes that has at times been mistaken for a water molecule in other group A monooxygenases. This chloride ion seems to lock the flavin in this IN position and inhibit its reduction as confirmed by enzymatic assays in its presence or absence. On the other hand, XiaI interacts with flavin in a totally different manner. XiaI's close relatives were reported to have higher affinity to reduced flavin compared to the oxidized one. The structural determinants dictating this difference have not been reported before. By determining the X-ray crystal structure of XiaI under different reducing an aerobic conditions, we were able to observe significant changes in local secondary structure elements of the protein. These changes include "melting" of a C-terminal helix that seems to not only "open up" the flavin binding-site but also to trigger a tetramer-wide structuring of middle loop regions of the protein. These events seem to lead to the reorganization of the catalytic site of the enzyme. We have also observed movement of the F123 loop region with a potential role of flavin welcoming or ejection. These observations call for further investigation of the dynamics in XiaI and related two-component flavin-binding enzymes in relation to their differential interaction with the flavin cofactor. Overall, we have observed unique structural events in both PieE and XiaI that follow substrate or cofactor binding. These observations point to the importance of determining crystal structures and activity of the same protein in different conditions to trap snap-shots of possible functional dynamic movements that could otherwise be difficult to predict. Our results lay the ground for further study of dynamics in both these systems as it relates to other proteins with similar dynamics but different functions.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2017-2018 / Les oligopeptides et les mini-protéines sont des outils moléculaires très utiles en biochimie et pour le développement de nouveaux médicaments. Leur utilisation comme agents thérapeutiques est très attrayante, car ce type de biomolécules possède plusieurs caractéristiques avantageuses recherchées comme une forte activité et une haute spécificité pour la cible, ainsi qu’une faible toxicité. La préparation de ces composés s’effectue majoritairement par voie chimique et est généralement efficace. Toutefois, certaines structures peptidiques plus complexes demeurent difficiles à synthétiser par les stratégies classiques, rendant pertinente la recherche de nouvelles méthodes de synthèse. Dans le cadre de ce mémoire, la réaction multicomposante de Ugi a été ciblée comme ayant le potentiel de générer efficacement des structures peptidiques inédites. L’objectif du projet était de développer et d’appliquer une approche par réaction multicomposante de Ugi sur support solide pour la synthèse de peptides complexes et macrocycliques. Dans un premier temps, la réaction de Ugi a été appliquée dans un contexte de couplage de fragments peptidiques. Cette méthode a ensuite permis la synthèse de peptides allant jusqu’à 30 acides aminés, démontrant ainsi son efficacité en tant qu’alternative intéressante dans la synthèse de longs peptides. Par la suite, la réaction de Ugi a été utilisée pour simultanément lier et ancrer deux acides aminés à un support solide via leur squelette peptidique. L’objectif de cette approche était de synthétiser des peptides cycliques. La méthode montre que l’approche par réaction multicomposante de Ugi a permis la synthèse de composés mono- et bicycliques avec une importante économie de temps et de réactifs. En résumé, la réaction de Ugi a été employée avec succès pour développer de nouvelles méthodes permettant la synthèse de peptides complexes. Les approches développées ont le potentiel de donner accès à des structures jusqu’alors difficilement atteignables afin d’exploiter l’immense diversité moléculaire accessible avec ce type de biomolécules. / Oligopeptides and small proteins are useful tools in biochemistry and for molecular development of new therapeutic agents. Their use offers many advantages over small molecules, including a low toxicity and a strong binding on a particular target. Synthesis of such compounds mainly passes through a chemical pathway and works generally quite well. However, some complex peptide’s structures cannot yet be accessed with existing methods, which makes place for the development of new synthesis strategies. The main goal of this work that I did during my two master’s years was to find new synthesis ways to access complex peptidic structures and take advantage of all the chemical diversity available with this class of biomolecules. To do so, Ugi multicomponent reaction on solid support was targeted as a useful chemical tool that could help us to achieve the synthesis of new complex and macrocyclic peptides. First, this reaction was applied in a solid supported fragment coupling approach to access long peptides. This strategy does not require any prereactionnal modification of the building blocks, nor needing specific amino acids and does not exhibit any sign of epimerization at the ligation site. These characteristics make this method very interesting as an alternative synthetic method for long peptides production. The Ugi reaction was then used to form, in a one-pot fashion, an amide bond between two amino acids while creating another bond with a solid supported aldehyde acting as a linker. The main goal of this new approach is to allow the synthesis of head-to-tail cyclic peptides on solid-support. This method was applied to the synthesis of linear, cyclic and bicyclic peptides which would be useful in the development of new therapeutics. In conclusion, the Ugi multicomponent reaction was used for the synthesis of complex peptides. The developed methodologies allow synthesising new peptides that are unavailable up to now by chemical synthesis and that could exhibit some bioactive properties.

