El propósito de esta Tesis Doctoral ha sido profundizar y ampliar los conocimientos sobre la distribución, biosíntesis y metabolismo de las furanocumarinas e isoflavonas en B. bituminosa. La importancia y el interés por estos metabolitos secundarios reside en su aplicabilidad en biomedicina, ya que al ser irradiadas con luz UV, establecen uniones covalentes con el ADN y con proteínas, modulando, la regulación génica o la actividad de determinados enzimas. Ha demostrado ser efectivo contra distintas enfermedades autoinmunes y diversos tipos de cáncer. Por otro lado, las isoflavonas, son consideradas moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM´s), pudiendo estar implicadas tanto en el crecimiento como en la muerte celular. Uno de nuestros objetivos, ha sido la de encontrar un material vegetal, con una producción lo suficientemente alta como para establecerse como materia prima para la producción comercial de estos compuestos, y B. bituminosa ha mostrando uno de los mayores niveles de FC´s e isoflavonas de todos los materiales vegetales analizados. Durante el presente trabajo, se ha optimizado un método analítico, rápido, preciso y eficaz, y se han analizado los niveles de FC´s e isoflavonas, de distintas variedades y poblaciones de B. bituminosa, por toda la cuenca mediterránea e Islas Canarias. Seleccionando aquellas, que presentaban una biosíntesis mayoritaria de FC´s lineales y por otro lado, individuos con una biosíntesis mayoritaria de FC´s angulares. Se establecieron plantaciones experimentales, de las cuales surgieron dos clones de B. bituminosa, clon Psoraleno (96% de FC´s lineales) y B. bituminosa, clon Angelicina (75% de FC´s angulares). Se estudió tanto la evolución en la acumulación de FC´s como su distribución en planta, así como la modulación de su ruta biosíntética. Observándose un patrón de distribución característico, donde las FC´s se localizan predominantemente en la parte aérea de la planta, mientras que las isoflavonas, se localizan en la parte radicular, siendo inducidas ambas moléculas, por determinados precursores, como el ácido cinámico o umbeliferona, por metales como el Mg2+ o el Cu2+ y por algunos efectores hormonales como el MeJa. Además se ha identificado, purificado y caracterizado bioquímica y molecularmente una enzima, implicada directamente en el metabolismo de las FC´s, como es una ß-glucosidasa específica de furanocumarinas glicosiladas, (BbFCbG), la cual, pertenece a la familia 1 de las glicosil hidrolasas. Esta enzima, presenta una alta especificidad por las FC´s conjugadas, debido a la sustitución de un residuo de ácido glutámico, en el centro activo, por uno de glutamina. Este hecho ocurre con sustratos que tienen una reactividad lo suficientemente alta como para no necesitar catálisis ácida, y en el caso de las furanocumarinas, la catálisis básica recaería sobre el grupo hidroxilo del grupo carboxilo presente en el anillo lactona de la propia furanocumarina, lo que podría ser la razón de la elevada especificidad de esta enzima por las furanocumarinas. Esta enzima además, está implicada en la respuesta defensiva frente a heridas, mostrando una inducción de su transcripción al realizar heridas en la planta o al tratarla con MeJa. Por último, se llevó a cabo un estudio del metabolismo de FC´s durante el proceso germinativo y se analizó cómo varían los niveles de BbFCbG durante dicha etapa del desarrollo vegetal, mostrando una hidrólisis de FC´s conjugadas en los cotiledones, así como un aumento en la expresión de esta enzima en ese órgano. Además, en la activación de BbFCbG están implicadas fitohormonas como el GA3 y el MeJa y en menor medida la 6-BA. Para el desarrollo de estos objetivos se han utilizado numerosas técnicas de instrumentación científica (HPLC, MS/MS, TOF, RMN), así como técnicas bioquímicas y moleculares, las cuales, nos han permitido avanzar en el conocimiento del metabolismo de estos compuestos. / SUMMARY The aim of this PhD Thesis has been deepen and broaden the knowledge about the distribution, biosynthesis and metabolism of furanocoumarins (FC´s) and isoflavones in B. bituminosa. The importance and interest of these secondary metabolites is its aplicability in biomedicine, such to be able to, when they are irradiated with UV light, to establish covalents unions with both DNA and proteins, modulating gene regulation or activity of certain enzymes, which has been demostrated to be effective agains various autoinmune diseases and cancers. Furthermore, isoflavones are considered selective estrogen receptor modulators (SERM´s) and they may be involved in both cell growth and cell death. One of our goals in this report, has been to find a plant material, with a high enough production of these metabolites in order to establish itself as raw material for commercial production of these compunds and so B. bituminosa has been shown one of the highest amounts of FC´s and isoflavones content in the analyzed plant kingdom. In this work, it has been optimized an analytical, fast, accurate and efficient method for quantification of differents FC´s and isoflavones, previously identified in B. bituminosa. In addition, It has done a prospecting, analyzing FC´s and isoflavones levels of several varieties and populations of B. bituminosa throughout the mediterranean basin and Canary Islands, selecting all of them, that met with our requirements: a majority biosynthesis of linear FC´s, or angular FC´s. We have been established two experimental plantations with selected plants, in which, we selected two plants to be candidates, one of them, called Psoralen clone (96% linear FC´s content) and other one, called, Angelicin clone (75% angular FC´s content). It has been studied the evolution in FC´s accumulation, their distribution in plants and the modulation of the biosynthetic pathway. We observed a characteristic pattern of distribution, where FC´s are located predominantly in the aerial parts of the plants while isoflavones are located in the root part of the plant, being both molecules induced by certain precursors, such as cinnamic acid and umbelliferone, by metals, such as Mg2+ or Cu2+ and some hormonal effectors as MeJa. Otherwise, it has been identified, purified and characterized an enzyme directly involved in the metabolism of the FC´s, as specific ß-glucosidase of furanocoumarins (BbFCbG), which belongs to family 1 of glycosyl hidrolases. This enzyme has a high specifity againts conjugate FC´s, due to the sustitution of a glutamic acid residue, located at the active site of the enzyme, by a glutamine one. This fact occurs with substrates that have a reactivity high enough to not require acid catalysis, and with furanocoumarins, base catalysis would be carried out by the hydroxyl group, content in the carboxyl group of lactone ring in FC´s. These could be the reason of the highest specifity of this enzyme on furanocoumarins. This reaction mechanism, is the first time that it is purposed, as well as, the identification and characterization of an furanocoumarin conjugated specific ß-glucosidase. Also, this enzyme is involved in the defense response to wounds, showing an induction of its transcription when made tissue damage or by treatment with MeJa. Finally, we studied about the FC´s metabolism during the germination process and was analyzed the variation of expression levels of BbFCbG during this stage of plant development, showing a FC´s conjugates hydrolysis in cotyledons during development and an increase of the transcription levels of BbFCbG in this organ. Also, in the activation of BbFCbG are implicated some phytohormones as GA3 and MeJa, and to a lesser extent 6-BA. For accomplish these objectives, we have been used numerous scientific instrumentation techniques (HPLC, MS/MS, TOF, RMN), biochemical and molecular techniques, which have allowed us to advance our knowledge of the metabolism of these compounds.

