Thalidomid als Therapieoption beim fortgeschrittenen Nebennierenkarzinom: Eine retrospektive Studie Das adrenokortikale Karzinom (ACC) ist ein seltener Tumor mit einer schlechten Prognose. Im fortgeschrittenen Stadium gelten Mitotane und zytotoxische Chemotherapien als Standardtherapie, mit denen allerdings nur kurzzeitig eine Tumorkontrolle erreicht werden kann. Daher machte Thalidomid Hoffnung auf eine mögliche ´Rettungs´-Therapie. Im Rahmen dieser retrospektiven Studie sollte der Nutzen und die Tolerabilität von Thalidomid beim fortgeschrittenen Nebennierenkarzinom untersucht werden. Insgesamt konnten 15 Patienten aus dem deutschen Nebennnierenkarzinomregister herausgefiltert werden, die den Einschlusskriterien entsprachen und Thalidomid als off-label erhalten haben. Als Endpunkt wurden das progressionsfreie Überleben, ausgewertet geblinded gemäß RECIST 1.1., und das Gesamtüberleben festgelegt. Alle 15 Patienten (7 Männer; medianes Alter 48,9 (Range 34,4 – 69,0) Jahre) waren bereits mit bis zu sechs systemischen Therapien vorbehandelt. Thalidomid wurde in einer Dosierung gemäß Verträglichkeit verabreicht (mediane Startdosis 100 mg/d) und das Restaging erfolgte alle 12 Wochen, das Erste im Median nach 10,9 Wochen. Das progressionfreie Überleben lag im Median bei 11,1 Wochen (Range 4,4 – 34,4 Wochen), das Gesamtüberleben lag im Median bei 34,4 Wochen (Range 5,1 – 111,1 Wochen). Während der erste Patient, der eine Krankheitsstabilisierung erfahren hat, die Behandlung aufgrund von Epistaxis und Diarrhoe Grad I nach 22,3 Wochen abbrach, zeigte der zweite Patient nach 34,4 Wochen weiterhin eine Krankheitsstabilisierung, obwohl er unter den vorangegangenen vier zytotoxischen Therapien progredient war. Unter Thalidomid wurden nur geringgradige bis mäßige Nebenwirkungen beobachtet (hauptsächlich Fatigue und gastrointestinale Nebenwirkungen). Schlussfolgerung: Thalidomid ist ein gut verträgliches Medikament, das nur bei einer Minderheit zahlreich vortherapierter Patienten zu einer Krankheitsstabilisierung führte. / Treatment of refractory adrenocortical carcinoma with thalidomide: results of a restrospective analysis of 15 patients Objective: Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare malignancy with a dismal prognosis. The adrenotoxic drug mitotane and cytotoxic chemotherapy are considered standard of care in advanced stages but tumor control is often short-lived. In this contect, the use of thalidomide may be promising. Methods: Patients with refractory ACC treated with thalidomide were identified from the German Adrenocortical Carcinoma Registry. The main outcome measures were progression-free survival (PFS), measured according RECIST 1.1 by a blinded radiologist, and overall survival (OS) Results: Fifteen patients (7 males; median age 48,9 (range 34,4 – 69,0) years) progressing after mitotane and up to six other systemic treatments regimens were included. Thalidomide was administered according to tolerability (median starting dose 100 mg/d). Follow-up was scheduled every 12 weeks with a median interval between treatment initiation and first imaging of 10,9 (range 4,4 – 19,3) weeks. The median PFS was 11,1 (range 4,4 – 34,4) weeks and median OS was 34,4 (range 5,1 – 111,1) weeks. While the first patient with SD discontinued treatment due to mild epistaxis and diarrhea after 22,3 weeks the second patient has still SD and is on thalidomide more than 34 weeks after starting the treatment, although he progressed earlier to 4 different cytotoxic regimens. In general, thalidomide induced only mild or moderate adverse effects (mainly fatigue and gastrointestinal). Conclusion: Thalidomide was overall well tolerated but did result only in a minority of heaviliy pretreated patients in a clinically meaningful disease stabilization.