L’intérêt pour les nanomatériaux, tel que les fullerènes, les nanotubes de carbone et les nanoparticules, est en constante croissance depuis le milieu des années quatre-vingt. Parmi ces nanomatériaux, un qui attire particulièrement l’intérêt des chercheurs est le nanoruban de graphène, soit une feuille de graphène ayant une largeur de moins de 50 nm. Étant donné les faibles dimensions de ce matériau, qui créent un confinement quantique, et du motif de ses parois, les nanorubans de graphène ont des propriétés électroniques qui peuvent être différentes de celles du graphène. De plus, celles-ci sont modulables, c’est-à-dire que la valeur de la bande interdite peut être contrôlée en variant différents facteurs. Les nanorubans de graphène peuvent donc être des semi-conducteurs avec différentes valeurs de bande interdite alors que le graphène est un matériau qui a une valeur de bande interdite nulle. Malgré le grand intérêt pour les nanorubans de graphène, il n’existe encore aucune méthode de synthèse, physique ou chimique, qui permet, à grande échelle, le contrôle des propriétés électroniques. Dans le cadre de ce projet, nous avons voulu développer une méthode alternative, appelée méthode hybride, afin d’obtenir un nanoruban de graphène. La stratégie principale se base sur la réactivité de l’unité 1,3-diarylbutadiyne qui peut polymériser par réaction topochimique sous irradiation UV pour former un nanoruban de polydiacétylène (PDA). Pour permettre ce type de réactions, des paramètres très stricts doivent être respectés et il est possible de les obtenir en auto-assemblant des précurseurs linéaires, contenant des unités 1,3-diarylbutadiyne, sous forme de gel. Nous avons donc développé ces précurseurs, en choisissant avec soin les fonctions présentes sur ceux-ci, afin de permettre l’auto-assemblage sous forme de gel. Par la suite, ces précurseurs auto-assemblés ont permis d’obtenir, après irradiation, des feuillets de PDA. Finalement, les PDAs ont été graphitisés par voie thermique. Afin de mieux comprendre la réactivité et l’influence des unités aryles présentes dans nos PDAs, nous avons étendu notre étude à une nouvelle famille de précurseurs. Ceux-ci n’étaient pas linéaires, ils avaient plutôt un motif en forme « V », c’est-à-dire avec les butadiynes en position 1,3 sur un phényle central. De plus, nous avons évalué l’effet des différentes fonctions des précurseurs sur les propriétés de gélification.

