De nombreux objets et espaces urbains situés dans les métropoles deviennent des actifs financiers. Bureaux, centres commerciaux, résidences étudiantes, grands équipements sont acquis par des fonds d’investissement et des sociétés cotées qui capitalisent sur les flux de revenus futurs générés par l’usage de ces bâtiments par des entreprises et des habitants. Le redéveloppement urbain à travers l’aménagement de quartiers mixtes se retrouve, par l’entremise des circuits de financement des marchés immobiliers, branché sur les marchés financiers. La thèse se propose d’analyser cette financiarisation du capitalisme urbain à partir de l’articulation des politiques des gouvernements urbains et des stratégies financières des gestionnaires d’actifs immobiliers. Les rapports de pouvoir entre ces deux acteurs et leurs effets socio-spatiaux et matériels sont interrogés à partir d’une comparaison de deux grands projets d’aménagements situés dans le Grand Paris et le Grand Lyon. C’est dans cette perspective que l’enquête porte sur les projets opérationnels, mais aussi sur les salons immobiliers où ils sont présentés, et les stratégies métropolitaines.La recherche montre qu’en dépit d’orientations politiques différentes, la construction d’immobilier tertiaire standardisé, polarisé, et réservé à quelques grandes entreprises conditionne le redéveloppement urbain dans les deux cas. Ces conditions correspondent aux standards d’investissement sélectifs des gestionnaires d’actifs, que les conseils en immobiliers et les promoteurs relayent auprès des gouvernements urbains. Elles résultent de processus dont la conflictualité varie en fonction des agendas locaux. Après d’intenses négociations menées par les promoteurs, la municipalité de Saint-Ouen a renoncé à certains principes structurants du projet des Docks. L’aménagement du Carré de Soie s’est au contraire traduit par un consensus entre promoteurs et le Grand Lyon autour de la réalisation d’un pôle tertiaire. Deux configurations locales sont avancées pour interpréter ce résultat comparatif propice à la financiarisation. La faiblesse de la régulation de la production de bureaux à l’échelle de la métropole parisienne conduit à des négociations localisées au sein du projet, où les objectifs municipaux sont contraints par la hiérarchisation des priorités politiques, les modalités de financement de l’aménagement et la matérialité du foncier. Dans la métropole lyonnaise, l’institutionnalisation d’une politique de l’offre immobilière portée par l’exécutif et les services de développement économique du Grand Lyon organise la circulation des standards d’investissement à l’échelle de l’agglomération et renforce leur poids sur l’aménagement.À partir de ces résultats, la thèse propose une lecture d’économie politique urbaine de la financiarisation de l’environnement urbain alternative à la théorie marxienne, en insistant sur le rôle des gestionnaires d’actifs et soulignant ses médiations. Elle contribue aux théories du pouvoir urbain en montrant le poids limité des agendas locaux sur les effets sélectifs de la financiarisation, et en discutant la formation, à certaines conditions, d’une coalition de croissance financiarisée / Myriads of urban objects and spaces located in city-regions have turned into financial assets. Office buildings, shopping malls, student dwellings, and large utilities are purchased by investment funds and listed property companies, which seek to capitalise on the future income streams based on their use by firms and people. Urban redevelopment and financial markets are thus intertwined through the financing circuits of property markets. By analysing the interactions between the financial strategies of real estate asset managers and the urban development policies of city governments, the thesis sets out to analyse this financialisation of urban capitalism. In order to question their power relationships and their socio-spatial and material outcomes, it develops a comparison between two large-scale, mixed-use urban redevelopment projects located in the Greater Paris and Greater Lyon areas. The comparison is based on the investigation of the projects, commercial real estate fairs where they are showcased to investors, and metropolitan strategies.Despite different local agendas, both projects leads to the production of standardised and spatially clustered commercial real estate buildings whose access is limited to a restricted set of tenants, thus strongly constraining urban redevelopment policies. Such characteristics correspond to the selective expectations of asset managers, whose investment standards are circulated by real estate brokers and developers to city governments. They result from different processes, which involve more or less conflicts according to local agendas. Faced with intense opposition from