INTRODUCCION: La osteonecrosis mandibular es un efecto secundario que puede aparecer en aquellos pacientes que reciben tratamiento con bifosfonatos. Puede aparecer de manera espontánea o, en la mayoría de los casos, tras un procedimiento quirúrgico bucal (extracción dentaria). La melatonina es una hormona que presenta múltiples funciones entre las cuales presenta características antioxidantes y antiinflamatorias. El objetivo de este estudio es analizar “in vitro” el efecto citoprotector de la melatonina frente al ácido zolendrónico (Zometa®) en células madre procedentes de ligamento periodontal (PDLSCs) y médula ósea (BMMSCs). MATERIALES Y MÉTODOS: PDLSCs y BMMSCs fueron cultivadas en presencia de Zometa® (ZA), melatonina y ZA más melatonina durante 72h. La proliferación celular fue determinada mediante MTT. RESULTADOS: Nuestros resultados confirman que las PDLSCs fueron más sensibles al ZA que las BMMSCs. El efecto citoprotector de la melatonina se comprobó en ambas líneas celulares (PDLSCs y BMMSCs) tratadas con ZA. CONCLUSIÓN: Estos resultados revelan que la melatonina tiene un efecto citoprotector frente al ácido zolendrónico en células madre procedentes de ligamento periodontal (PDLSCs) y médula ósea (BMMSCs). De tal modo, agentes citoprotectores como la melatonina podrían ser usados para evitar efectos indeseables de los bifosfonatos como es la osteonecrosis mandibular. / INTRODUCTION: Osteonecrosis of the jaw is a side effect that can occur in patients treated with bisphosphonates. It may occur spontaneously or, in most cases, after oral surgical procedure (tooth extraction). Melatonin is a hormone that has multiple functions among which has antioxidant and anti-inflammatory properties. This study aims to evaluate the cytoprotective effects of melatonin on Zometa®-treated human mesenchymal stem cells from periodontal ligament (PDLSCs) and bone marrow (BMMSCs). METHODS: PDLSCs and BMMSCs were exposed to Zometa® (ZA), melatonin or ZA+melatonin for 72h. Cell Proliferation was measured by MTT. RESULTS: Our results confirm that PDLSCs were more sensitive to the ZA than BMMSCs. The cytoprotective effect of melatonin was checked in both cell lines (PDLSCs and BMMSCs) treated with ZA. CONCLUSION: These results reveal that melatonin has a cytoprotective effect of ZA-treated PDLSCs and BMMSCs. Thus, cytoprotective agents such as melatonin could be used as preventive medication in order to avoid undesirable effects of bisphosphonates such as osteonecrosis of the jaw.

En la actualidad, los bioensayos aportan una valiosa información para la toma de decisiones en los programas de vigilancia ambiental. Los metales pesados, debido a su elevada persistencia, bioacumulación y toxicidad, suponen un riesgo importante en aguas superficiales, tanto para organismos marinos como para el ser humano. Las mezclas de metales son consideradas de gran importancia en Toxicología, ya que los metales se presentan habitualmente en formas complejas. Sin embargo, la mayoría de estudios experimentales se desarrollan con metales en forma única, siendo escasas las publicaciones sobre efectos biológicos e interacciones entre metales pesados. En toxicología marina, el mejillón silvestre (Mytilus galloprovincialis) es considerada la especie de elección en estudios de campo como en bioensayos. En esta tesis se ha planteado la evaluación de efectos derivados de la exposición a mezclas de tres metales pesados considerados de interés (Pb, Cd y Cu), analizando los efectos de la exposición simple, a mezclas binarias y finalmente a la ternaria. Los marcadores biológicos seleccionados en primer lugar proporcionan una importante fuente de información sobre el efecto inmediato en los mejillones, evaluables sin necesidad de complicadas técnicas analíticas: comportamiento alimentario, alteraciones biométricas y en la respuesta inmune. Sobre estos marcadores, también se han evaluado los efectos interactivos de las mezclas (aditivo, sinérgico o antagónico). En una segunda fase se consideró la acumulación tisular de Pb, Cd y Cu, ya que se trata de la respuesta que durante años se usado en la interpretación de resultados en estudios de biomonitorización. Como complemento a esta evaluación, hemos estudiado la acumulación en tres compartimentos: glándula digestiva, branquia y resto de tejidos, de manera que también hemos podido realizar el estudio correspondiente a su distribución tisular, para intentar estudiar las posibles traslocaciones entre compartimentos. Finalmente hemos analizado las interacciones de estos metales pesados con otros elementos inorgánicos presentes en los tejidos: elementos traza mayoritarios (ETM) y minoritarios (ETm). En general, los mejillones expuestos a la mezcla ternaria fueron los más afectados. Los ejemplares expuestos a esta mezcla fueron los que menos materia orgánica consumieron, seguidos de los expuestos a Cd y a Cd+Pb (p<0.05). Los marcadores biométricos afectados significativamente fueron los pesos de glándula y branquia, así como sus correspondientes índices de condición (hepatosomático y branquial), aunque solo en el grupo expuesto a la mezcla ternaria. De los índices de condición totales, solo encontramos diferencias significativas en los calculados con el peso de las valvas (ICval) del mismo grupo. Con respecto a la respuesta inmune analizada, solo los grupos expuestos a Cu y a Pb+Cu aumentaron la actividad PO con respecto al grupo control (p<0.05). La acumulación de Pb, Cd y Cu aumentó significativamente en el grupo expuesto a la mezcla ternaria, no existiendo un patrón común de respuesta en las exposiciones a las mezclas simples y binarias. La glándula digestiva fue el órgano en el que mayoritariamente se concentraron los metales pesados, mientras que los porcentajes en los diferentes compartimentos variaban según los tratamientos, poniendo de manifiesto la traslocación tisular de los mismos. Con respecto a los ETM y ETm, las diferencias más marcadas fueron sobre el K, Na, P (ETM), B y Cr (ETm), siendo de nuevo el grupo expuesto a la mezcla ternaria el que más modificaciones presentó. El efecto interactivo más observado fue el aditivo, mientras que el antagónico fue el menos registrado. Finalmente, las concentraciones de Pb, Cd y Cu en heces se incrementaron notablemente en el caso de los grupos expuestos a la mezcla ternaria seguidamente del expuesto a la mezcla Cd+Pb, mientras que los ETM y ETm fueron escasas las diferencias observadas. / At present, bioassays provide useful information when taking decisions related to biomonitoring activities. Heavy metals, because of their high persistence, bioaccumulation and toxicity, they pose a significant risk to superficial waters, as much as for marine organisms as for humans. Mixtures of metals are considered of high relevance in Toxicology, as metals are often present in complex mixtures. However, most of experimental studies are developed with metals in single form, with a few number of published studies on interactions between heavy metals and the biological effects of such interactions. In marine toxicology, wild mussel (Mytilus galloprovincialis) is considered the species of choice in field studies and in bioassays. This thesis sets out the assessment of the effects of exposure to mixtures of three heavy metals considered of interest (Pb, Cd and Cu), analyzing the effects of single exposure in first place, then of exposure to binary compounds and finally to ternary mixtures. Biomarkers selected first provide an important source of information about the immediate effect on the mussels, evaluated without complex analytical techniques: feeding behaviour, biometric alterations and immune response. The interactive effects of mixtures (additive, synergistic or antagonistic) have been also evaluated. In a second phase the tissue accumulation of Pb, Cd and Cu was considered, as it is the response used for years in the interpretation of results in biomonitoring studies. In addition to this assessment, we studied the accumulation into three compartments: digestive gland, gills and remainder tissues, so that we could also make the corresponding tissue distribution study, to try to study possible displacements between compartments. Finally we have analyzed the interactions of these heavy metals and other inorganic elements present in tissues: majority and minority trace elements (MTE and mTE). In general, the mussels exposed to the ternary mixture were the most affected. The specimens which consumed less organic matter were those exposed to that mixture, followed by the specimens exposed to Cd and Cd+Pb (p <0.05). The gland and gill weights were the biometric markers most significantly affected as well as their corresponding condition indexes (hepatosomatic and gill index), but only in the group exposed to the ternary mixture. Among the total condition indexes, we found significant differences only in those calculated from the weight of the shells (ICval) among the same group. Regarding the immune response analyzed, only groups exposed to Cu and Pb+Cu increased the PO activity compared to the control group (p <0.05). The accumulation of Pb, Cd and Cu increased significantly in the group exposed to the ternary mixture, with no common pattern of response to exposure to simple and binary mixtures. Heavy metals mainly concentrated in the digestive gland, and the percentages varied in different compartments according to the treatments, showing their displacement between tissues. Regarding MTE and mTE, the biggest differences were observed on K, Na, P (MTE), B and Cr (mTE), with the group exposed to the ternary mixture being again the one which underwent the biggest modifications. The interactive effect the most observed was the additive, while the less frequent was the antagonistic one. Finally, concentrations of Pb, Cd and Cu in faeces increased significantly in the case of groups exposed to the ternary mixture followed by the group exposed to the mixture of Cd+Pb, and few differences were observed between MTE and mTE groups.

