Le ventricule droit (VD) possède une embryogénèse, une géométrie et despropriétés biomécaniques différentes du ventricule gauche (VG). L’infundibulum pulmonaire(RVOT) est une origine fréquente d’arythmies dans le VD sain ou pathologique. La tétralogiede Fallot (TOF) est la cardiopathie congénitale cyanogène la plus fréquente et est associée àune dysfonction du VD. Si la correction chirurgicale a augmenté l’espérance de vie despatients TOF, à l’âge adulte les séquelles chirurgicales du VD et RVOT conduisent souvent àune insuffisance cardiaque, des arythmies voire la mort subite cardiaque. Les objectifs decette thèse sont de : (i) définir les propriétés électrophysiologiques et structurelles du VDsain chez le cochon et (ii) caractériser le remodelage arythmogène des ventricules dans unmodèle porcin de réparation de TOF (rTOF). Nous avons démontré la présence d’unehétérogénéité de repolarisation et de conduction dans le VD sain en lien avec un profild’expression spécifique des canaux ioniques dans le RVOT sub-épicardique. Une approchehistologique a également permis de mettre en évidence une structure tissulaire spécifique auRVOT contribuant au ralentissement de l’activation de cette région. Les coeurs des cochonsrTOF témoignent d’un remodelage électrophysiologique et structurel pro-arythmique du VDcaractérisé par une dispersion de la repolarisation, et un ralentissement de la conductioncorrélé à un remodelage moléculaire et structurel. Nous décrivons également la présenced’un remodelage arythmogène distinct dans le VG rTOF sur le plan électrique et structurelsans modification des propriétés hémodynamiques. En conclusion, ces travaux révèlent laprésence de substrats arythmogènes du VD sain et un profond remodelage pro-arythmiquedans les ventricules rTOF. / The right ventricle (RV) has different embryologic history, geometry andbiomechanics properties compared to the left ventricle (LV). The right ventricular outflow tract(RVOT) is a common arrhythmia origin in the healthy or pathological RV. Tetralogy of Fallot(TOF) is the most frequent cyanotic congenital heart disease and is associated with RVdysfunction. Surgical correction has significantly increased patient’s life expectancy butsurgical lesions often lead to heart failure, arrhythmias even sudden cardiac death inadulthood. The aims of this work are to: (i) define RVOT electrophysiological and structuralproperties in the healthy pig and (ii) characterize a potential arrhythmogenic remodeling inboth ventricles in a porcine model mimicking repaired TOF (rTOF). We showed the presenceof repolarization and conduction heterogeneities in the healthy RV in relation to a specific ionchannel expression profile in the RVOT epicardium. Moreover, an histological approachhighlighted the presence of a specific tissue structure likely to contribute to the slowconduction observed in this region. A pro-arrhythmic electrophysiological and structuralremodeling was found in the RV of rTOF pigs. This remodeling was characterized by anincreased dispersion of repolarization and slower conduction properties which were linked toa molecular and structural remodeling. Interestingly, we also described a distinct electricaland structural arrhythmogenic remodeling in the rTOF LV in the absence of hemodynamicalteration. To conclude, this work revealed the presence of an arrhythmogenic substratewithin the healthy RV and a profound arrhythmogenic remodeling of both ventricles in rTOF.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Bédéiste, cinéaste, scénariste et illustrateur, Enki Bilal est un artiste contemporain de nationalité franco-yougoslave. De 1998 à 2007, celui-ci s’inspire des guerres qui déchirent sa Yougoslavie natale pour rédiger la Tétralogie du Monstre, un cycle de bande dessinée futuriste qui traduit une vision du monde propre aux années 1990-2000. Marquant une rupture dans le parcours de Bilal, cette œuvre propose une projection fictionnelle d’événements correspondant au postmodernisme social anticipé par Jean-François Lyotard et décrit par Jean Baudrillard. Avec cette thèse, nous démontrons comment l’auteur, en s’intéressant aux différents enjeux propres à ces deux décennies, s’engage dans un dialogue avec les grands penseurs de la postmodernité et cherche à représenter les différentes idées de « morts » – fin des grands récits – qui sont au cœur de leurs discours. À l’aide des notions de postmoderne, de posthistoire et de posthumain, nous avons analysé la question de la mort des idéologies politico-religieuses, la mort de la science et la mort de l’art dans l’œuvre de Bilal.