Zugl.: München, Universiẗat, Diss., 1988.

Zugl.: Bielefeld, Univ., Diss., 2003

Die strahleninduzierte orale Mukositis (OM) gilt als limitierender Faktor in der Therapie von Kopf-Hals-Tumoren (KHT). Jährlich erkranken an KHT weltweit zwischen 400.000 und 600.000 Menschen sowie eine Vielzahl an Hunden und Katzen. Die fraktionierte Radiotherapie wird allein oder in Kombination mit anderen Therapieformen zur Behandlung von KHT eingesetzt. Neben dem Tumorgewebe werden immer auch Normalgewebsanteile der Strahlung ausgesetzt. Dabei besteht ein gewisses, akzeptiertes Risiko für unerwünschte Wirkungen. Die fast bei allen Bestrahlungspatienten auftretende OM stellt die wichtigste frühe Nebenwirkung dar. Zahlreiche Untersuchungen zu Therapie- und Prophylaxemöglichkeiten blieben bisher ohne eindeutigen Konsens bezüglich Behandlung beziehungsweise Prävention der OM. Pentoxifyllin (Ptx), Dermatansulfat (Ds) und Thalidomid (Th) haben in verschiedenen präklinischen Studien eine verbessernde Wirkung auf die strahleninduzierte OM gezeigt. In der vorliegenden Arbeit soll die Caveolin-1 (Cav-1)-Expression und deren Modifizierung durch die drei oben genannten Wirkstoffe untersucht werden, um einen möglichen Zusammenhang zwischen Cav-1, OM und Mukoprotektivität herstellen zu können.

Hintergrund: Abdominale Adhäsionen entstehen vor allem durch Operationen. Sie können ernste Beschwerden auslösen, wie Dünndarmileus, Infertilität und chronische Schmerzen. Eine allgemein anerkannte Prophylaxe und/oder Therapie existiert trotz intensiver Forschung nicht. Steigende Lebenserwartung und erweiterte Operationsindikationen verschärfen das Problem. Ziel: Diese Studie soll zeigen, dass der Angiogeneseinhibitor Thalidomid postoperative Verwachsungen im Tiermodell hemmt ohne die Wundheilung zu gefährden. Methoden: 40 New Zealand White Kaninchen wurden bei einem operativen Eingriff einmalig intraperitoneal mit Thalidomid oder einem Placebo behandelt. Nach drei oder sieben Tagen wurden die Tiere erneut operiert. Danach wurden Adhäsionsbildung und Angiogenese beurteilt. Von TNF-alpha, einem wichtigen Mediator für Adhäsionen, wurden die Serumspiegel ermittelt. Die Wundheilung wurde durch visuelle Inspektion sowie durch Bestimmung von Berstungsdruck und –stelle kontrolliert. Ergebnisse: Thalidomid hemmt postoperative Adhäsionen. In der Therapiegruppe hatten 75 Prozent der Tiere keine und 25 Prozent minimale Adhäsionen. In der Kontrollgruppe dagegen traten bei knapp 50 Prozent der Tiere mäßige oder dichte Adhäsionen auf. Drei Mechanismen scheinen für die adhäsionsinhibierende Wirkung von Thalidomid verantwortlich zu sein: Hemmung der Angiogenese, Modulation der Fibrinolyse und Reduzierung der Entzündungsreaktion. Das Operationsergebnis gefährdet Thalidomid nicht. Bei der Inspektion wiesen alle Kaninchen regelgerechte Wundverhältnisse auf. Die ermittelten Berstungsdrücke und -stellen zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen Therapie- und Kontrollgruppe. Schlussfolgerungen: Wegen der entscheidenden Rolle der Angiogenese für die Wundheilung, aber auch wegen der teratogenen Effekte von Thalidomid, muss die adhäsionsinhibierende Wirkung von Thalidomid vor einem klinischen Einsatz in weiteren Tierversuchen verifiziert werden. Überprüft werden sollte dabei, ob neben den drei diskutierten Mechanismen, weitere vor allem immunmodulatorische Prozesse die Adhäsionshemmung bewirken. / Background: Abdominal adhesions mainly result from surgery. They can cause severe trouble like small bowel obstruction, female infertility and chronic pain. A generally recognised prevention and/or therapy does not exist despite intensive research. Increasing life expectancy