En este estudio nos planteamos los efectos que puede tener la aplicación de la Arteterapia sobre la Discapacidad Psíquica adulta. La base teórica fundamental del trabajo en Arteterapia se basa en la concepción de que el psiquismo se constituye a través de emociones y vivencias que se establecen y vinculan a través imágenes significativas que posibilitan el desarrollo de lo inconsciente y su relación con la percepción y la consciencia. La tarea arteterapéutica posibilita que el sujeto pueda encontrar y elaborar todas aquellas imágenes posibles y significantes en relación a sus conflictos o sufrimiento psíquico. El trabajo se sostiene desde el marco teórico que articula la proyección y expresión creativa como elementos fundamentales, no solo para el desarrollo subjetivo, sino para la construcción y elaboración de aquellas vivencias complicadas y que revierten en síntomas o dificultades de desarrollo. La teoría de Arteterapia se basa en la comprensión del sujeto como un sujeto creativo, “un sujeto en construcción”. Esto supone la teoría del inconsciente como un espacio permeable y en continua creación y desarrollo, contrastando su concepto como disciplina con las visiones que desde la Psicología y la Teoría del Arte se ofrecen. La investigación y las hipótesis que nos hemos planteado en este trabajo se centran en el estudio objetivable del efecto del Arteterapia sobre diferentes aspectos de la salud y el desarrollo en las personas con Discapacidad Psíquica, cuestionando si existirá o no dicho efecto, si éste sería positivo para la persona y en qué áreas se daría de forma más relevante. El Objetivo general de la presente investigación es, pues, aportar evidencias empíricas contrastables acerca del impacto que pudiera ofrecer el seguimiento de un taller de Arteterapia en la salud y el desarrollo de personas con discapacidad mental, para obtener datos que permitan valorar el alcance real de la práctica del Arteterapia entre la población afectada por un déficit intelectual. La hipótesis, que se plantea desde un punto de vista exploratorio, es que el trabajo desde el Arteterapia va a suponer un incremento significativo de las capacidades y habilidades funcionales en las personas con discapacidad mental, acompañado de una mejora significativa de su capacidad asociativa y del desarrollo del pensamiento y, como consecuencia de ello, se producirá una evolución de su Edad Mental, de un modo significativo. Las subhipótesis plantean que la experiencia de Arteterapia en las personas con discapacidad va a suponer un progreso significativo en los siguientes aspectos: 1. Desarrollo de su capacidad de establecer interacciones sociales significativas. 2. Aumento considerable de la capacidad de prestar atención y para asumir responsabilidades. 3. Incremento de su capacidad de lenguaje comprensivo y expresivo. 4. Desarrollo de las capacidades y habilidades de naturaleza conceptual. A partir de los datos obtenidos, se evidencia que en el grupo experimental existen diferencias estadísticamente significativas entre los promedios de edad mental en función de los años de participación en el programa (F3,28=5,250; p=.005). En cambio, en el grupo de control no se aprecian cambios significativos con el paso del tiempo. Consideramos que se han alcanzado también datos que permiten verificar las subhipótesis planteadas al inicio. Así, podemos destacar algunas de las variables que más han puntuado y que recogen lo esperado según aquellas. Tales son: - aumento de la espontaneidad - desarrollo de la capacidad de decisión - aumento de la capacidad de expresión - aumento de la capacidad para ponerse en el lugar del otro - incremento de los recuerdos de su vida - gusto por compartir - valoración de la expresión emocional Abstract In this study we considered the possible effects of the application of art therapy on the adult mental disabilities. / The fundamental theoretical basis of work in art therapy is based on the idea that the psyche is through emotions and experiences that are established and linked through meaningful images that enable the development of the unconscious and its relation with perception and consciousness. The art therapy task allows the individual to find and develop all the potential and significant images concerning conflicts or psychological suffering. The work is based on the theoretical framework that articulates the projection and creative expression as fundamental elements, not only for subjective development, but for the construction and development of those complicated experiences that reverse to symptoms or developmental difficulties. Art Therapy theory is based on the understanding of the subject as a creative subject, "a subject in construction." This involves the theory of the unconscious as a permeable space and in continuous creation and development, its concept as a discipline contrasting with the views offered from psychology and art theory. The research and assumptions that we have raised in this paper focus on the objective study of the effect of Art Therapy on different aspects of health and development in individuals with mental disabilities, questioning whether or not this effect exists, whether it would be positive to the person and in what areas it would be most relevant. The general objective of this research is, thus, to provide distinctive empirical evidence about the impact that participation in an Art Therapy workshop could have on health and development for people with mental disabilities and to obtain data to assess the actual extent of the practice of art therapy among people affected by intellectual deficit. The hypothesis, made from an exploratory perspective, is that work with Art Therapy will mean a significant increase in capacity and functional ability in people with mental disabilities, accompanied by a significant improvement in their associative capacity and development of thought and, as a result, a meaningful evolution of its mental age will occur. The sub-hypotheses suggest that the experience of art therapy in people with disabilities will involve a significant progress in the following areas: 1. Develop capacity to establish meaningful social interactions. 2. Significant increase in ability to pay attention and to take responsibility. 3. Increased capacity of comprehensive and expressive language. 4. Development of capabilities and skills conceptual in nature. From the data obtained, it appears that there are statistically significant differences among mental age means depending on years of participation in the program (F3,28=5,250; p=.005) in the experimental group. In contrast, in the control group no significant changes are observed over time. Likewise, we believe to have obtained data allowing to verify the subhypotheses raised at the beginning. Thus, we can highlight some of the variables that have scored higher and which confirm what was expected from them. These are: - Increased spontaneity. - Developing decision-making ability. - Increased expression ability. - Increased ability to put oneself in someone else’s place - Increase in own life memories - Taste for sharing - Valuing emotional expression

