CETTE ETUDE TEND A DEFINIR LE ROLE COMMERCIAL D'INEZGANE DANS LA PLAINE DU SOUSS (SUD-OUEST MAROCAIN), QUI REPRESENTE UN CAS PARTICULIER DANS L'ARMATURE URBAINE MAROCAINE. INEZGANE EST UNE VILLE ENRACINEE DANS LA REGION, DEMOGRAPHIQUEMENT HETEROGENE, DIVERSIFIEE DANS SON TERTIAIRE ET PUISSANTE ADMINISTRATIVEMENT, CE QUI LUI VAUT D'ETRE UN POLE DE LA REGION. LE DEVELOPPEMENT DE L'APPAREIL COMMERCIAL DE DETAIL TEND VERS L'ETOUFFEMENT, SURTOUT AVEC UN SOUK DEVENU PERMANENT. POUR ECHAPPER A UN SUREQUIPEMENT PASSIF, UNE TENDANCE A LA SPECIALISATION COMMENCE A S'INSTALLER DANS LE COMMERCE, CONTRAIREMENT AUX SERVICES DONT LA PROGRESSION S'ORIENTE VERS LES SERVICES SUPERIEURS. LA DOMINATION D'INEZGANE SE MANIFESTE PRINCIPALEMENT DANS LE COMMERCE DE GROS. SA FONCTION DE COLLECTE DES PRODUITS RURAUX ET DE DISTRIBUTION DES PRODUITS RURAUX ET URBAINS LUI PERMET DE RAYONNER AU-DELA DU CADRE SOUSSI EN MONOPOLISANT LES ECHANGES AVEC LES VILLES DU SUD. LA REUSSITE DE LA FONCTION COMMERCIALE A INEZANE A DES REPERCUSSIONS SPATIALES (CHERTE DES PAS DE PORTE, REAMENAGEMENT DE LA VILLE EN FONCTION DE L'ACTIVITE COMMERCIALE AVEC PLUS DE KISSARIA) ET SOCIALES (L'APPARITION D'UNE BOURGEOISE COMMERCIALE). L'ETUDE DE LA CIRCULATION DES HOMMES ET DES MARCHANDISES AU SOUSS A CONFIRME INEZGANE COMME POLE COMMERCIAL DE LA REGION PAR EXCELLENCE, CE QUI NOUS A PERMIS DE BATIR-UN SCHEMA DE LA HIERARCHIE URBAINE AU PAYS CHLEUH.

Le carcinome séreux de haut grade (CSHG) est le sous-type de cancer de l'ovaire le plus agressif et mortel. Alors qu'une meilleure survie globale des patientes soit associée à une infiltration lymphocytaire, l'immunothérapie par blocage des points de contrôle immunitaires a obtenu des résultats limités, témoignant ainsi l'importance de comprendre le fonctionnement du système immunitaire au sein de ces tumeurs malignes. L’immunologie des tumeurs intègre des cellules immunitaires innées et adaptatives et utilise des médiateurs inflammatoires pour ajuster finement l'ampleur et la durée de la réponse immunitaire. Ainsi, cette thèse a pour objectif de définir l'hétérogénéité des cellules immunitaires intratumorales et périphériques chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire mais aussi à explorer les mécanismes de la réponse immunitaire. En combinant des techniques de biologie computationnelle et de séquençage de l'ARN à cellule unique nous avons pu identifier les différents composants du système immunitaire des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire mais aussi valider nos résultats dans une plus large cohorte associant d'autres types de cancer. Dans un premier temps, nous avons étudié l'un des médiateurs de l'inflammation, la voie de signalisation extracellulaire de l'adénosine. Nous avons évalué l'impact de cette voie de signalisation sur la survie des patientes atteintes de CSHG et identifié les cellules du microenvironnement tumoral participant au fonctionnement de cette voie. Ensuite, nous avons concentré notre étude sur la dynamique des lymphocytes T et identifié leurs états cellulaires associés, déduit leur relation développementale et étudié les changements transcriptionnels déclenchés par les interactions entre les cellules dans le microenvironnement immunitaire tumoral. Nous avons démontré que les cellules de type Tfh produisent le médiateur 7α,25 dihydroxycholestérol (7α,25-HC) décrit comme régulant le positionnement des cellules immunitaires dans les organes lymphoïdes secondaires. Ainsi, notre étude suggère que les cellules de type Tfh utilise ce mécanisme pour recruter des lymphocytes T CD8 pré-effecteurs/prédysfonctionnels et des cellules dendritiques plasmacytoïdes dans les tumeurs. Finalement, nos résultats indiquent que les cellules de type Tfh exprimant l'interleukine-21 aident à promouvoir l'immunité antitumorale contre les tumeurs ovariennes en coordonnant l'action des lymphocytes et des cellules dendritiques plasmacytoïdes sensibles au 7α,25-HC. En conclusion, nos travaux de recherche ont permis d’identifier des vulnérabilités dans le microenvironnement