developers, the city of Saint-Ouen had to back on several key goals of the project, whereas the redevelopment of the Carre de Soie was undertaken on the basis of a strong consensus between local developers and the Greater Lyon metropolitan authority. In order to account for these differences, the thesis identifies two local configurations conducive of financialisation. In Saint-Ouen’s Docklands case, weak regulation at the city-region scale between cities competing to attract businesses contributes to localised power relationships; their results depend in turn from the combination between priority-setting, redevelopment financing and land materiality. In the Carre de Soie case, the institutionalisation of a property-led policy carried out by the metropolitan executive and its economic development staff has organised the circulation of investment standards at the city-region scale, thereby enhancing their impact on urban redevelopment.Based on these results, the thesis offers an urban political economy of the financialisation of urban production which, compared to Marxian theory, highlights the role of real estate asset managers and pays attention to the mediations of such a process. It also contributes to theories of urban power by emphasising the limited explanatory power of local agendas on the selective effects of financialisation. Eventually, it discusses how, under specific circumstances, an urban financialised coalition emerges

Une tumeur est un environnement complexe comprenant à la fois des composants immunitaires et non immunitaires. Dans notre équipe, nous avons démontré précédemment le rôle des structures lymphoïdes tertiaires (TLS) dans les cancers du poumon, dans la génération de réponses anti-tumorales protectrices. Cependant, les tumeurs peuvent se développer en utilisant des mécanismes d’immunosuppression tels que l’infiltration des cellules T régulatrices (Tregs) dans le microenvironnement tumoral. Cette thèse a étudié le mécanisme présumé des Tregs dans la régulation des réponses immunitaires dans le cancer du poumon. Cette étude démontre la présence de Tregs FoxP3+ dans les TLS aussi bien que dans les autres régions tumorales. Les Tregs infiltrant la tumeur (Ti-Tregs) présentent un phénotype de lymphocytes T à mémoire centrale, et effecteur mémoire. Ces cellules expriment un vaste répertoire de molécules d’activation et de « chekpoints » immunologiques. L’analyse de l’expression des gènes et des résultats de cytométrie en flux a montré que les Tregs expriment des marqueurs de co-stimulation et de co-inhibition. Une forte densité de Ti-Tregs dans les TLS ou les autres régions tumorales, est associée à une faible survie des patients. Lorsqu’on combine ce résultat avec la densité de DC matures ou lymphocytes B associés aux TLS ou CD8+, un groupe de patients présentant de faible densités de ces cellules mais de fortes densités en Tregs a le pronostic le moins favorable avec le plus grand risque de décès. Les Tregs créent un environnement immunosuppresseur dans les cancers pulmonaires. Ce mécanisme pourrait être une explication de la réduction observée de la survie de ces patients. / Tumor comprise complex niche of the immune and non-immune components. The complex interaction between the tumor cells with its environment turns into either eradication or the growth and metastasis of the tumors. We have previously demonstrated the role of TLS (tertiary lymphoid structures) in lung tumors, in protective anti-tumor responses. Despite of this, tumors do develop via exploiting the regulatory mechanisms, particularly includes, infiltration of the Tregs (regulatory T cells). The aim of thesis was to study the putative role of Tregs in regulating the immune responses in lung cancer. This study strongly demonstrates the presence of FoxP3+ Tregs in the TLS as well as non-TLS areas of the lung tumors. Tregs mainly exhibit central and effector memory phenotype expressing vast repertoire of the activation and immune checkpoint molecules. The gene expression and flow cytometry data showed that Tregs express the co-stimulatory and inhibitory markers which are known to be involved in the their activation and immune suppression. The high density of the Ti-Tregs either in TLS or in nonTLS areas is associated with the poor survival of the NSCLC patients. When combined with the density of TLS mature DC or B cells or CD8+ T cells, a group of patients with the low DC, B cells and CD8+ T cells but high Tregs densities, had the worst clinical outcome. This allowed, to identify the NSCLC patients with highest risk of death. Thus, it be concluded that the Tregs create the immunosuppressive environment in the lung tumors by acting in both TLS and nonTLS areas of the tumors and thus could be possible reason for the reduced survival of the lung cancer patients.