Justificación: La varicela es una enfermedad infecto-contagiosa de distribución mundial producida por la infección primaria del virus varicela zóster en personas susceptibles. En ausencia de vacunación, es una enfermedad de presentación universal, siendo típica de la etapa infantil. Afecta al 86% de los sujetos susceptibles cuando el virus se difunde en comunidades semicerradas, como guarderías o escuelas, siendo de carácter básicamente benigno. En cambio, en recién nacidos y adultos puede cursar con complicaciones graves, incluso en pacientes inmunodeprimidos puede ser muy grave. En nuestro país existen pocos estudios sobre la efectividad de la vacuna cuando la enfermedad se presenta en brotes escolares. Dada la importancia epidemiológica de la varicela y la escasez de datos válidos sobre su efectividad en este contexto, el objetivo del presente estudio ha sido calcular la efectividad de la vacuna de la varicela en brotes escolares durante el curso académico 2009-2010 en el municipio de Totana, así como describir las características sociodemográficas y clínicas del alumnado implicado en los mismos. Metodología: Estudio de cohortes retrospectivo realizado en guarderías y/o colegios de educación infantil o primaria públicos de un municipio de la Región de Murcia. Los participantes fueron el alumnado menor de 13 años que acudía a la misma aula donde se produjo un brote de varicela. Las mediciones principales fueron: datos sociodemográficos, antecedentes clínicos y de vacunación y variables relacionadas con la enfermedad varicelosa obtenidos a través de un cuestionario autocumplimentado por padres y/o tutores y del registro regional informatizado de vacunas (VACUSAN). Además se realizó una encuesta telefónica a todos aquellos padres/tutores del alumnado afectado de varicela, para profundizar en la información del primer cuestionario y ampliar datos sobre su proceso infeccioso. Los datos fueron analizados con el paquete estadístico SPSS en su versión 21.0. Resultados: Se detectaron 51 brotes de varicela, con una mediana de 3 casos por brote en ambos niveles educativos. La cobertura vacunal global fue del 10,7% (IC 95%: 8,6-13,2), siendo siempre muy superior en el alumnado de nacionalidad española frente al de nacionalidad extranjera (OR=21,21; IC 95%: 2,92-153,92; p<0,001). Encontramos discrepancias entre los datos vacunales del cuestionario y el programa informatizado de vacunaciones (kappa=0,50 [IC 95%: 0,43-0,58), p<0,001). La tasa de ataque global según VACUSAN fue de 59,7% (IC 95%: 55,8-63,4) en no vacunados y de 5,3% (IC 95%: 2,1-12,8) en vacunados. Obtuvimos una efectividad global del 89,2% (IC 95%: 72,1-95,8) y 100% para una y 2 dosis de vacuna, respectivamente. A través de análisis estadísticos de la efectividad de la vacuna, se estimó que se podrían evitar el 91,2% (IC 95%: 77,1-96,6) de los enfermos ocurridos en el alumnado no vacunado, es decir, que se podrían haber evitado 345 (IC 95%: 293-367) casos de varicela entre el alumnado no vacunado, si antes del brote escolar de varicela hubieran recibido la vacuna. Respecto a los datos clínicos de la enfermedad varicelosa, destacamos la presencia de un patrón generalizado en la distribución de las vesículas, en donde el 61,1% presentó menos de 50 vesículas con una duración mediana de 8 días. El 51,8% de los afectados presentó fiebre durante 2 días. También constatamos que el 83% del alumnado enfermo de varicela perdió una media de 5,28 días de colegio, siendo esta pérdida mayor en los alumnos de menor edad (F3;280=2,98, p=0,03). Se presentaron 4 casos de varicela modificada, los cuales presentaron una sintomatología más leve que el resto de los casos de varicela ocurridos en el alumnado no vacunado. Conclusiones: Elevada efectividad de la vacuna de la varicela y muy especialmente en un esquema de vacunación de 2 dosis. Se han detectado discrepancias entre la información aportada por los padres y los registros informatizados regionales, así como una diferencia en la cobertura de vacunación en función de la nacionalidad. La sintomatología del alumnado con varicela modificada es más ligera que la varicela que se presentó en el alumnado no vacunado, traduciéndose en una menor pérdida de días de colegio. / Justification: Chickenpox is a worldwide infectious disease caused by varicella zoster virus on susceptible people. In the absence of vaccination, it is a universal disease, being typical of the childhood. It affects 86% of susceptible people when the virus spreads in semi-closed communities, such as daycare centers or schools, being basically benign. In contrast, infants and adults could occur serious complications, even in immunocompromised patients could be very serious. In our country, there are few studies about the effectiveness of the vaccine when the disease occurs in school outbreaks. Due to the epidemiological importance of chickenpox and the lack of valid data on their effectiveness data in this context, the objective of this study was to estimate the effectiveness of the varicella vaccine in school outbreaks during the academic year 2009-2010 in the town of Totana, as well as to describe the sociodemographic and clinical characteristics of the students involved in them. Methodology: Retrospective cohort study was carried out in public day-care centers and/or schools in an area in the region of Murcia. The participants were all children aged 1 to 13 years who attended the same classroom where there was an outbreak of varicella. The main measurements were: sociodemographic, clinical and vaccination data, as well as variables related to the varicella disease obtained through a questionnaire self-completed by parents/tutors and from the computerized regional immunization registry (VACUSAN). In addition, a telephone survey was conducted to all those parents/tutors whose children had been affected by chickenpox, in order to deepen the information from the first questionnaire and expand data on infectious process. Data were analyzed by the statistical package SPSS 21.0.
 Results: A total of 51 varicella outbreaks were detected, with a median of 3 cases per outbreak at both educational levels. The overall vaccination coverage was 10.7% (95% CI, 8.6 to 13.2), always being higher in Spanish schoolchildren versus foreign (OR=21.21; 95% CI, 2.92 to 153.92, p<0.001). Discrepancies were found between the vaccine questionnaire data and vaccination program (kappa=0.50 [95% CI, 0.43 to 0.58), p<0.001). According to VACUSAN, the overall attack rate was 59.7% (95% CI, 55.8 to 63.4) in unvaccinated and 5.3% (95% CI, 2.1 to 12.8) in vaccinated children. An overall effectiveness of 89.2% (95% CI, 72.1 to 95.8) and 100% was obtained for one and two doses of vaccine, respectively. Through statistical analysis of the effectiveness of the vaccine, it was estimated that 91.2% (95% CI, 77.1 to 96.6) of unvaccinated students who got ill with varicella could have been prevented, for instance, it means that 345 (95% CI: 293-367) cases of chickenpox among unvaccinated students could have been avoided if they had received the chickenpox vaccine before the school outbreak. Regarding clinical data varicella disease, we underline the presence of a widespread pattern in the distribution of the vesicles, where 61.1% had less than 50 vesicles with a median duration of 8 days. 51.8% of patients presented with fever during 2 days. We also found that 83% of students sick with chickenpox lost an average of 5.28 days of school, being the biggest loss in younger students (F3,280=2.98, p=0.03). 4 cases of breakthrough varicella was detected, which presented a milder symptoms than the rest of the varicella cases occurred in unvaccinated students. Conclusions: There is a high effectiveness of varicella vaccine and especially in a vaccination schedule of 2 doses. Discrepancies were detected between the information provided by parents and official records, as well as a difference in coverage of the vaccine depending on nationality. Symptoms of students with breakthrough varicella is lighter than chickenpox occurred in unvaccinated students, resulting in fewer lost school days.