immunitaire tumoral pouvant être ciblées dans la thérapie contre le CSHG. / High-grade serous ovarian carcinoma (HGSOC) is the most aggressive and lethal subtype of ovarian cancer. Although better overall survival is associated with lymphocytic infiltration, immunotherapy by immune checkpoint blockades achieved modest results, reinforcing the importance of understanding immunity in this malignancy. Cancer immunity integrates innate and adaptive immune cells and makes use of inflammatory mediators to finely tune the magnitude and duration of the immune response. This thesis aims to reveal the heterogeneity of intratumoral and peripheral immune cells in ovarian cancer patients and explore the mechanisms of the immune response. For this purpose, we have used the high-resolution technology of single-cell RNAsequencing and computational biology to immune profile HGSOC patients. Firstly, we explored one of the mediators of inflammation, the immunosuppressive extracellular adenosine (eADO). The ectonucleotidases CD73 and CD39 regulate the eADO signaling pathway, and their expression is prognostic in several cancer types. Since their role in HGSOC was yet largely unexplored, we hypothesized that a transcriptomic meta-analysis of eADO signaling pathway would provide the clinical impact of the pathway in this malignancy. We analyzed the transcriptome of approximately 1200 HGSOC patients to evaluate the effect of CD39 and CD73 on clinical outcomes. While high expression of both ectonucleotidases was associated with worse overall survival in HGSOC, only CD39 was associated with chemoresistance, supporting the evaluation of eADO-targeting agents in HGSOC. Subsequently, we investigated T cell dynamics. Because T cell clones expanded in both tumor and peripheral tissue associated with response to ICB, we hypothesized that the tumor immune microenvironment (TIME) modulates their function and, therefore, analysis of cell-cell interaction would identify the cells participating in this process. Thus, we identified T cell states, inferred their developmental relationship, and studied transcriptional changes triggered by cellcell interactions in the TIME. We demonstrated that exhausted CD8 T cells highly expressed the chemokines CCL4 and XCL1, previously described in the priming of CD8 T cells in secondary lymphoid organs (SLOs). Finally, we proposed that the lipid mediator 7α,25 dihydroxycholesterol (7α,25-HC), only described in SLOs, may also modulate cell-cell interactions in the tumor immune microenvironment. Collectively, our studies propose strategies to modulate TIME in HGSOC targeting the adenosine pathway and oxysterols metabolites.

Dans le cadre du projet Européen GTS Next, nous avons obtenu des nouvelles contraintes sur l’âge des étages du Crétacé Supérieur à partir de plusieurs techniques de géochronologie et d’interprétations stratigraphiques au Canada et au Japon. Dans le bassin sédimentaire du Western Interior Canada, nous proposons une nouvelle détermination de l’âge de la limite Crétacé - Tertiaire (K/Pg) enregistrée dans la coupe de Red Deer River (Alberta). Il a été possible de calibrer par cyclostratigraphie haute-résolution cette série sédimentaire fluviatile non-marine et d’identifier 11-12 cycles associés à la précession orbitale de la Terre. En considérant la technique 40Ar/39Ar intercalibrée avec la cyclostratigraphie, l’âge apparent de la base du chron magnétique C29r suggère que la limite K/Pg se trouve entre un minimum et un maximum de l’excentricité, avec une durée pour C29r de 66.30 ± 0.08 à 65.89 ± 0.08 Ma. En supposant que le cycle contenant le niveau de charbon soit associé à un cycle de précession, l’âge révisé de la limite Crétacé - Tertiaire est donné par la plus jeune des populations de zircon datée par U-Pb à 65.75 ± 0.06 Ma.La limite Campanien – Maastrichtien est également enregistrée dans ce même bassin canadien, et se trouve à environ 8 m sous le niveau de charbon No. 10 dans la formation de Horseshoe Canyon. L’étude cyclostratigraphique montre que le dépôt de cette séquence sédimentaire