and a wider range of indications for operations make matters worse. Objective: The purpose of the study is to demonstrate that the angiogenesis inhibitor thalidomide inhibits postsurgical adhesions in an animal model without impacting wound healing. Methods: 40 New Zealand White rabbits were treated once in an operation intraperitoneal with either thalidomide or with a placebo. After three or seven days the animals again underwent an operation. Thereafter the adhesions formation and angiogenesis was assessed. The level of TNF-alpha, an important mediator for adhesions, in blood was measured. The wound healing was controlled by visual inspection and the determination of the bursting pressure und location. Resuts: Thalidomid inhibits postsurgical adhesions. In the therapy sample 75 per cent of the animals had no and 25 per cent had minimal adhesions. In the control sample almost 50 per cent of the animals had moderate or dense adhesions. Three mechamisms appear to be responsible for thalidomide to inhibit adhesions: the inhibition of the angiogenesis, the modulation of the fibrinolysis and the reduction of the inflammation. The result of the operation was not impacted by thalidomide. All rabbits showed normal wound healing. The bursting pressure and location did not differ significantly between the therapy and the control sample. Conclusions: Because of the importance of the angiogenesis for wound healing as well as the teratogenic effects of thalidomide, thalidomide must be further analysed in animal tests before being applied in clinical practice. As part of this it should be examined whether in addition to the three mechansims discussed, other proceeses, in particular immune modulating processes contribute to inhibit adhesions.

In den letzten Jahren erfuhr Thalidomid auf Grund seiner antiinflammatorischen, immunmodulatorischen und antiangiogenetischen Eigenschaften eine "Renaissance". Bei ophthalmologischen Erkrankungen, die durch Gefäßproliferation gekennzeichnet sind, wie bei der diabetischen Retinopathie und der altersbedingten Makuladegeneration (33) oder bei immunpathologische Erkrankungen wie die Uveitis (44) liegen Berichte zu günstigen Effekten vor. Aufgrund der erheblichen Nebenwirkungen bei der systemischen Verabreichung wurde der Versuch einer topischen Applikation angestrebt. Dieser Applikationsweg ist limitiert durch die schlechte Wasserlöslichkeit und hydrolytische Instabilität bei der Formulierung von wässrigen Augentropfen. Zur Erhöhung der intraokularen Bioverfügbarkeit von Thalidomid wurden Cyclodextrine, speziell HP-ß-CD, als Vehikel zur Verbesserung der physiko-chemischen Eigenschaften verwendet. Die experimentelle Arbeit wurde an 21 pigmentierten Kaninchen durchgeführt, die mit Thalidomid-HP-ß-CD haltigen Augentropfen oder mit einer Thalidomidsuspension behandelt wurden. Nach einer Einwirkungszeit von 30, 60, oder 240 Minuten wurden die Augen enukleiert, präpariert und eingefroren. Anschließend wurde mittels HPLC die jeweilige Thalidomid-Konzentration ermittelt. Unsere Arbeit hat signifikante (p / Background: Thalidomide, which has been rediscovered as an angiogenic, immunmodulatory and anti-inflammatory agent might be a treatment option for several eye diseases. The systemic application causes severe side effects. The water-insolubility and hydrolytic instability of thalidomide limits its ocular bioavailability during local application. Hydroxypropyl-ß-cyclodextrin (HP-ß-CD) is a cyclodextrin derivative, which has the ability to form inclusion complexes with lipophilic drugs increasing their stability and solubility. Methods: 21 pigmented male rabbits were treated with 5x50 mul 0,04 % thalidomide/12,5% HP-ß-CD (THA-CD) or 0,04 % thalidomide suspension (THA-SP). 30, 60 or 240 minutes post instillation the animals were sacrificed and the eyes were enucleated. The thalidomide concentrations where determined using HPLC. Results: A significant (p