Se ha estudiado el comportamiento farmacocinético de norfloxacino en conejos tras su administración por las vías intravenosa, intramuscular y subcutánea a la dosis de 10 mg/kg, con el fin de establecer los parámetros de disposición que caracterizan al fármaco en esta especie. La determinación de este antibiótico en plasma se realizó mediante HPLC con detección fluorimétrica. Los datos de concentración plasmática-tiempo de norfloxacino se ajustaron a modelos farmacocinéticos compartimentales y no compartimentales. La evolución de las concentraciones plasmáticas de norfloxacino frente al tiempo tras la administración intravenosa se comportan según un modelo tricompartimental abierto, mientras que tras la administración intramuscular y subcutánea se distribuyen como un modelo bicompartimental abierto con absorción de primer orden. Tras la administración intravenosa, la vida media obtenida (t1/2λz) fue de 4,73 ± 2,78 horas y el tiempo medio de residencia (MRT) de 2,14 ± 0,37 horas. Los volúmenes aparentes de distribución de norfloxacino calculados en función del área bajo la curva (Vz) y en estado estacionario (Vss) resultaron ser de 4,92 ± 1,65 L/kg y 1,71 ± 0,45 L/kg respectivamente, indicando una amplia distribución orgánica. Por lo que respecta al aclaramiento plasmático (Cl), éste alcanzó un valor de 0,80 ± 0,20 L/kg•h de lo que se infiere que la eliminación de norfloxacino desde el plasma es rápida. Por vía extravascular, norfloxacino muestra una absorción extensa lo que se demuestra en los elevados valores de biodisponibilidad obtenidos 112,95 ± 21,98 % y 84,08 ± 10,36 % tras la administración intramuscular y subcutánea, respectivamente. Los tiempos de vida media de norfloxacina tras estas vías de administración fueron respectivamente 4,92 ± 2,49 y 4,41 ± 1,23 horas. La absorción desde el punto de inyección fue rápida en ambos casos presentándose las concentraciones máximas en tiempos inferiores o iguales a 45 minutos. / The pharmacokinetics of norfloxacin was studied following intravenous, intramuscular and subcutaneous administration of single doses of 10 mg/kg to healthy rabbits. Plasma concentrations were determined by HPLC assay with fluorescence detection. The plasma concentration-time curves were analysed by compartmental and non-compartmental methods. The norfloxacin plasma concentration versus time data after intravenous administration could best be described by a three compartment open model, whereas a two compartment open model with first order absorption best described the data after intramuscular and subcutaneous administration. The terminal half-life (t½z) was 4,73 ± 2,78 h after intravenous administration and mean residence time (MRT) was 2,14 ± 0,37 h. The apparent volumes of distribution of norfloxacin calculated by the area method (Vz) and at steady-state (Vss) were 4,92 ± 1,65 and 1,71 ± 0,45 L/kg, respectively, indicating a wide body distribution. Total body clearance was 0.80 ± 0.20 L/kg•h reflecting a rapid elimination of norfloxacin from plasma. By extravascular routes, norfloxacin showed an extented absorption with high absolute bioavailability values of 112,95 ± 21,98 % and 84,08 ± 10,36 % after intramuscular and subcutaneous administration, respectively. Terminal half-lives after those routes of adminitration were 4,92 ± 2,49 and 4,41 ± 1,23 h, respectively. Absorption process from the inyection site was rapid as times to reach peak concentrations in both extravascular cases were equal or less to 45 minutes.

Objetivos El objetivo de la presente tesis ha sido estudiar la farmacocinética y la farmacodinamia de la Alfaxalona sola o en asociación con Dexmedetomidina en conejos, conjuntamente con la evaluación de la calidad de la sedación, los efectos cardiorrespiratorios y la recuperación. Así mismo, se ha estudiado la vía de administración intramuscular de Alfaxalona sola o en combinación con Dexmedetomidina, como alternativa a la vía intravenosa, para la consecución de una sedación o anestesia estable en esta especie. Metodología Se utilizaron 5 conejos hembras de raza Nueva Zelanda, y se diseñaron 2 experiencias. La primera con el objetivo de determinar la farmacocinética y la farmacodinamia de la Alfaxalona en conejos, tras su administración sola o en combinación con Dexmedetomidina. La segunda con un enfoque clínico para evaluar la calidad de sedación/anestesia de la combinación, con mayor profundización en la monitorización anestésica. La dosis usada de Alfaxalona fue de 5 mg/kg y de Dexmedetomidina 0,1 mg/kg, en las 2 experiencias. Se analizó la postura espontánea, el tono muscular, la respuesta al ruido y la analgesia. En la experiencia clínica se realizó la monitorización a través de electrocardiografía, pulsioximetría, capnografía, presión arterial directa y gases arteriales. Resultados y Conclusiones La biodisponibilidad de la Alfaxalona por vía IM es similar a la obtenida por vía IV, con procesos de absorción rápidos y vidas medias cortas. La administración IM de Alfaxalona con Dexmedetomidina, posee tiempos medios de residencia más prolongados. La Alfaxalona IM o IV sin combinación en conejos, constituye una alternativa para la consecución de sedaciones moderadas en procedimientos exentos de dolor, con escasos efectos sobre el sistema cardiovascular, aunque con moderada depresión respiratoria. La administración IM de Alfaxalona con dexmedetomidina provee sedaciones profundas, útiles para procedimientos con dolor suave o moderado, con una duración más prolongada debido a un mayor tiempo de residencia de la Alfaxalona, dada su interferencia con la Dexmedetomidina a nivel de metabolismo y/o eliminación de los dos fármacos; los efectos de esta combinación deprimen la frecuencia cardiaca y respiratoria, sin llegar a mostrarse peligrosa. La premedicación con Dexmedetomidina IM es segura si se acompaña de la posterior administración IM de Alfaxalona, aunque por vía IV, la dosis de Alfaxalona podría reducirse, siendo recomendable que la inducción se realice de forma lenta y a efecto, debido a los efectos depresores sobre la oxigenación y la ventilación. La reversión de la Dexmedetomidina con Atipamezol es recomendable para acelerar la recuperación en esta especie. / SUMMARY Objectives The aim of this thesis was to study the pharmacokinetics and pharmacodynamics of Alfaxalone alone or in association with Dexmedetomidine in rabbits, together with the quality assessment of sedation, cardiorespiratory effects, and recovery. Also, was studied the intramuscular (IM) route of administration of Alfaxalone alone or in combination with Dexmedetomidine, as an alternative to the intravenous route, to achieve stable sedation or anesthesia in this species. Material and Methods Five New Zealand female rabbits were used, and two experiments were designed. The first one was performed to determine the pharmacokinetics and pharmacodynamics of Alfaxalone in rabbits after single administration or in combination with Dexmedetomidine. The second one comprised a clinical approach to assessing the quality of sedation/anesthesia of the two drugs association, with further deepening of anesthesia monitoring. The dose used in the two experiences was 5 mg/kg and 0.1 mg/kg for Alfaxalone and Dexmedetomidine, respectively. Spontaneous position, jaw and tongue relaxation, and response to noise and pain were analyzed. The clinical experience involved monitoring through electrocardiography, pulse oximetry, capnography, direct blood pressure measurement and arterial gas analysis. Results and Conclusions The bioavailability of Alfaxalone intramuscularly administered is similar to that obtained by the intravenous (IV) administration, with rapid absorption processes and short half-lives. The IM administration of Alfaxalone with Dexmedetomidine has longer mean residence times. Alfaxalone IM or IV without combination in rabbits provides an alternative to achieve moderate sedation in pain-free procedures, with little effect on the cardiovascular system, although with moderate respiratory depression. IM administration of Alfaxalone with Dexmedetomidine provides deep sedation, useful for procedures with mild or moderate pain, with a longer duration due to a higher mean residence time of Alfaxalone, due its interference with Dexmedetomidine metabolism and/or elimination of the two drugs. The effects of this combination depress heart and breathing rate, without becoming dangerous. Dexmedetomidine IM as premedication is safe if it is accompanied by subsequent IM administration of Alfaxalone, although if intravenously administered, the dose of Alfaxalone could be reduced and it is recommended that anesthetic induction being performed slowly and by effect, due to the depressant effects on oxygenation and ventilation. The reversal of Dexmedetomidine with Atipamezole is advisable to accelerate the recovery of this species.