Cette thèse décrit le développement d’une gamme d’inhibiteurs de la protéase du VIH-1 et d’un oligomère bio-mimétique comportant en leur sein une ou plusieurs interactions réversibles entre une amine tertiaire et un carbonyle, appelée interaction NCO. Cette interaction est favorisée en milieu fortement protique polaire comme les milieux aqueux.Ces travaux ont permis de mettre au point une synthèse modulaire qui a donné lieu à l’obtention de 7 nouveaux candidats à l’inhibition de la protéase du VIH-1. Les modifications de synthèse ont notamment permis de travailler à de plus grandes échelles et d’apporter une grande versatilité à cette synthèse. Les candidats obtenus ont alors été testés in vitro et in cellulo avec une nouvelle méthode en collaboration avec Lorena Martinez et Pierre Falson, de l’Institut de Biologie et Chimie des Protéines (IBCP). Dans un deuxième temps, nous avons élaboré une nouvelle stratégie de synthèse d’un oligomère bio-mimétique. Plusieurs monomères et voies de synthèse ont été explorés et un tétramère a pu être isolé. Malheureusement, certains obstacles, notamment issus de la purification, ont limités les quantités obtenues ce qui n’a pas permis de pousser l’étude comportementale de ces oligomères. Les travaux présentés ici sont ceux de l’optimisation de la synthèse et des perspectives concernant ce sujet. Enfin ce manuscrit détaille le développement d’un nouveau procédé de synthèse permettant l’obtention de dérivés du 1,4,7-triazacyclononane présentant un motif de N-substitutions 2Ra/Rb, travail ayant abouti au dépôt d’un brevet. / This thesis relates the research performed on the design and synthesis of a new type of HIV-1 protease inhibitors and a new archetype of a bio-mimetic foldamer based on an unusual interaction, the NCO interaction. This interaction occurs between a tertiary amine and a carbonyl group in highly polar and protic media, such as aqueous media. The first half of my work focused on the development of a modular synthesis towards candidates for the inhibition of HIV-1 protease. This research enabled us to work on large scale and to be able to modify at will most of the candidates’ functions. Seven new inhibitors were isolated and tested in vitro and in cellulo with an original method, in collaboration with Lorena Martinez and Pierre Falson, from the Institute of Biology and Chemistry of Proteins (IBCP). The second half of my work was dedicated to the design of a new backbone for a bio-mimetic oligomer. A few strategies were explored and a monomer was chosen to be oligomerized. The coupling enabled the isolation of a tetramer. Unfortunately, serious purification issues limited the quantity of the previous tetramer and no foldamer study could be performed. The work presented here are the synthesis’ optimization and the perspectives to overcome the purification issues. In addition, a new process for the synthesis 1,4,7-triazacyclononanes displaying a 2Ra/Rb N-substitution pattern was developed from diethylenetriamine in only four steps. This work was patented during this PhD.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal. / La détermination des structures tertiaires des protéines par rayons X a pour but de nous apporter des connaissances détaillées sur leur repliement et de comprendre la relation entre leur structure et leur fonction. Nous allons montrer par la présente étude comment la cristallographie jumelée à la mutagenèse dirigée peut être utilisée dans la détermination et la compréhension du mécanisme enzymatique de l'aldolase du muscle de lapin. Les différentes mutations générées visent des acides aminés qui sont, dans la plupart des cas, situés dans le site actif et qui sont impliqués dans la catalyse enzymatique. Certains mutants de l'aldolase du muscle sont analysés par des méthodes cristallographiques, cinétiques, enzymatiques et d'échanges isotopiques. L'enzymologie nous a permis de déterminer les paramètres cinétiques de ces mutants, afin d'établir leur rôle dans la réaction enzymatique. L'étude structurale permet d'avoir une vision directe des types d'interactions au sein d'une enzyme. L'interprétation des données structurales associée aux données cinétiques permet d'analyser avec pertinence la fonction des résidus impliqués dans le mécanisme catalytique de l'aldolase du muscle de lapin. Dans le but de connaître l'implication de certains résidus dans le mécanisme catalytique, nous nous sommes focalisés sur l'étude structurale de plusieurs mutants. Les principaux intérêts de ce travail consistent à connaître si la perte d'activité est directement liée à la mutation ou à un changement global de la structure engendrée par celle-ci, à déterminer la structure mutante formant un complexe avec le substrat ou le produit de la réaction catalytique ainsi qu'a connaître le lien entre l'affinité pour le substrat et un acide aminé bien spécifique. La réponse à toutes ces questions nous a amenés à la résolution des structures cristallographiques de certains mutants. La cristallographie qui donne une vision directe des interactions entre les acides aminés est un puissant outil qui nous renseigne sur la nature et le mode d'action des résidus. Les résultats structuraux nous ont permis de tirer plusieurs conclusions sur la relation structure/fonction de cette enzyme et de déterminer la nature et le rôle des résidus impliqués dans la catalyse, ainsi que ceux impliqués dans sa conformation. Ces méthodes nous ont également permis de proposer un nouveau modèle du mécanisme enzymatique. Nous discuterons aussi des problèmes liés à la cristallisation des protéines et les méthodes récentes appliquées pour les contourner.