Die antiangioneogenetischen Effekte in-vitro und in-vivo in Kombination mit der selektiven Inhibition der TNFalpha Produktion durch Thalidomid läßt dieses Medikament als geeignete Therapie für Krankheitszustände erscheinen, bei denen die TNFalpha Toxizität eine pathogenetische Rolle spielt, die Immunität jedoch intakt bleiben muß. Ziel dieser Monographie waren Untersuchungen der Wirkungen von Thalidomid in vitro, in vivo und klinische Studien. In einer prospektiv-randomisierten, doppel-blind Studie an 70 Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom konnte die Verlängerung der Überlebenszeit durch die additive Therapie mit Thalidomid in Kombination mit einer Standardpolychemotherapie und Strahlentherapie nachgewiesen werden. Vor dem additiven Einsatz des Angioneogenesehemmers Thalidomid in der Chirurgie muß unbedingt sichergestellt sein, daß die Therapie mit Thalidomid nicht zu einer erhöhten postoperativen Morbidität und Letalität führt. Durch in-vitro Untersuchungen konnte eine Proliferationshemmung von Kaninchenendothelzellen durch metabolisiertes Thalidomid bewiesen werden. In einer randomisierten Studie an New Zealand White Kaninchen konnte gezeigt werden, daß die intraperitoneale Gabe von Thalidomid den Berstungsdruck von Kolonanastomosen im Kaninchenmodell im Vergleich zu einer Kontrollgruppe nicht erniedrigt. Darüberhinaus zeigte sich in diesem Tiermodell, daß die Rate an postoperativen Verwachsungen durch die intraperitoneale Gabe von Thalidomid signifikant vermindert wird. Das Medikament könnte eine Rolle in der additiven Therapie von Patienten mit einem kleinzelligen Bronchialkarzinom spielen. Darüberhinaus wird die Heilung von Kolonanastomosen nicht durch die intraperitoneale Gabe von Thalidomid negativ beeinflusst. Somit könnte ein Einsatz in der perioperativen Therapie bei der Resektion gastrointestinaler Karzinome in der Zukunft erwogen werden. / The proven antiangiogenic effects in vivo and in vitro in combination with a selective inhibition of the tnf alpha production seem to predestine thalidomide as an agens for diseases with a pathological elevated tnf alpha level. The theses of this monography were in vitro, in vivo and clinical effects of thalidomide. In a prospective randomized placebo controlled study on 70 patients with proven small cell lung cancer the additive treatment with oral thalidomide lead to a significant prolonged survival in combination with radio chemotherapy. Considering the treatment of thalidomide in combination with surgical therapy of patients it is essential to prove that this treatment does not lead to a higher postoperative morbidity of the patients. In an in vitro assay we could prove the antiproliferative effect of metabolized thalidomide in rabbit endothelial cells. We were than able to demonstrate that intraperitoneal administered thalidomide does not impair anastomotic healing of colonic anastomoses in a New Zealand white rabbit model compared to a control group. In addition to this significant less postoperative adhesions were found in the thalidomide group. In conclusion did the additive treatment with thalidomide in patients with small cell lung cancer lead to a prolonged survival. The antiangiogenic treatment with thalidomide in a perioperative setting does not impair the healing of colonic anastomoses in a rabbit model and may be possible in patients undergoing gastrointestinal resections in the future.