Bédéiste, cinéaste, scénariste et illustrateur, Enki Bilal est un artiste contemporain de nationalité franco-yougoslave. De 1998 à 2007, celui-ci s’inspire des guerres qui déchirent sa Yougoslavie natale pour rédiger la Tétralogie du Monstre, un cycle de bande dessinée futuriste qui traduit une vision du monde propre aux années 1990-2000. Marquant une rupture dans le parcours de Bilal, cette œuvre propose une projection fictionnelle d’événements correspondant au postmodernisme social anticipé par Jean-François Lyotard et décrit par Jean Baudrillard. Avec cette thèse, nous démontrons comment l’auteur, en s’intéressant aux différents enjeux propres à ces deux décennies, s’engage dans un dialogue avec les grands penseurs de la postmodernité et cherche à représenter les différentes idées de « morts » – fin des grands récits – qui sont au cœur de leurs discours. À l’aide des notions de postmoderne, de posthistoire et de posthumain, nous avons analysé la question de la mort des idéologies politico-religieuses, la mort de la science et la mort de l’art dans l’œuvre de Bilal.

Cette thèse présente les travaux réalisés en vue de l'élaboration d'un modèle cardiaque associant croissance, mouvement et circulation sanguine pour permettre ensuite la construction d'un modèle patient à partir d'un modèle de population. Le premier axe de ce travail est la simulation de la croissance bi-ventriculaire. Un modèle existant de surface unique, calculé à l'aide de méthodes statistiques, a été généralisé à un modèle bi-ventriculaire puis appliqué à la tétralogie de Fallot (ToF). Le deuxième axe concerne la modélisation du mouvement cardiaque au niveau de la population. Un modèle d'ordre réduit basé sur un modèle Polyaffine et LogDemons a été proposé. Il simule la dynamique cardiaque avec peu de paramètres. Les paramètres de transformation sont analysés par des méthodes statistiques. Un modèle de mouvement moyen a été calculé pour représenter le mouvement standard de la population. Le troisième axe s'intéresse à la simulation de l'écoulement sanguin à l'échelle de la population. La complexité des simulations spécifiques à un patient a été réduite grâce à l'utilisation de méthodes d'analyse d'image, de dynamique des fluides numérique et de réduction d'ordre de modèle. La simulation du flux sanguin dans l'artère pulmonaire pour des patients ToF a permis de mieux comprendre l'impact du sang régurgité sur la pression et la vitesse. Étant donné nos contributions sur ces trois axes, nous sommes maintenant en bonne position pour élaborer le modèle couplé des contributions interdépendantes de la croissance, du mouvement et de l'écoulement sanguin. Ce modèle pourrait être utilisé afin d'aider la planification de la thérapie chez les patients atteints de maladies cardiaques.

Bédéiste, cinéaste, scénariste et illustrateur, Enki Bilal est un artiste contemporain de nationalité franco-yougoslave. De 1998 à 2007, celui-ci s’inspire des guerres qui déchirent sa Yougoslavie natale pour rédiger la Tétralogie du Monstre, un cycle de bande dessinée futuriste qui traduit une vision du monde propre aux années 1990-2000. Marquant une rupture dans le parcours de Bilal, cette œuvre propose une projection fictionnelle d’événements correspondant au postmodernisme social anticipé par Jean-François Lyotard et décrit par Jean Baudrillard. Avec cette thèse, nous démontrons comment l’auteur, en s’intéressant aux différents enjeux propres à ces deux décennies, s’engage dans un dialogue avec les grands penseurs de la postmodernité et cherche à représenter les différentes idées de « morts » – fin des grands récits – qui sont au cœur de leurs discours. À l’aide des notions de postmoderne, de posthistoire et de posthumain, nous avons analysé la question de la mort des idéologies politico-religieuses, la mort de la science et la mort de l’art dans l’œuvre de Bilal.