Les résultats ont été obtenus avec le logiciel "Insight-2" de Accelris (San Diego, CA) / En 2000, les structures à hautes résolutions des deux sous-unités ribosomiques ont finalement été mises à la disposition du public. L'année suivante, la structure aux rayons X de l'ensemble du ribosome bactérien a été publiée. Ces grandes réalisations ont ouvert une nouvelle ère dans l'étude des mécanismes de la synthèse des protéines. Dès lors, il est devenu possible de relier différents aspects de la fonction du ribosome à des éléments particuliers de sa structure tertiaire. L'établissement de la relation structure-fonction peut toutefois être problématique en raison de l'immense complexité de la structure du ribosome. En d'autres termes, pour que les données cristallographiques sur la structure tertiaire du ribosome soient vraiment utiles à la compréhension du fonctionnement du ribosome, ces données devraient elles-mêmes faire l'objet d'une analyse approfondie. Le travail, présenté ici, peut être vu comme une tentative de ce genre. En appliquant l’analyse systématique des structure cristallographiques du ribosome disponibles, nous avons essayé de résoudre deux problèmes fondamentaux de la biologie ribosomale concernant (1) la nature des réarrangements du ribosome qui ont lieu à différentes étapes de son cycle de fonctionnement et (2) la possibilité de reconstitution de l'évolution du ribosome du monde-à-ARN jusqu’à nos jours. Dans le premier projet, nous avons systématiquement comparé les structures du ribosome disponibles et de sa sous-unité afin d'identifier les domaines rigides, qui ont toujours la même conformation, et les régions flexibles dont la conformation peut varier d'une structure de ribosome à une autre. Il y a deux types de réarrangements structuraux connus dont nous voulions comprendre les mécanismes: le « ratchet-like movement » et la «fermeture de domaines ». Le premier a lieu au cours de la translocation du ribosome et est plus ou moins perçu comme une rotation d'une sous-unité par rapport à l'autre. Le deuxième se produit dans la petite sous-unité et est associé à la reconnaissance codon-anticodon au site A. La comparaison des conformations ribosomales disponibles a révélé les mécanismes spécifiques des deux réarrangements. Bien que la sélection de l'aminoacyl-ARNt appropriée au site A et la translocation du ribosome n'ont jamais été considérés comme ayant quelque chose en commun, nous démontrons ici que les réarrangements de la structure des ribosomes associés au premier processus répète les réarrangements associés au deuxième mais dans l’ordre inverse. En d'autres termes, pendant le cycle d'élongation, la fermeture de domaine et le « ratchet » peuvent ii être considérés comme un mouvement de va-et-vient, qui renvoie finalement le ribosome à sa conformation initiale. Dans le second projet, nous avons fait une tentative de reconstitution de l'évolution de l'ARNr 23S, du monde-à-ARN jusqu`à nos jours. Ici nous nous sommes basés sur la supposition que l'évolution de cette molécule a procédé par des insertions aléatoires des régions relativement courtes dans différentes parties de la chaîne poly-nucléotidique. Pour cela, nous avons élaboré des critères de l'intégrité de la structure ribosomale et présumé que lors de l'évolution, la structure du ribosome s’est toujours adaptée à ces standards. Nous avons examiné l'interaction de type A-mineur, un arrangement fréquent dans la structure de l’ARN ribosomique, constitué d'un empilement d’adénosines non-appariées, attachées à une double hélice. Nous avons supposé que dans toutes les interactions A-mineurs existantes dans le ribosome, la double hélice est apparue avant ou au moins simultanément avec la pile d’adénosines correspondantes. L'application systématique de ce principe à la structure tertiaire de l’ARN 23S a permis d'élucider de manière progressive l'ordre dans lequel les parties différentes de l’ARN 23S ont rejoint la structure. Pris ensemble, les deux projets démontrent l'efficacité de l'analyse systématique in-silico de la structure tertiaire du ribosome et ouvrent la voie à de futures découvertes. / In the year 2000, the first high-resolution structures of the individual ribosomal subunits became available to the public. The following year, the X-ray structure of the complete bacterial ribosome was published. These major achievements opened a new era in studying the mechanisms of protein synthesis. From then on, it became possible to attribute different aspects of the ribosome function to particular elements of its tertiary structure. However, establishing the structure-function relationships is problematic due to the immense complexity of the ribosome structure. In other words, in order to make the crystallographic data on the ribosome tertiary structure really useful for understanding of how the ribosome functions, it must be thoroughly analyzed. Here, based on systematic analysis of the available X-ray conformations