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Les maladies du système nerveux central (SNC) comme la sclérose en plaques, les accidents vasculaires cérébraux et les maladies neurodégénératives (Alzheimer et Parkinson) entraînent une réponse inflammatoire au niveau cérébrale appelée neuroinflammation. Ce phénomène peut avoir pour conséquence la limitation de la propagation de la maladie mais aussi la réparation et la régénération des tissus touchés. La microglie, principale défense du SNC, passe à un stade activé lors de phénomènes neuroinflammatoires et va libérer de nombreux facteurs neuroprotecteurs mais aussi pro-inflammatoires. Cette dualité d’action va ainsi maintenir un cercle vicieux, pouvant conduire à la mort neuronale. Il serait donc intéressant de comprendre le mécanisme de la neuroinflammation pour diagnostiquer et traiter au mieux les pathologies du SNC. Il existe plusieurs cibles moléculaires, parmi elles se trouvent la CycloOXygénase 2 (COX-2), une enzyme qui permet la formation de prostaglandines à partir de l'acide arachidonique, qui apparaît précocement et est fortement surexprimée en cas de neuroinflammation. Cette enzyme serait donc une cible de choix pour le développement d’outils d’imagerie dans le but de diagnostiquer les pathologies dans lesquelles les processus inflammatoires centraux sont présents et ce afin d’améliorer la prise en charge du patient. La tomographie d’émission de positons (TEP) est une technique d’imagerie fonctionnelle très sensible qui permet de quantifier de manière fine les variations d’activités métaboliques ou moléculaires. Cette technique requiert l’utilisation de radiotraceurs marqués avec un émetteur béta+. / Central nervous system (CNS) disorders as multiple sclerosis, stroke and neurodegenerative diseases (Alzheimer’s and Parkinson’s) lead to inflammatory response in the brain called neuroinflammation. This phenomenon usually should result in limiting the spread of the disease but also repair and regeneration of the affected tissues. Microglia, the main defense of the SNC, which is activated during a neurodegenerative event leading to the production of many factors including neuroprotectors but also pro-inflammatories. This duality of actions will thereby maintain endless vicious circle leading to neuronal death. It would be interesting to understand the neuroinflammation mechanism to better diagnose and treat CNS diseases. There are several molecular targets, among them are the CycloOXygenase 2 (COX-2), an enzyme which allows the formation of prostaglandins from arachidonic acid, which appears early and it is significantly overexpressed in case of neuroinflammation. This enzyme is therefore a good biological target for the development of imaging tools in order to diagnose pathologies in which central inflammatory processes are present in order to improve patient care. Postiron emission tomography (PET) is a very sensitive functional imaging technique that quantifies minute variations in metabolic or molecular activities. This technique requires the use of radiotracers labeled with a beta + emitter.

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Depuis plus d’un siècle, la chimie hétérocyclique représente l’un des plus vastes domaines de recherche en chimie organique. En particulier, les hétérocycles bicycliques fusionnés à 5 chaînons, contenant à la fois des atomes de soufre et d’azote, présentent, de par leur rareté et leur potentiel biologique, un champ d’intérêt croissant pour les équipes de recherche et développement académiques ou des entreprises pharmaceutiques. Parmi les nombreux composés bicycliques [5-5], notre étude s’est focalisée sur le noyau imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole décrit sporadiquement dans la littérature et pour lequel les voies d’accès actuelles ne se limitent qu’à une seule méthode faisant intervenir une étape de cyclisation et des conditions drastiques. Ce verrou entraine inéluctablement une faible diversité fonctionnelle autour de cet hétérocycle, restreignant ainsi les domaines d’applications notamment biologiques. Afin de pallier à cette problématique, nous avons initié une étude de la réactivité de chacune des trois positions fonctionnalisables du bicycle imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole, développant ainsi diverses réactions pallado-catalysées (Suzuki-Miyaura, CH-arylation, Buchwald-Hartwig), de substitution nucléophile aromatique et de Pictet-Spengler. L’étude des propriétés biologiques des différents composés synthétisés et hautement valorisables durant ces travaux a abouti à la découverte de deux séries de molécules inhibant sélectivement les kinases DYRK-1A et CLK-1, deux protéines d’intérêt dans le traitement des affections du système nerveux central (neuropathies, Alzheimer…). / For more than a century, heterocyclic chemistry is one of the largest area in organic chemistry research. In particular, because of their rarity and their biological potential, [5-5] fused ring heterocycles containing both sulfur and nitrogen atoms are a large area of interest for both academic and industrial research and development teams. Among these numerous [5-5] bicycles, our study is focused on imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole scaffold, which is quite few described in the literature and whose pathways are limited to almost one method involving a cyclisation step and drastic conditions. This lock leads inevitably to low functional diversity around this heterocycle, thus restricting its applications, including biological. In order to overcome this problematic, we then initiated the reactivity study of each three positions of the bicycle imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole, developing thereby several palladium couplings (Suzuki-Miyaura, direct arylation, Buchwald-Hartwig), as well as aromatic nucleophilic substitution and Pictet-Spengler reaction. The study of the biological properties of the different compounds synthesized in this work and highly valuable led to the discovery of two series of molecules, inhibiting selectively DYRK-1A and CLK-1, two kinases of interest in the treatment of dysfunction of central nervous system (neuropathies, Alzheimer…).