OBJETIVO GENERAL El presente estudio se enmarca dentro del estudio de valores bajo el concepto de opciones o elecciones prioritarias que los individuos hacen y que les conducen a diferentes metas y estilos de vida. En esta investigación se exploran dos aspectos de los valores. El primero de ellos evalúa lo que los jóvenes admiran, y se considera una medida operativa de los ideales personales. El segundo es una medida de metas de vida prioritarias, que se concibe en como una representación de la estructura de los valores personales contemporánea, pero también como una representación de estos valores a largo plazo. Según diversos autores, las metas e ideales aumentan, o contribuyen, a la probabilidad de desarrollar un trastorno mental como resultado de una serie de problemas de adaptación. Esto, unido a los resultados de distintas investigaciones, que muestran un aumento en la prevalencia de los trastornos de conducta en las recientes generaciones, hace pertinente, llevar a cabo un estudio donde poder determinar qué valores de los jóvenes de nuestra sociedad contribuyen a la aparición y aumento de estos trastornos. METODOLOGÍA El diseño de investigación es el propio de un estudio epidemiológico transversal, ya que las variables se miden en un periodo concreto de tiempo y una sola vez, obteniendo un solo grupo de datos del momento actual de cada sujeto. Los sujetos se dividen en cohortes de edad, en función del curso académico. La muestra utilizada en este estudio está compuesta por un total de 303 sujetos con edades comprendidas entre los 12 y los 16 años. El 58,1% de la muestra seleccionada fueron chicas y el 41.9 % fueron chicos. El 63,4 % de la muestra pertenece al medio urbano y el 36% al medio suburbano. En el presente estudio se utilizaron los siguientes instrumentos de medida: “What kids Admire”“Child Life Priority” Youth Self Report El tratamiento estadístico de los datos se ha realizado con la versión 19 del SPSS. Los procedimientos utilizados han sido los siguientes: Análisis de frecuencias y tablas de contingencia para hallar la prevalencia de los datos sociodemográficos, ideales y valores personales que admiran y desaprueban los jóvenes y problemas psicopatológicos. Calculo de la fiabilidad de las medidas a través de los coeficientes Alpha de Cronbach, para determinar la consistencia interna de las metas e ideales. Análisis factorial de los ideales y metas prioritarias, con objeto de conseguir dimensiones más fáciles de manejar en el análisis de los datos posterior, entre estas variables independientes y la psicopatología.  Cálculo de la T de Student, para analizar las diferencias de género en lo que respecta a la elección de metas e ideales.Análisis de varianza ANOVA, para explorar las metas e ideales a diferentes edades (patrones evolutivos) en función del sexo. Cálculo de la T de Student, para analizar las diferencias en la elección de metas e ideales en función del tipo de centro (centro público vs. concertado) y del lugar de residencia (urbano vs. suburbano). Análisis de correlación para determinar la relación entre los datos sociodemográficos y la elección de ideales y metas prioritarias. Análisis de frecuencias y tablas de contingencia para hallar la prevalencia de los datos referidos las escalas de competencia psicosocial y sindrómica del YSR. Cálculo de la T de Student, para analizar las diferencias de género en la escala sindrómica del YSR. Análisis de regresión múltiple con covariables de edad y sexo, para determinar las relaciones de datos sociodemográficos, ideales, metas y psicopatología. Análisis de Correlación Canónica, para ver la relación entre todas las variables de estudio. CONCLUSIONES GENERALES - Lo que más admiran (ideales) los jóvenes de esta muestra, desde lo que perciben ellos mismos y desde lo que perciben que admiran los otros de su edad, son ideales prosociales o convencionales. - Lo que menos admiran los jóvenes de esta muestra española son las conductas antisociales - Las metas de vida prioritarias (valores) más importantes, para los jóvenes de esta muestra, son aquellas que hacen referencia a valores intrínsecos. - Las metas de vida prioritarias (valores) menos importantes son las que se refieren a valores extrínsecos - Existen diferencias de género en la admiración de ideales. Así pues, encontramos que los chicos admiran más que las chicas los ideales de imagen y las conductas antisociales. Las chicas, por su parte, admiran más que los chicos las conductas materialistas y las prosociales-convencionales. - Existen diferencias de género en la elección de metas prioritarias. Destacamos que las chicas dieron una prioridad más alta a las metas relacionadas con afiliación y autofocalización: - Existen diferencias transculturales en la admiración de ideales y en elección de metas prioritarias entre los jóvenes españoles y los jóvenes norteamericanos. - La admiración de actividades antisociales se relacionó con la aparición de síndromes externalizantes como problemas de conducta, problemas de pensamiento, problemas de atención, conducta agresiva y otros problemas. - La admiración de ideales materialistas y de imagen se relacionó con problemas de pensamiento, problemas de atención, problemas de conducta, conducta agresiva y otros problemas. - La admiración de ideales prosociales se relacionó con la aparición de problemas de ansiedad-depresión, quejas somáticas y problemas sociales. - Los alumnos que puntuaron alto en materialismo, servicio y apoyo obtuvieron puntuaciones altas en los síndromes externalizantes problemas de conducta y conducta agresiva. - La elección prioritaria de determinadas metas e ideales intrínsecos constituye un factor de protección de la aparición de psicopatología. En nuestro caso actúan como factores de protección, para la aparición de síndromes externalizantes, la admiración de ideales prosociales-convencionales, la prioridad de tener hijos, así como una baja prioridad de ser conocido y admirado por mucha gente, tener una vida divertida y excitante y resultar atractivo físicamente. / GENERAL PURPOSE This study is part of the study of values under the concept of priority options or choices that individuals make and that they lead to different goals and lifestyles. In this research two aspects of values are explored. The first assesses what young people admire, and is considered an operational measure of personal ideals. The second is a measure of priority goals of life, which is conceived as a representation of the structure of contemporary personal values, but also as a representation of these long-term securities. According to various authors, goals and ideals increase, or contribute to the likelihood of developing a mental disorder as a result of a number of adjustment problems. This, together with the results of various studies, which show an increase in the prevalence of behavioral disorders in recent generations, becomes relevant, conduct a study to determine what values of the youth of our society contribute to the emergence and increasing these disorders. METHODOLOGY The research design is typical of a transversal epidemiological study, since the variables are measured in a given period of time and once, getting a single set of data present in each subject. The subjects were divided into age cohorts, depending on the academic year. The sample used in this study consists of a total of 303 subjects aged between 12 and 16 years. 