of the ribosome we have tried to resolve two fundamental problems of the ribosome biology: concerning (1) the nature of rearrangements in the ribosome that take place at different steps of its functional cycle, and (2) the reconstruction of the ribosome evolution from the RNA world to present time. In the first project, we systematically compared the available structures of the ribosome and its subunits to identify rigid domains, which always have the same conformation, and flexible regions, where the conformation can vary from one ribosome structure to another. There were two known types of structural rearrangements whose mechanisms we wanted to understand: the ratchet-like motion and the so-called domain closure. The ratchet-like motion takes place during the ribosomal translocation and is roughly seen as a rotation of one subunit with respect to the other. The domain closure occurs in the small subunit and is associated with the cognate codon-anticodon recognition in the A-site. Comparison of the available ribosome conformations revealed the detailed mechanisms of both rearrangements. Although the selection of the cognate amino-acyl-tRNA in the A-site and of the ribosomal translocation have never been thought to have anything in common, we demonstrate that the rearrangements in the ribosome structure associated with the first process repeat in reverse order the rearrangements associated with the second process. In other words, during the ribosome elongation cycle, the domain closure and the ratchet-like motion can be seen as a back-and-forth movement, which eventually returns the ribosome to the initial conformation. iv In the second project, we attempted to reconstruct the evolution of the 23S rRNA from the RNA world to present time based on the presumption that the evolutionary expansion of this molecule proceeded though random insertions of relatively short regions into different regions of the polynucleotide chain. We developed criteria for integrity of the ribosome structure and presumed that during the evolutionary expansion, the ribosome structure always matched to these standards. For this, we specifically considered the A-minor interaction, a frequent arrangement in the rRNA structure consisting of a stack of unpaired adenosines tightly attached to a double helix. We presumed that in all A-minor interactions present in the ribosome, the double helix emerged before or at least simultaneously with the corresponding adenosine stack. The systematic application of this principle to the known tertiary structure of the 23S rRNA allowed us to elucidate in a step-vise manner the order in which different part of the modern 23S rRNA joined the structure. Taken together, the two projects demonstrate the effectiveness of the systematic in-silico analysis of the ribosome tertiary structure and pave the way for future discoveries.

Le bassin du NE de Java, situé en arrière de l'arc volcanique tertiaire, appartient à des domaines mobiles affectés à la fois de fortes subsidences, et de déplacements tangentiels. soumis à des mouvements de convergences de plaque. L'évolution verticale de la série tertiaire de ce bassin, replacée dans son contexte paléogéographique, est caractérisée par cinq mégaséquences commençant chacune par une phase transgressive, et couronnée par une phase régressive. L'étude sédimentologique, nettement axée sur les pro* blèmes des faciès turbiditiques de la Formation de Kerek dans la zone de Kendeng et sur les Sables de Ngrayong dans la zone de Rembang, a permis de retracer l'histoire spatiotemporelle de ces deux séries détritiques. La Formation de Kerek correspond à un flysch argilo marneux renfermant quelques corps grèso-conglomératique à géométrie chenalisée. Les variations latérales et verticales de la composition minéralogique et l'orientation des structures sédimentaires révèlent trois sources d'apport de matériel détritique: la plus importante est constituée essentiellement par des éléments volcaniques-basaltiques venant du Sud; la seconde, principalement terrigène et bioclastique vient du N. Ces deux sources ont alimenté l'essentiel de la zone de Kendeng depuis la région de Sumberlawang à l'Ouest jusqu'à la région de Miono à l'Est, et ont été favorisé par l'effondrement du bassin avec une migration possible de l'axe et la création de failles de compensation vers le Sud. La troisième source vient de l'Ouest et comporte soit des matériaux volcaniques soit des mélanges bioclastiques et des quartz non volcaniques grossiers; on la rencontre seulement dans la bordure ouest du bassin à la proximité de l'occident N 70°. Les Sables de Ngrayong correspond à un système deltaïque dont les dépôts (sables quartzeux et argiles ligniteuses) proviennent de reliefs encore inconnus situés au Nord. L'interaction de l'écoulement fluvial et de la marée régit cette sédimentation *dans un domaine marin de moyenne à haute énergie complexe et variable selon la position dans le bassin.