Les composites organiques-inorganiques avec la zéolithe comme matrice hôte sont de plus en plus étudiés dans le but de concevoir des matériaux multifonctionnels conjuguant les propriétés de la molécule organique et celle de la zéolithe (ex. : élaboration de commutateurs magnétiques/optiques, doubleurs de fréquence). Les propriétés macroscopiques recherchées (SHG, transition de spin) dépendent des interactions entre les espèces organiques invitées et la zéolithe (charpente, cations compensateurs de charge), qui sont encore mal connue, en particulier en raison de l'absence de structures cristallographiques précises. Cette thèse s'est intéressée à deux types de composites principalement : (Co2+(bpy)3-zéolithe X) réputé présenter une transition de spin en température et dmpNA-MORdénite), à propriété potentielle de génération de second harmonique. Dans l’étude du composite magnétique, nous nous sommes particulièrement penché sur l'évolution de la structure de la zéolithe précurseur Na,Co-X dans différents état d’hydratation. Des études complémentaires par diffraction des rayons X sur monocristal, EXAFS et simulations Monte-Carlo ont mis en évidence la forte interaction entre cations cobalt et charpente aluminosilicatée ainsi que la migration des cations Co2+ accompagnant l'hydratation progressive de la zéolithe Na,Co-X. L’étude structurale du composite dmpNA-mordénite par diffraction des rayons X sur poudre (synchrotron SPring-8, Japon) a montré que les canaux droits de la mordénite sont presque totalement occupés par les molécules de dmpNA, qui adoptent un empilement quasi linéaire favorable à la Génération de Seconde Harmonique. / The organic-inorganic composites with zeolite as host matrix are mostly studied to produce performing materials for non-linear optics, optoelectronics, optical/magnetic memories. The performances of these new materials are driven by the coupling between the guest and host properties, in particular, by the molecularframework, molecular-cation interactions. Actually, only few accurate crystallographic structures of such composite are available in literature, so the guest-host interactions are still little known. In this work, I’m interested in the crystallographic structures of two composites: temperature induced spin crossover Co2+(bpy)3-zeolite X and dmpNA-mordenite that have to produce the Second Harmonic Generation signal. In the case of magnetic composite, I have particularly studied the composite precursor, zeolite Na,Co-X, in the different hydration states in order to follow an insight on structural modifications induced by water molecules desorption. Because of desorder, the structural studies are difficult. Nevertheless, the complementarities of the experimental (X-ray Diffraction and Absorption) and simulations (Monte-Carlo) approaches were fruitful to obtain the accurate partially/completely hydrated and dehydrated structures. These structures clearly show the cell volume contraction and cation migrations over dehydration that where caused by the strong cobalt –framework interactions. The crystal structure of dmpNA-mordenite has been determined from high resolution synchrotron powder diffraction and showed that zeolite straight channels are completely loaded with dmpNA molecules with a moderate tilt angle relative to the channel axe which is favourable to frequency doubling signal.

Dans le but de promouvoir des accumulateurs Li-ion moins polluants, une alternative possible à l'utilisation des composés inorganiques consiste à recourir à des matériaux organiques électroactifs. En effet, les molécules organiques présentent l'avantage d'être aisément produites par des techniques organiques simples à partir des précurseurs abondants avec une réelle possibilité d'être issus de ressources renouvelables (biomasse). Dans ce contexte, le sujet se concentre sur l'identification et le développement des matériaux électroactifs organiques capables de réagir à hauts potentiels (3 V vs. Li+/Li) comme à bas potentiels (0,5 < E < 1,0 V vs. Li+/Li) pour application en tant qu'électrodes positive et négative, dans le but de développer une batterie Li-ion "tout-organique" capable d'offrir une tension nominale d'au moins 2 V. Une approche d'ingénierie moléculaire a été appliquée pour moduler les performances électrochimiques notamment le potentiel redox. Dans une première partie, des substituants électroattracteurs (type sulfonates) ont été introduit sur des structures énolates lithiées offrant des matériaux organiques réservoirs de lithium stables à l'oxygène, en particulier le Li4-p-DHBDS (3,25 V vs. Li+/Li). Dans une deuxième partie, des substituants électrodonneurs (+I) tels que méthyle et alcyne, et d'autres électrodonneurs (+M) tels que amine, méthoxy et brome ont été introduit sur des systèmes carboxylates type téréphtalates. Il s'est avéré que le substituant inductif donneur (+I) est plus intéressant pour baisser le potentiel comme observé pour le composé Li2-DMT (0,72 V vs. Li+/Li, une baisse de 110 mV en comparaison le