est directement influencé par les changements du niveau marin dû à la précession et dominés par l’excentricité Notre travail montre que la position de la limite Campanien – Maastrichtien dans ce bassin sédimentaire du Western Canada est placée à environ 2.5 cycles d’excentricité au dessus d’un niveau de téphra de la base de la coupe dont l’âge U-Pb est donné par la plus jeune population des zircons, et ~4.9 Myr avant la limite Crétacé - Tertiaire. Nous en déduisons un âge absolu de 70.65 ± 0.09 Ma pour la limite Campanien – Maastrichtien, ce qui est ~1.4 Myr plus jeune que les études récemment publiées.Enfin, à partir des isotopes du carbone et des foraminifères planctoniques enregistrés au centre d’Hokkaido (Pacifique Nord-Ouest), les coupes Crétacé du groupe Yezo ont été corrélée avec les séries européennes et nord-américaines. Plusieurs niveaux de téphra prélevés au sein des coupes de Kotanbetsu et Shumarinai ont été datés par les méthodes 40Ar/39Ar and U-Pb. Deux d’entre eux, placés de part et d’autre de la limite Turonien – Coniacien, ont donné des âges de 89.31 ± 0.11 et 89.57 ± 0.11 Ma, ce qui suggère un âge de 89.44 ± 0.24 Ma pour cette limite. En combinant notre résultat avec les âges récemment publiés, nous pouvons proposer un âge de 89.62 ± 0.04 Ma pour la limite Turonien – Coniacien. / As part of the wider European GTS Next project, I propose new constraints on the ages of the Late Cretaceous, derived from a multitude of geochronological techniques, and successful stratigraphic interpretations from Canada and Japan. In the Western Canada Sedimentary Basin, we propose a new constraint on the age of the K/Pg boundary in the Red Deer River section (Alberta, Canada). We were able to cyclostratigraphically tune sediments in a non-marine, fluvial environment utilising high-resolution proxy records suggesting a 11-12 precession related cyclicity. Assuming the 40Ar/39Ar method is inter-calibrated with the cyclostratigraphy, the apparent age for C29r suggests that the K/Pg boundary falls between eccentricity maxima and minima, yielding an age of the C29r between 65.89 ± 0.08 and 66.30 ± 0.08 Ma. Assuming that the bundle containing the coal horizon represents a precession cycle, the K/Pg boundary is within the analytical uncertainty of the youngest zircon population achieving a revised age for the K/Pg boundary as 65.75 ± 0.06 Ma. The Campanian - Maastrichtian boundary is preserved in the sedimentary succession of the Horseshoe Canyon Formation and has been placed ~8 m below Coal nr. 10. Cyclostratigraphic studies show that the formation of these depositional sequences (alternations) of all scales are influenced directly by sea-level changes due to precession but more dominated by eccentricity cycles proved in the cyclostratigraphic framework and is mainly controlled by sand horizons, which have been related by autocyclicity in a dynamic sedimentary setting. Our work shows that the Campanian - Maastrichtian boundary in the Western Canada Sedimentary Basin coincides with ~2.5 eccentricity cycles above the youngest zircon age population at the bottom of the section and ~4.9 Myr before the Cretaceous - Palaeogene boundary (K/Pg), and thus corresponds to an absolute age of 70.65 ± 0.09 Ma producing an ~1.4 Myr younger age than recent published ages. Finally, using advances with terrestrial carbon isotope and planktonic foraminifera records within central Hokkaido, Northwest Pacific, sections from the Cretaceous Yezo group were correlated to that of European and North American counterparts. Datable ash layers throughout the Kotanbetsu and Shumarinai section were analysed using both 40Ar/39Ar and U-Pb methods. We successfully dated two ash tuff layers falling either side of the Turonian - Coniacian boundary, yielding an age range for the boundary between 89.31 ± 0.11 Ma and 89.57 ± 0.11 Ma or a boundary age of 89.44 ± 0.24 Ma. Combining these U-Pb ages with recent published ages we are able to reduce the age limit once more and propose an age for the Turonian - Coniacian boundary as 89.62 ± 0.04 Ma.