58.1% of the sample were female and 41.9% were boys. 63.4% of the sample belongs to the urban and the suburban middle 36%. In the present study the following measuring instruments were used: "What kids Admire" "Child Life Priority" Youth Self Report The statistical treatment of the data was performed with SPSS version 19. The procedures used were as follows: Frequency analysis and contingency tables to find the prevalence of socio-demographic data, ideals and values that young people admire and disapprove and psychopathological problems. Calculation of the reliability of the measures through Cronbach Alpha coefficients to determine the internal consistency of the goals and ideals. Factor Analysis of the ideals and priority goals in order to get easier to handle in the subsequent data analysis, among these independent variables and psychopathology dimensions. Calculation of the T-test, to analyze gender differences with regard to the choice of goals and ideals. ANOVA to explore the goals and ideals at different ages (evolutionary patterns) by gender. Calculation of the T-test, to analyze differences in the choice of goals and ideals based on the type of institution (public vs. concerted center) and place of residence (urban vs. suburban). Correlation analysis to determine the relationship between sociodemographic data and the choice of priority goals and ideals. Frequency analysis and contingency tables to find the prevalence of data on psychosocial scales of YSR and syndromic competition. Calculation of the T-test, to analyze gender differences in syndromic scale of YSR. Multiple regression analysis with covariates for age and sex, to determine the relationship of sociodemographic data, ideals, goals and psychopathology. Canonical Correlation Analysis to see the relationship between all study variables. GENERAL CONCLUSIONS - What most young people admire (ideal) in this sample, from what they perceive themselves and from what they perceive to admire others their age, are ideal prosocial or conventional. - The least admire the young people of this Spanish sample are antisocial behavior - Priority life goals (values) more important for the youth of this sample are those that refer to intrinsic values. - The priority targets less important life (values) are referred to extrinsic values - There are gender differences in the admiration of ideals. Thus we find that boys more than girls admire the ideals of image and antisocial behavior. The girls, meanwhile, admire more than boys materialistic prosocial behavior and unconventional. - There are gender differences in the choice of priority targets. We emphasize that the girls gave a higher priority to the goals related to membership and self-targeting: - There are cultural differences in admiration of ideals and goals priority in choosing among young Spaniards and young Americans. - The admiration of antisocial activities related to the development of externalizing syndromes such as behavioral problems, thought problems, attention problems, aggressive behavior and other problems. - The admiration of materialistic ideals and image related to impaired thinking, attention problems, behavioral problems, aggressive behavior and other problems. - The admiration of prosocial ideals related to the development of anxiety disorders-depression, somatic complaints and social problems. - Students who scored high on materialism, service and support high scores obtained syndromes externalizing behavior problems and aggressive behavior. - The priority choice of certain goals and ideals inherent protection is a factor of the onset of psychopathology. In our case act as protective factors for the development of externalizing syndromes, the admiration of prosocial-conventional ideals, the priority of having children, as well as a low priority being known and admired by many people, have a fun and exciting life and be physically attractive.

La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante inflamatoria crónica del sistema nervioso central (SNC) que afecta de forma típica a personas jóvenes, alrededor de la tercera década de la vida, suponiendo la segunda causa de discapacidad neurológica a esa edad. La paradoja de que las mujeres tengan un mayor riesgo de esclerosis múltiple pero que los hombres tengan una evolución peor de la enfermedad ha ayudado a descubrir un aspecto fascinante de la fisiopatología de la EM, aportándonos pistas para su conocimiento y para el desarrollo de opciones terapéuticas. Estas diferencias intersexuales así como la influencia en el curso de la enfermedad de las etapas de cambios hormonales como la menarquia, el embarazo y la menopausia, han llevado a determinar a las hormonas sexuales, principalmente a los estrógenos, como una de las responsables de esas diferencias. Los anticonceptivos hormonales combinados orales (AHCO) son una fuente exógena de estrógenos ampliamente utilizada por mujeres durante su etapa reproductiva, edad en la que es más prevalente la esclerosis múltiple, lo cual nos permite estudiar la influencia de éstos en el riesgo, la edad de debut y el curso clínico de la enfermedad. Hasta la fecha no ha sido demostrada la influencia de la toma de AHCO en el riesgo de desarrollar EM y no existen datos concluyentes sobre el efecto de la toma de estos fármacos en el curso clínico de la EM a largo plazo. En esta tesis se analiza la influencia de la toma de AHCO en el curso clínico de la EM en mujeres con tratamiento modificador del curso de la enfermedad. Se describe la enfermedad a largo plazo mediante tres variables clínicas: la tasa anualizada de brotes (TAB), la escala de severidad de la EM (MSSS) y la puntuación en la escala de discapacidad de Kurtzke (EDSS), y se divide a las pacientes en grupos en función de la toma o no AHCO y de la relación de la toma con el momento de debut de la enfermedad; se comparan las variables clínicas en los tres grupos y mediante una regresión múltiple estudiamos si la toma de AHCO y otras variables de la enfermedad y ginecológicas influyen en la MSSS, EDSS y TAB. Así mismo mediante un modelo de regresión logística se investiga si la toma de anticonceptivos después del debut de la enfermedad puede predecir un mejor pronóstico a largo plazo, finalmente y si la toma de AHCO antes de la EM podría influir en la edad de debut de la enfermedad. En nuestras pacientes la toma de AHCO durante al menos un año después del debut de la EM se asocia a una menor EDSS, a una menor severidad de la EM medida por la MSSS y aumenta la probabilidad de tener una EM benigna. Además tomar AHCO antes del primer síntoma de la EM durante al menos un año produce un retraso en la edad de debut de la enfermedad. / Multiple Sclerosis (MS) is a chronic inflammatory demyelinating disease of the central nervous system (CNS) that typically affects young adults at around the third decade of life, representing the second largest cause of neurological disability at that age. The paradox that women are at greater risk of multiple sclerosis but men have worse disease progression has helped in discovering a fascinating aspect concerning the physiopathology of MS, providing us clues for its knowledge and for the development of therapeutic options. These differences between the sexes, as well as the influence on the disease course of the hormonal changes in different stages of life such as menarche, pregnancy and menopause; has leaded us to determine sex hormones, mainly estrogens, as one of the factors responsible for those differences. Combined oral hormonal contraceptives (COHC) are an exogenous source of oestrogens widely used by women during their reproductive years, stage in which multiple sclerosis is more prevalent. This aspect allows us to study their impact on the risk, age of onset and clinical course of the disease. To date, the influence of taking COHC on the risk of developing MS has not been demonstrated, and there are no conclusive data on the long-term effects that taking these drugs may have on the clinical course of MS. This dissertation analyses the influence of COHC on the clinical course of MS in women undergoing a disease modifying treatment. The disease is described at a long term considering three clinical variables: the annualized relapse rate (ARR), MS severity score (MSSS) and the score in the Kurtzke disability scale (EDSS). Patients were divided into three groups depending on whether they were taking COHC or not, and on the relationship of the disease onset with the drug taking; clinical variables were compared between the three groups and, through a multiple regression it was studied if COHC and other disease and gynecological variables have an influence on the MSSS, EDSS and ARR. Furthermore, it was also analysed through a logistic regression model if taking contraceptives after the onset of the disease could predict a better long-term prognosis. Finally, it was considered if taking COHC before MS could have an influence in the onset age of the disease. In our patients, taking COHC at least during one year after MS onset is associated with a lower EDSS, less severity in MS measured by MSSS and a higher probability of benign MS. Moreover, taking COHC at least one year before the first symptom of the disease causes a delay in its onset age.