téréphtalate de lithium). Ce travail s'est conclu par la réalisation d'un test préliminaire d'une batterie complète "tout-organique-rocking-chair" offrant une tension de sortie d'environ 2,5 V / To promote low emission electrochemical energy storage systems, a possible alternative consists in partially moving away from inorganic-based to organic-based redox-active electrode materials. Indeed, organic molecules present the advantage to be easily synthesized from abundant raw materials coupled with the real possibility of being derived from renewable resources (biomass). To that extent, the topic is focused on the identification and the development of redox-active organic materials able of being charged at high potentials and being discharged at low potentials for positive and negative electrode applications, with the aim of developing an "all-organic" Li-ion battery able to deliver a working voltage of at least 2 V. A molecular engineering approach has been applied to tune the electrochemical performances in particular the redox potential. Firstly, electron-withdrawing substituents (sulfonates) have been incorporated on lithiated enolate-based backbones offering lithium reservoir organic materials stable to oxygen, particularly the Li4-p-DHBDS (3,25 V vs. Li+/Li). Secondly, electron-donating substituents with inductive effect (+I) such as methyle and alkyne, and others with mesomeric effect (+M) such as amine, methoxide and bromine have been incorporated on carboxylate structures (terephthalate). It was found that substituents with inductive donating effect (+I) are quite interesting to lower the redox potential as observed with Li2-DMT (0,72 V vs. Li+/Li ; i.e, -110 mV in comparison with the lithium terephthalate). The work concluded with a preliminary test of an "all-organic-rocking-chair" battery operating at an average working voltage close to 2,5 V

Peu d'études spécifiques ont précédemment été consacrées à la construction de diols-1,3 syn fonctionnalisés en α par une double liaison. En revanche, la synthèse de triols-1,3,5 ayant fait l'objet de nombreuses publications ultérieures, il nous est paru intéressant, avant d'exposer nos résultats, de consacrer une première partie aux méthodes existant dans la littérature pour la synthèse diastéréosélective de ces polyols. Nous présenterons ensuite notre stratégie générale pour élaborer ces deux types de structures. Celle-ci fait intervenir un précurseur commun aisément accessible, la vinylsulfone I et est représentée sur le schéma rétrosynthétique ci-contre. Notre approche pour élaborer des triols 1,3,5 repose sur un couplage de type Julia entre la β-hydroxysulfone II – obtenue de manière diastéréosélective à partir de I – et un composé carbonylé. Cette approche sera développée au cours d'une seconde partie. Notre troisième partie sera consacrée à la construction de diols 1,3-syn fonctionnalisés en α par une double liaison. Ceux-ci pourraient être obtenus, après couplage de I sur un composé carbonylé conduisant à un intermédiaire IV, par une séquence addition conjuguée/élimination, suivie d'une réduction de la sulfone vinylique. Une dernière partie sera consacrée à la mise au point d'une nouvelle méthode de déprotection des éthers de triéthylsilyle mise en évidence au cours de nos travaux.

Le travail accompli vise le développement de nanoparticules composites d’oxyde de fer potentiellement utilisables dans le domaine biomédical. En effet, les besoins en composites superparamagnétiques biocompatibles sont de plus en plus importants. Grâce à leurs propriétés magnétiques extraordinaires, les nanoparticules d’oxyde de fer sont des composés prometteurs pour une utilisation en tant qu’agent de contraste pour l’imagerie par résonance magnétique (IRM), pour le marquage et l’imagerie cellulaire ou encore comme agents thérapeutiques. Chacune de ces applications requiert un type spécifique de nanoparticules magnétiques. La stratégie choisie a donc consisté, en premier lieu, à développer une synthèse reproductible de nanoparticules d’oxyde de fer « sur-mesure » dont la distribution de taille serait la plus étroite possible. Cet objectif a pu être atteint grâce à la méthodologie des plans d’expériences. Cet outil statistique offre de nombreux avantages comme la modélisation et l’optimisation de la synthèse. La stabilisation et la fonctionnalisation de la surface de ces nano-objets représente également un point crucial de ce travail. Ces étapes sont en effet nécessaires pour assurer le comportement désiré en milieu physiologique ainsi qu’un greffage ultérieur de vecteurs spécifiques selon l’application biomédicale envisagée. En conclusion, cette thèse de doctorat a permis la mise au point d’une méthode de synthèse versatile de dispersions de particules magnétiques stables pouvant répondre aux besoins des applications thérapeutiques et diagnostiques. Ces nouvelles nanoparticules constituent ainsi une alternative particulièrement intéressante aux ferrofluides actuellement utilisés dans le domaine biomédical.