En 2000, les structures à hautes résolutions des deux sous-unités ribosomiques ont finalement été mises à la disposition du public. L'année suivante, la structure aux rayons X de l'ensemble du ribosome bactérien a été publiée. Ces grandes réalisations ont ouvert une nouvelle ère dans l'étude des mécanismes de la synthèse des protéines. Dès lors, il est devenu possible de relier différents aspects de la fonction du ribosome à des éléments particuliers de sa structure tertiaire. L'établissement de la relation structure-fonction peut toutefois être problématique en raison de l'immense complexité de la structure du ribosome. En d'autres termes, pour que les données cristallographiques sur la structure tertiaire du ribosome soient vraiment utiles à la compréhension du fonctionnement du ribosome, ces données devraient elles-mêmes faire l'objet d'une analyse approfondie. Le travail, présenté ici, peut être vu comme une tentative de ce genre. En appliquant l’analyse systématique des structure cristallographiques du ribosome disponibles, nous avons essayé de résoudre deux problèmes fondamentaux de la biologie ribosomale concernant (1) la nature des réarrangements du ribosome qui ont lieu à différentes étapes de son cycle de fonctionnement et (2) la possibilité de reconstitution de l'évolution du ribosome du monde-à-ARN jusqu’à nos jours. Dans le premier projet, nous avons systématiquement comparé les structures du ribosome disponibles et de sa sous-unité afin d'identifier les domaines rigides, qui ont toujours la même conformation, et les régions flexibles dont la conformation peut varier d'une structure de ribosome à une autre. Il y a deux types de réarrangements structuraux connus dont nous voulions comprendre les mécanismes: le « ratchet-like movement » et la «fermeture de domaines ». Le premier a lieu au cours de la translocation du ribosome et est plus ou moins perçu comme une rotation d'une sous-unité par rapport à l'autre. Le deuxième se produit dans la petite sous-unité et est associé à la reconnaissance codon-anticodon au site A. La comparaison des conformations ribosomales disponibles a révélé les mécanismes spécifiques des deux réarrangements. Bien que la sélection de l'aminoacyl-ARNt appropriée au site A et la translocation du ribosome n'ont jamais été considérés comme ayant quelque chose en commun, nous démontrons ici que les réarrangements de la structure des ribosomes associés au premier processus répète les réarrangements associés au deuxième mais dans l’ordre inverse. En d'autres termes, pendant le cycle d'élongation, la fermeture de domaine et le « ratchet » peuvent ii être considérés comme un mouvement de va-et-vient, qui renvoie finalement le ribosome à sa conformation initiale. Dans le second projet, nous avons fait une tentative de reconstitution de l'évolution de l'ARNr 23S, du monde-à-ARN jusqu`à nos jours. Ici nous nous sommes basés sur la supposition que l'évolution de cette molécule a procédé par des insertions aléatoires des régions relativement courtes dans différentes parties de la chaîne poly-nucléotidique. Pour cela, nous avons élaboré des critères de l'intégrité de la structure ribosomale et présumé que lors de l'évolution, la structure du ribosome s’est toujours adaptée à ces standards. Nous avons examiné l'interaction de type A-mineur, un arrangement fréquent dans la structure de l’ARN ribosomique, constitué d'un empilement d’adénosines non-appariées, attachées à une double hélice. Nous avons supposé que dans toutes les interactions A-mineurs existantes dans le ribosome, la double hélice est apparue avant ou au moins simultanément avec la pile d’adénosines correspondantes. L'application systématique de ce principe à la structure tertiaire de l’ARN 23S a permis d'élucider de manière progressive l'ordre dans lequel les parties différentes de l’ARN 23S ont rejoint la structure. Pris ensemble, les deux projets démontrent l'efficacité de l'analyse systématique in-silico de la structure tertiaire du ribosome et ouvrent la voie à de futures découvertes. / In the year 2000, the first high-resolution structures of the individual ribosomal subunits became available to the public. The following year, the X-ray structure of the complete bacterial ribosome was published. These major achievements opened a new era in studying the mechanisms of protein synthesis. From then