Objectivos: el objetivo principal de este estudio fue evaluar los efectos de la aplicación de melatonina y de un nuevo flavonoide (apigenina) sobre la neoformación y maduración ósea en un periodo de 30, 60 y 90 días mediante estudio histológico e histomorfométrico. Materiales y Metodos: En este estudio se han utilizado nueve perros de raza Beagle procedentes del Animalario de la Universidad de Murcia, con una edad comprendida entre los 14 y los 16 meses y con un peso aproximado de entre 16 y 18 kg. Los perros presentan mandíbulas intactas, dentición permanente totalmente erupcionada sin ningún tipo de trauma oclusal. Los especímenes mostraron buenas condiciones de salud general y oral. Resultados : Los resultados ponen de manifiesto, A los 30 dias. El hueso inmaduro en el grupo tratado con melatonina es inferior al del grupo control y la diferencia entre las medias es estadísticamente significativa (t(8)=16,222). El hueso inmaduro en el grupo tratado con apigenina es inferior al del grupo sin tratamiento y la diferencia de medias también ha resultado significativa (t(8)=19,167). Respecto a los grupos con tratamiento, el hueso inmaduro en el grupo tratado con melatonina es inferior al del grupo tratado con flavonoides y esta diferencia es estadísticamente significativa (t(8)=10,301). A los 60 dias, el hueso inmaduro en el grupo tratado con melatonina es inferior al del grupo control y la diferencia de las medias es estadísticamente significativa (t(8)=51,001). El hueso inmaduro en el grupo tratado con apigenina es inferior al del grupo sin tratamiento y la diferencia de medias que se obtiene también ha resultado significativa (t(8)=12,441. En cuanto a los grupos a los que se ha aplicado tratamiento, en el grupo tratado con melatonina el hueso inmaduro es inferior al del grupo tratado con flavonoides y la diferencia en el segundo mes también es estadísticamente significativa (t(8)=8,714). A los 90 dias , en el grupo tratado con melatonina, el hueso inmaduro es inferior al del grupo sin tratamiento. No obstante, la diferencia de las medias no es estadísticamente significativa (t(8)=2,201). En el grupo tratado con apigenina, el hueso inmaduro también es inferior al del grupo control y la diferencia de medias que se obtiene tampoco ha resultado significativa (t(8)=,619). Si comparamos los grupos con tratamiento, en el grupo tratado con melatonina el hueso inmaduro es inferior al del grupo tratado con flavonoides; sin embargo, la diferencia en el tercer mes no es estadísticamente significativa (t (8)=1,637). Conclusion: tras la aplicación de melatonina y/o apigenina se ha observado que se produjo una disminución significativa del porcentaje de hueso inmaduro a lo largo de los meses. En la apigenina la disminución es menor respecto a la melatonina. El tratamiento de melatonina favorece la neoformación y maduración ósea en mayor medida que el tratamiento con apigenina , tanto a los 30 como a los 60 días de la aplicación. La aplicación de melatonina y de apigenina en alvéolos postextracción a los 90 días no produce efectos diferentes en la neoformación y maduración ósea a la no aplicación de tratamiento. El tratamiento implantológico es una opción terapéutica y eficaz, muy demandada y con muy buenos resultados. La aplicación de melatonina, sola o combinada con otras sustancias mejora la osteointegración. Tanto la melatonina y apigenina demostraron sus ventajas en la maduración ósea, aunque El tratamiento de melatonina favorece la neoformación y maduración ósea en mayor medida que el tratamiento con apigenina. / Abstract Objectives: the main objective of this study was to evaluate the effects of melatonin and implementation of a new flavonoid (apigenin) on the new formation and bone maturation over a period of 30, 60 and 90 days by histological and histomorphometric study. Materials and Methods: in this study we have used nine Beagle dogs from the Animal Facility of the University of Murcia, with ages between 14 and 16 months and weighing approximately 16 to 18 kg. Dogs have intact jaws, fully erupting permanent teeth with no occlusal trauma. The specimens showed good general conditions and oral health. Results: the results show, 30 days. The immature bone in the group treated with melatonin smaller than the control group and the difference in means is statistically significant (t (8) = 16,222). The immature bone in the group treated with apigenin smaller than the untreated group and the mean difference has also been significant (t (8) = 19,167). With respect to the treatment groups, the immature bone in the group treated with melatonin smaller than the group treated with flavonoids and this difference is statistically significant (t (8) = 10,301). At 60 days, the immature bone in the group treated with melatonin smaller than the control group and the difference in means is statistically significant (t (8) = 51.001). The immature bone in the group treated with apigenin smaller than the untreated group and the mean difference obtained has also been significant (t (8) = 12,441. As for the groups to which has been applied treatment in the group treated with melatonin group the immature bone is less than the treaty with flavonoids and the difference in the second month group is also statistically significant (t (8) = 8,714). After 90 days, in the group treated with melatonin, the immature bone smaller than the untreated group. However, the mean difference is not statistically significant (t (8) = 2,201). In the group treated with apigenin, immature bone is also lower than the control group and the mean difference obtained did not prove significant (t (8) =, 619). Comparing the treatment groups in the group treated with melatonin immature bone smaller than the group treated with flavonoids; however, the difference in the third month is not statistically significant (t (8) = 1.637). Conclusion: after the application of melatonin and / or apigenin it has been observed that there was a significant decrease in the percentage of immature bone along months. In apigenin is decreased lower compared to melatonin. Melatonin treatment promotes neoformation of bone maturation and further treatment with apigenin, both 30 and 60 days after application. The application of melatonin and apigenin in extraction sockets 90 days does not produce different effects on the newly formed bone maturation and the non-application of treatment. Implant therapy is a therapeutic and effective, high demand and very successful option. The application of melatonin, alone or combined with other substances improving osseointegration. Both melatonin and apigenin showed its advantages in bone maturation, although melatonin treatment promotes neoformation and bone maturation greater extent than treatment with apigenin.