La (-)-kopsine appartient à la famille des alcaloïdes aspidofractinine. Isolée pour la première fois en 1890 par l'équipe du professeur Ber à partir de plantes du genre Kopsia (Apocynaceae), qu'on retrouve abondamment dans le sud-est de l'Asie et qui sont connues dans la pharmacopée traditionnelle. En Chine, la Kopsia Officinalis est utilisée contre les douleurs rhumatismales tandis qu'en Malaisie, des plantes comme la Kopsia profunda, la Kopsia larutensis et la Kopsia teoi ont été utilisées comme antihypertenseurs, activité confirmée en laboratoire sur des rats normotendus. La synthèse de la kopsine et d'analogues s'avère donc intéressante au point de vue pharmacologique. Mais c'est au point de vue de la chimie que les défis sont à relever: la kopsine est une molécule complexe, qui comporte 7 cycles et 6 centres chiraux, dont 4 tétrasubstitués. La première synthèse énantiosélective de la (-)-kopsine qui vient d'être amorcée comporte une trentaine d'étapes. La première étape clé consiste en un réarrangement [3,3] d'Ireland-Claisen qui va permettre la formation du premier centre quaternaire de la molécule avec un transfert contrôlé de la chiralité en position 3 d'un dérivé oxindole. La deuxième étape clé consiste en une condensation d'iminiums en cascade, qui doit mener à la fomation de 2 cycles en une étape. Une troisième étape clé consiste en une réaction de cycloaddition de Diels-Alder intramoléculaire qui devra permettre de former les 2 derniers cycles de la (-)kopsine. Jusqu'à présent, deux volets de la synthèse ont été explorés. Dans un premier volet, l'iodooxindole a été couplé à un aldéhyde chiral dérivé de l'acide lactique par une condensation aldolique. La fonction alcool a été acylée avec différents chlorures d'acides et plusieurs conditions de réaction ont été essayées pour déclencher la première étape clé de la synthèse, soit le réarrangement [3,3]. Par ailleurs, l'application des conditions acides de Johnson a mis au jour une nouvelle réaction de cyclopropanation hautement stéréosélective. Dans un autre volet, la synthèse d'un substrat modèle a été amorcée pour éventuellement étudier la réaction de Diels-Alder et ainsi anticiper d'éventuels problèmes reliés à cette étape clé. La synthèse du composé modèle a débuté avec l'oxindole, qui a été allylé en position 3 puis alkylé avec le bromoacétate de méthyle. L'ester a été réduit, l'alcool obtenu a été protégé, le bromure d'allylmagnésium a été additionné sur le carbonyle du lactame et le diène résultant a été impliqué dans une réaction de cyclisation par métathèse d'alcène. Il reste quelques étapes à franchir, tel le couplage avec la contrepartie diénophile, pour que le composé tricyclique obtenu mène au substrat modèle de la cycloaddition de Diels-Alder intramoléculaire. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : (-)-kopsine, Condensation aldolique, Cycloaddition de Diels-Alder Intramoléculaire, Réarrangement d'Ireland-Claisen, Oxindole, Condensation d'iminiums en cascade, Réaction de cyclopropanation.