on, it became possible to attribute different aspects of the ribosome function to particular elements of its tertiary structure. However, establishing the structure-function relationships is problematic due to the immense complexity of the ribosome structure. In other words, in order to make the crystallographic data on the ribosome tertiary structure really useful for understanding of how the ribosome functions, it must be thoroughly analyzed. Here, based on systematic analysis of the available X-ray conformations of the ribosome we have tried to resolve two fundamental problems of the ribosome biology: concerning (1) the nature of rearrangements in the ribosome that take place at different steps of its functional cycle, and (2) the reconstruction of the ribosome evolution from the RNA world to present time. In the first project, we systematically compared the available structures of the ribosome and its subunits to identify rigid domains, which always have the same conformation, and flexible regions, where the conformation can vary from one ribosome structure to another. There were two known types of structural rearrangements whose mechanisms we wanted to understand: the ratchet-like motion and the so-called domain closure. The ratchet-like motion takes place during the ribosomal translocation and is roughly seen as a rotation of one subunit with respect to the other. The domain closure occurs in the small subunit and is associated with the cognate codon-anticodon recognition in the A-site. Comparison of the available ribosome conformations revealed the detailed mechanisms of both rearrangements. Although the selection of the cognate amino-acyl-tRNA in the A-site and of the ribosomal translocation have never been thought to have anything in common, we demonstrate that the rearrangements in the ribosome structure associated with the first process repeat in reverse order the rearrangements associated with the second process. In other words, during the ribosome elongation cycle, the domain closure and the ratchet-like motion can be seen as a back-and-forth movement, which eventually returns the ribosome to the initial conformation. iv In the second project, we attempted to reconstruct the evolution of the 23S rRNA from the RNA world to present time based on the presumption that the evolutionary expansion of this molecule proceeded though random insertions of relatively short regions into different regions of the polynucleotide chain. We developed criteria for integrity of the ribosome structure and presumed that during the evolutionary expansion, the ribosome structure always matched to these standards. For this, we specifically considered the A-minor interaction, a frequent arrangement in the rRNA structure consisting of a stack of unpaired adenosines tightly attached to a double helix. We presumed that in all A-minor interactions present in the ribosome, the double helix emerged before or at least simultaneously with the corresponding adenosine stack. The systematic application of this principle to the known tertiary structure of the 23S rRNA allowed us to elucidate in a step-vise manner the order in which different part of the modern 23S rRNA joined the structure. Taken together, the two projects demonstrate the effectiveness of the systematic in-silico analysis of the ribosome tertiary structure and pave the way for future discoveries. / Les résultats ont été obtenus avec le logiciel "Insight-2" de Accelris (San Diego, CA)

Des critères physiques et humains permettent la délimitation de la région du Nord-Est (6% de la population du Maroc et 2,2% de sa superficie). Marginal et sous-équipé économiquement et socialement, le Nord-Est est frontalier et excentré par rapport à la région Centre (Casablanca-Rabat). Ses potentialités propres s'avèrent insuffisantes, le maintien de l'équilibre entre population et ressources exige le recours à l'émigration vers l'Europe et à la contrebande avec Melilla et l'Algérie, d'où une extraversion qui accentue la dépendance de la région. Le Nord-Est est hétérogène: disparités internes quant aux richesses et à l'infrastructure des communications. Le réseau urbain est articulé autour de pôles excentrés jalonnant les axes routiers majeurs d'où une polarisation interne incomplète. Cet espacé régional est une zone charnière potentielle au sein du Grand Maghreb.