Cette thèse présente les travaux réalisés en vue de l’élaboration d’un modèle cardiaque associant croissance, mouvement et circulation sanguine pour permettre ensuite la construction d’un modèle patient à partir d’un modèle de population. Le premier axe de ce travail est la simulation de la croissance bi-ventriculaire. Un modèle existant de surface unique, calculé à l’aide de méthodes statistiques, a été généralisé à un modèle bi-ventriculaire puis appliqué à la tétralogie de Fallot (ToF). Le deuxième axe concerne la modélisation du mouvement cardiaque au niveau de la population. Un modèle d’ordre réduit basé sur un modèle Polyaffine et LogDemons a été proposé. Il simule la dynamique cardiaque avec peu de paramètres. Les paramètres de transformation sont analysés par des méthodes statistiques. Un modèle de mouvement moyen a été calculé pour représenter le mouvement standard de la population. Le troisième axe s'intéresse à la simulation de l’écoulement sanguin à l’échelle de la population. La complexité des simulations spécifiques à un patient a été réduite grâce à l’utilisation de méthodes d’analyse d’image, de dynamique des fluides numérique et de réduction d’ordre de modèle. La simulation du flux sanguin dans l’artère pulmonaire pour des patients ToF a permis de mieux comprendre l’impact du sang régurgité sur la pression et la vitesse. Étant donné nos contributions sur ces trois axes, nous sommes maintenant en bonne position pour élaborer le modèle couplé des contributions interdépendantes de la croissance, du mouvement et de l'écoulement sanguin. Ce modèle pourrait être utilisé afin d'aider la planification de la thérapie chez les patients atteints de maladies cardiaques. / This thesis presents work towards a coupled model of cardiac growth, motion, and blood flow to enable predictive patient-specific models to be built from a population-based model. The first axis of this work is to simulate bi-ventricular growth through aging. A previously proposed single surface model computed using statistical methods was extended to a bi-ventricular model and applied to Tetralogy of Fallot patients to model the complex evolution of the ventricles due to the pathology. The second axis concerns the development of a model to simulate cardiac motion at a population level. A reduced-order cardiac-specific motion model was proposed to simulate the motion dynamics with a small number of parameters using a Polyaffine and LogDemons based model. From the computed transformations, the parameters were analysed using statistical methods to obtain population-based measures of normality. A mean motion model was derived to represent the normal motion for a given population. The third axis is to develop a model of population-based flow dynamics. The complexity of patient-specific simulations was reduced by combining image analysis, computational fluid dynamics and model order reduction techniques. Blood flow through the pulmonary artery in Tetralogy of Fallot patients was simulated to better understand the impact of regurgitated blood on pressure and velocity. Given our contributions on these three axes, we are now in a good position to couple the models in order to capture the interrelated contributions of growth, motion and flow. Such a model could be used to aid in therapy planning and decision making for patients with heart disease.

Bédéiste, cinéaste, scénariste et illustrateur, Enki Bilal est un artiste contemporain de nationalité franco-yougoslave. De 1998 à 2007, celui-ci s’inspire des guerres qui déchirent sa Yougoslavie natale pour rédiger la Tétralogie du Monstre, un cycle de bande dessinée futuriste qui traduit une vision du monde propre aux années 1990-2000. Marquant une rupture dans le parcours de Bilal, cette œuvre propose une projection fictionnelle d’événements correspondant au postmodernisme social anticipé par Jean-François Lyotard et décrit par Jean Baudrillard. Avec cette thèse, nous démontrons comment l’auteur, en s’intéressant aux différents enjeux propres à ces deux décennies, s’engage dans un dialogue avec les grands penseurs de la postmodernité et cherche à représenter les différentes idées de « morts » – fin des grands récits – qui sont au cœur de leurs discours. À l’aide des notions de postmoderne, de posthistoire et de posthumain, nous avons analysé la question de la mort des idéologies politico-religieuses, la mort de la science et la mort de l’art dans l’œuvre de Bilal.

Les travaux de cette thèse sont consacrés à la quantification de cardiopathies, la prédiction de leur évolution et la planification de thérapies, avec pour application principale la tétralogie de Fallot, une malformation congénitale grave du cœur. L'idée sous-jacente est d'utiliser des modèles informatiques sophistiqués combinant traitement d'images, statistique et physiologie, pour assister la gestion clinique de ces patients. Dans un premier temps, nous proposons une nouvelle méthode de recalage d'images plus précise pour estimer la déformation cardiaque à partir d'images médi- cales anatomiques, où seulement le mouvement apparent du cœur est visible. L'algorithme proposé s'appuie sur la méthode dite des démons, que l'on contraint de manière rigoureuse à être élastique et incompressible grâce à une nouvelle justification de l'étape de régularisation de l'algorithme. Les expériences réalisées sur des images synthétiques et réelles ont démontré que l'ajout de ces contraintes améliore de manière significative la précision des déformations estimées. Nous étudions ensuite la croissance du cœur par une approche statistique basée sur les "courants". Une analyse en composantes principales permet d'identifier des altérations morphologiques dues à la pathologie. L'utilisation conjointe de la méthode PLS (moindres carrés partiels) et de l'analyse des corrélations canoniques permet de créer un modèle statistique moyen de croissance du cœur. L'analyse du ventricule droit de 32 patients avec tétralogie de Fallot a révélé une dilatation du ventricule, une déformation de sa base et un élargissement de son apex, caractéristiques que l'on retrouve dans la littérature clinique. Le modèle de croissance montre qu'elles apparaissent progressivement au fil du temps. Enfin, nous adaptons un modèle électromécanique du cœur pour simuler la fonction cardiaque chez des patients et tester diverses stratégies de pose de valves pulmonaires. Le modèle électromécanique simule les caractéristiques principales de la fonction cardiaque. Une fois personnalisé, le modèle est utilisé pour prédire les effets postopératoires de la pose de valves chez le patient. Le modèle a été ainsi capable de reproduire, de manière qualitative, la fonction cardiaque de deux patients. Comme attendu, la fonction simulée du ventricule droit est améliorée après pose de valves, ainsi que celle du ventricule gauche, suggérant une relation étroite entre les deux ventricules du cœur. Les méthodes de traitement d'images médicales, d'analyses statistiques et de modèles de la physiologie du cœur forment un cadre puissant pour le développe- ment d'une médecine plus personnalisée et assistée par ordinateur.