Cet ouvrage présente la synthèse d'analogues du L-fucose comme inhibiteur de l'adhésion de la bactérie Pseudomonas aeruginosa (PA), dont la colonisation des poumons est mortelle chez les patients atteints de fibrose kystique. Ces dérivés fucosides devaient être reconnus de la PA-IlL, une lectine produite par la bactérie, ce qui leur permettra d'empêcher l'adhésion de P. aeruginosa aux poumons des patients atteints de la maladie. La préparation de O-, C-, N- et S-α-L-fucosides a été effectuée principalement à partir des réactions de O-glycosylation, de 'Click Chemistry' et de cycloadditions 1,3-dipolaires. La synthèse des dérivés α-L-fucosides a été réalisée en peu d'étapes, avec de bons rendements et avec un contrôle sur la configuration anomérique, ce qui a permis le développement de nouvelles méthodologies de synthèse sur des glycomimétiques. Le design rationnel de nos analogues fucosides se base sur des images cristallographiques présentant les interactions entre la PA-IlL et son ligand naturel le L-fucose. Une image cristallographique du complexe formé par un fucoside synthétique (composé 57) et la PA-IlL, a même pu être obtenue nous fournissant ainsi des informations supplémentaires. C'est à partir de ces nouvelles données qu'une exploration du pharmacophore de ce fucoside a été effectuée. L'insertion de pharmacophores en position C-6 du L-fucose a également été effectuée. La synthèse du 6,7,8-trideoxy-L-galacto-oct-7-enose a été réalisée avec un bon rendement global par le Dr. Karine Marotte. La fonction allyle en position C-6 a ainsi pu être fonctionnalisée par les réactions de métathèse croisée et de dihydroxylation asymétrique. Un homologue du L-galactose a également été préparé en deux étapes. Des résultats préliminaires en inhibition compétitive (tests ELLA) ont démontré que la lectine PA-IlL pouvait avoir une affinité 14 fois plus élevée pour certains de nos analogues, qu'elle en avait pour le fucose présent chez le trisaccharide Lewis a, le ligand naturel présumé de la bactérie. Les trois composés ayant démontré le meilleur potentiel d'inhibition sont des fucosides possédant des pharmacophores de type triazole et isoxazole. De tels agents anti-adhésion pourraient représenter une thérapie alternative ou un complémentaire aux antibiotiques dans le traitement d'infections mortelles.

La thalidomide est un sédatif hypnotique mis sur le marché pour la première fois en Allemagne en octobre 1957 et largement vendu par la suite dans 46 pays sous 51 noms commerciaux différents. Il fut également utilisé comme antiémétique chez les femmes enceintes et, dès le jour de Noël de l’année 1956, un premier enfant atteint de phocomélie naissait, six mois avant la mise sur le marché. La thalidomide fut retirée de la vente fin 1961, du fait de ses effets dévastateurs sur le développement fœtal. De nombreux mécanismes d’action de la thalidomide dans l’embryopathie ont été rapportés, notamment un effet antiangiogénique avec inhibition de la neurovascularisation au cours du développement des membres durant la vie fœtale. Par la suite, la thalidomide s’est imposée comme traitement dans un grand nombre de pathologies. Il a également été démontré qu’elle était capable d’induire une augmentation ou une inhibition de l’expression de chimiokines ou de facteur de croissance.L’élaboration de nouvelles molécules analogues plus efficaces reste au centre de nombreuses études de recherche. Sur la base des travaux effectués sur la régulation de la production de cytokines et de la modulation des lymphocytes NK par la thalidomide et ses analogues, nous avons travaillé autour du noyau 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine. Cette étude a permis de fonctionnaliser ce noyau sur diverses positions par différents types de synthèse organique : désulfonylation, réactions d’addtion 1,4 de type Michael, couplage peptidique, … et d’élaborer des molécules originales. Les composés synthétisés ont fait l’objet d’études pharmacologiques. / Thalidomide is a sedative hypnotic on the market for the first time in Germany in October 1957 and subsequently sold widely in the 46 countries under 51 different trade names. It was also used as antiemetic in pregnant women and from the Christmas Day of 1956, a first child with phocomelia born, six months before placing on the market. Thalidomide was withdrawn from the market in late 1961, because of its devastating effects on fetal development. Many mechanisms of action of thalidomide embryopathy have been reported, including an antiangiogenic effect with inhibition of neurovascularisation during limb development during fetal life. Subsequently, thalidomide has emerged as a treatment of many diseases. It was also demonstrated its ability to induce an increase or inhibition of expression of chemokines or growth factor. The development of new molecules like more effective remains the focus of many research studies. Based on studies on the regulation of cytokines production and modulation of NK cells by thalidomide and its analogs, we worked on the 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine. This study led us to functionalize 7-azaindole on various positions and by different organic synthesis: desulfonylation, Michael addition, peptide coupling… These synthetized compounds have been tested in pharmacologic studies.