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese und der Untersuchung von Struktur-Eigenschaftsbeziehungen neuartiger V-förmiger, formstabiler Mesogene zur Realisierung biaxial nematischer Mesophasen (Nb). Alle synthetisierten Verbindungen besitzen ein formtreues Oligo(phenylenethinylen)-Grundgerüst, an welches laterale Alkyloxyketten und verschiedene terminale Substituenten (z. B. -CN, O(CH2)nCOOEt, Pyridyle) angebunden wurden. Durch dieses spezielle Design erhält man ausschließlich nematische und keine höher geordneten flüssigkristallinen Phasen. Durch den Einsatz verschiedener zentraler heterozyklischer Kernbausteine konnten erfolgreich Öffnungswinkel zwischen 108.9° und 160° realisiert werden. Dabei zeigen Thiadiazolderivate stets enantiotrope Mesophasen, wobei im Hochtemperaturbereich eine uniaxiale Phase mit biaxialen Aggregaten vorliegt. Beim Abkühlen konnte bei etwa 50 °C mittels Polarisationsmikroskopie und dielektrischer Spektroskopie ein Übergang in die Nb-Phase nachgewiesen werden. Die erstmalige Beobachtung eines direkten Übergangs von der isotropen Phase in die Nb-Phase gelang durch den Einsatz von Benzo[1,2-b:4,3-b]dithiophen als Kernbaustein.

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese und der Untersuchung von Struktur-Eigenschaftsbeziehungen neuartiger V-förmiger, formstabiler Mesogene zur Realisierung biaxial nematischer Mesophasen (Nb). Alle synthetisierten Verbindungen besitzen ein formtreues Oligo(phenylenethinylen)-Grundgerüst, an welches laterale Alkyloxyketten und verschiedene terminale Substituenten (z. B. -CN, O(CH2)nCOOEt, Pyridyle) angebunden wurden. Durch dieses spezielle Design erhält man ausschließlich nematische und keine höher geordneten flüssigkristallinen Phasen. Durch den Einsatz verschiedener zentraler heterozyklischer Kernbausteine konnten erfolgreich Öffnungswinkel zwischen 108.9° und 160° realisiert werden. Dabei zeigen Thiadiazolderivate stets enantiotrope Mesophasen, wobei im Hochtemperaturbereich eine uniaxiale Phase mit biaxialen Aggregaten vorliegt. Beim Abkühlen konnte bei etwa 50 °C mittels Polarisationsmikroskopie und dielektrischer Spektroskopie ein Übergang in die Nb-Phase nachgewiesen werden. Die erstmalige Beobachtung eines direkten Übergangs von der isotropen Phase in die Nb-Phase gelang durch den Einsatz von Benzo[1,2-b:4,3-b]dithiophen als Kernbaustein.