L’acide rétinoïque (AR), dérivé actif de la vitamine A, agit comme un morphogène dans de nombreux processus de développement. Des études antérieures chez l’embryon de poulet (Hochgreb et al., 2003) ont montré que l’ AR est impliqué dans la régionalisation antéro-postérieure du tube cardiaque. Au cours de ma thèse, j’ai cherché à définir le rôle de l’AR dans le développement du coeur et plus particulièrement dans la régionalisation antéropostérieuredu territoire cardiaque. Pour cela, j’ai utilisé les mutants souris déficients pourl’enzyme RALDH2 permettant la synthèse d’AR. L’utilisation de marqueurs spécifiques des progéniteurs cardiaques nous a permis de montrer que l’AR est requis pour établir la bordure postérieure du second champ cardiaque (mésoderme splanchnique).Dans le but de mieux comprendre comment la voie de l’AR agit sur la spécification cardiaque, nous avons voulu identifier ses cibles dans le mésoderme splanchnique. Pour la première fois, nous montrons l’implication des gènes Hox dans la cardiogenèse précoce.L’analyse du lignage des cellules exprimant Hoxa1, Hoxa3 et Hoxb1 nous a permis demontrer que les pôles artériels et veineux ont la même origine au niveau du territoire cardiaque.Nous avons aussi étudié le rôle de l’AR dans la morphogenèse des arcs aortiques et de sesdérivés, en particulier son influence sur le développement de la quatrième artère des arcspharyngés. Cette étude a mis en évidence l’interaction génétique de Raldh2 et du facteur àboîte T, Tbx1, lors de la morphogenèse du quatrième arc aortique. En effet, la diminution de l’AR accélère la récupération des défauts de la quatrième artère des arcs pharyngés chez le modèle murin pour le syndrome de Di George (Tbx1+/-). Nos résultats suggèrent que l’AR estun modificateur de la micro-délétion 22q11 (syndrome de DiGeorge) chez l’homme, ceci pouvant expliquer en partie la grande variabilité des malformations cardiaques des patients DiGeorge.J’ai aussi participé à l’étude du rôle de l’AR dans la différenciation des progéniteurs du myocarde ventriculaire. Ces résultats montrent que l’AR est nécessaire à la différenciation de la population de cellules progénitrices du myocarde. La portée de ces résultats est importante et pourra conduire à plus long terme à la thérapie et la réparation du muscle cardiaque. Enfin,la dernière partie de l’étude se concentre sur le rôle de l’AR dans le développement de la vasculature coronaire. Ce morphogène semble influencer le positionnement des ostia coronaires à l’aorte. / Retinoic acid (RA), the active derivative of vitamin A (retinol), acts as a morphogen inseveral developmental processes. Previous studies in the chick embryo (Hochgreb et al.,2003) have indicated that RA signaling is required to antero-posterior patterning of the cardiac tube. The aim of my thesis was to define the role of RA signaling in heart development and in particular in the establishment of antero-posterior identity of the cardiac field. Thus, we used Raldh2 (Retinaldehyde dehydrogenase 2) mutants that are deficient for RA synthesis. To understand the role of RA, we examined the contribution of the second heart field to pharyngeal mesoderm, atria and outflow tract in Raldh2-/- embryos. Our findingsshown that embryo lacking RA synthesis enzyme RALDH2 have expansion of the secondheart field (splanchnic mesoderm).To better understand the mechanism by which RA signaling regulates the cardiac progenitors,we have identified its targets in the splanchnic mesoderm. We have shown for the first timethat Hox genes contribute to cardiogenesis. Moreover, genetically labeled cells analysis reveals a common origin of the arterial and venous poles in the cardiac field.Then, we have analyzed the role of RA in aortic arch remodeling, in particular its influence onfourth aortic arch arteries. This work demonstrates a genetic interaction between Raldh2 and the T-box factor, Tbx1, during fourth aortic arch formation. Our results shows that decreasedon RA level accelerates recovery of fourth aortic arch artery defects seen in Tbx1-/-, which is amodel of DiGeorge syndrome. Moreover, this study suggests that RA is a modifier of 22q11microdeletion (DiGeorge syndrome) in patient.In a collaborative work, we have analyzed the role of RA in differentiation of ventricular myocardium progenitors. Our results showed that the differentiation of the myocardial progenitor cells required RA. The impact of these results is crucial and would lead to therapyand cardiac muscle repair.The last part of my thesis focuses on the role of RA on coronary vascular development. This morphogen seems to influence the position of coronary ostia to the aorta.