Durant ces dernières années, les espaces de travail n'ont cessé de changer, en fonction du type de l'organisation ou du travail effectué, mais surtout suite à la mondialisation, aux préoccupations environnementales et aux technologies de l'information et de la communication. L'espace est inhérent à toute situation de gestion, l'important est de déceler son influence sur les acteurs. Le travail perd peu à peu sa notion d'accomplissement de soi et les entreprises font face aujourd'hui à un mal-être des salariés. Cependant, le travail' ne se cantonne pas au stress ou aux troubles psychosociaux, mais il peut être une réalisation ou un dépassement de soi. Conséquemment, nous nous demandons dans quelle mesure la perception de l'espace de travail, notamment de l'open space, influence les perceptions du bien-être du salarié au travail ainsi que sa performance. Nous avons choisi une méthodologie mixte ayant pour finalité la complémentarité des méthodes. Cette stratégie permet de mobiliser simultanément une approche qualitative exploratoire et une approche quantitative. Notre recherche tend à démontrer une corrélation entre la perception de l'espace de travail et les perceptions de bien-être et de performance. S'il existe une relation significative d'une part entre la perception de l'espace de travail et la perception du bien-être au travail et d'autre part entre la perception de ce bien-être et de la performance individuelle, ce n'est pas le cas entre la perception de l'espace et de la performance. Cependant, nous pouvons nous demander si le bien-être du salarié serait un médiateur de la relation espace de travail et performance individuelle. / In recent years, workspaces have continued to change, depending on the type of organization or work, but mostly due to globalization, environmental concerns and information and communication technologies. Space is inherent to any management situation, it is important to detect its influence on the actors. Work gradually loses its notion of self-fulfillment, and companies today face an ill-being of employees. However, the work is not confined to stress or psycho social problems, but it can be a self-fulfillment. Consequently, we ask ourselves to what extent the perception of the workspace, particularly the open plan office, influences perceptions of well-being at work and job performance. We have chosen a mixed research methodology. This strategy allows us to simultaneously mobilize an exploratory qualitative approach and quantitative approach. Our research tends to show a correlation between the perception of the workspace and perceptions of well-being and job performance. If there is a significant relationship between the perception of the work space and the perception of well-being at work and between the perception of well-being and job performance, it is not the case between the perception of space and job performance. However, we wonder if the well-being of the employee may be a mediator of the relation between workspace and job performance.

La littérature apporte de plus en plus de preuves du bénéfice de la pratique d’une activité physique dans le cadre des préventions secondaire et tertiaire du cancer du sein, cancer le plus fréquent chez la femme. Ces travaux de thèse sont nés de la collaboration entre une équipe experte de la prise en charge clinique et de la nutrition de patients atteints de cancer (Centre de Lutte contre le Cancer Léon Bérard de Lyon) et une équipe experte de l’activité physique (Centre de Recherche et d’Innovation sur le Sport EA647). Cette approche « recherche-action » a permis d’implanter des programmes novateurs d’activité physique adaptée (APA) auprès des patientes atteintes de cancer du sein et ce, de manière concomitante aux traitements adjuvants. Les programmes d’APA complétés d’une prise en charge diététique apparaissent comme un moyen faisable et peu coûteux de lutter contre les facteurs reconnus de mauvais pronostic que sont la prise de poids, les risques métaboliques, mais aussi la problématique de l’inactivité physique et de la sédentarité qui s’installent dès le diagnostic de la maladie. Les résultats originaux de ce travail de thèse fournissent des avancées importantes pour promouvoir l’intégration de l’APA en tant que soin de support des patients atteints de cancer, tout au long des traitements et dans la phase de réhabilitation. Ces travaux permettent de fixer les modalités de prise en charge de ce public spécifique, mettant à disposition des professionnels du secteur un panel de connaissances scientifiques et pratiques. Ils démontrent ainsi la compatibilité et l’applicabilité directe de la recherche en milieu professionnel. / There is growing evidence for physical activity benefiting primary and secondary prevention of breast cancer, the most common cancer in women. This PhD is a collaborative work between experts in clinical care and nutrition in cancer patients (Léon Bérardcomprehensive cancer centre of Lyon) and experts in physical activity (centre for research and innovation on sport EA647). This “research-action” implemented pilot programs of adapted physical activity (APA) for breast cancer patients, concomitantly to adjuvant treatments. APA programs supplemented by dietetic counseling appear as a feasible and inexpensive way to fight against the known factors of poor prognosis, such as weight gain, metabolic risks, and also the problem of physical inactivity and sedentary lifestyles which tend to increase from the diagnosis of the disease. The results of this original research provide proofs of relevance of integrating APA programs as supportive care of cancer patients, throughout treatment and rehabilitation phase. This work shows the modalities for programming APA for this specific public, by providing professionals a range of scientific andpractical knowledge. It thus demonstrates the compatibility and direct applicability of research in the workplace.