La caractérisation juste et reproductible en isotopie et en concentration des radioéléments est l’une des thématiques essentielles des laboratoires d’analyse dans le domaine du nucléaire. Afin de minimiser les temps de manipulation en boite à gants des personnels et la production de déchets radioactifs liés à l’analyse de combustibles nucléaires, il est nécessaire de proposer des solutions efficaces et innovantes. Depuis quelques années, la miniaturisation des systèmes séparatifs constitue l’un des axes de développement majeurs de la chimie analytique et ces microsystèmes constituent certainement une des solutions pour répondre aux exigences de l’analyse nucléaire. Ce travail a pour objectif la conception d’une plateforme analytique miniaturisée et à usage unique, dédiée a la séparation des lanthanides, issus des combustibles usés, en amont de leur analyse par spectrométrie de masse. Destiné à remplacer une étape de séparation chromatographique au centre d’un processus analytique de trois étapes, le nouveau protocole basé sur l’isotachophorèse (ITP) doit satisfaire un cahier des charges précis. Les propriétés de complexation des lanthanides ont d’abord été exploitées afin d’obtenir avec un agent chélatant unique et rigoureusement sélectionné, l’acide 2-hydroxy-2-methylbutyrique (HMBA), la sélectivité intra période nécessaire à leur séparation complète par ITP. Basées sur des modèles théoriques existants, des études complémentaires, notamment des paramètres influençant la résolution, ont permis l’amélioration des performances globales du système ainsi que son dimensionnement. Pour réduire drastiquement le volume de déchets liquides secondaires (solutions de rinçage) et la manipulation de matériaux et de matériels radioactifs, le protocole a été implanté sur un microsystème polymérique jetable en COC, spécialement développé pour cette application. Ce microsystème a ensuite été couplé à un spectromètre de masse a multi collection et source à plasma à couplage inductif pour mesurer les rapports isotopiques / The accurate and reproducible characterization of radioactive solutions in isotope composition and concentration is an essential topic for analytical laboratories in the nuclear field. In order to reduce manipulation time in glove box and production of contaminated wastes, it is necessary to propose innovative and efficient solutions for these analyses. Since few years, microchips are a major field of development in analytical chemistry and those devices could provide a solution which fits the needs of nuclear industry. The aim of this work is to design a disposable analytical micro-device devoted to lanthanide separation from spent nuclear fuel before their analysis in mass spectrometry. Designed to be used in place of a separation process by liquid chromatography which is involved in a three step protocol, the new protocol based on isotachophoresis (ITP) keeps compatible with the other two steps. The complete separation of lanthanides by ITP was obtained by the use of only one chelating compound rigorously selected: the 2-hydroxy 2-methyl butyric acid (HMBA). The main parameters involved in solute resolution were defined from the theoretical models of ITP and experimental studies of the influence of these parameters allowed to optimize the geometry of the system and to improve its performances. To suppress cleaning of the system and, consequently, to strongly reduce both liquid waste volume and handling radioactive material, the ITP protocol was transferred in a polymeric (COC) disposable microchip especially developed for this purpose

Les machines pétascale qui existent aujourd'hui ont un temps moyen entre pannes de plusieurs heures. Il est prévu que dans les futurs systèmes ce temps diminuera. Pour cette raison, les applications qui fonctionneront sur ces systèmes doivent être capables de tolérer des défaillances fréquentes. Aujourd'hui, le moyen le plus commun de le faire est d'utiliser le mécanisme de retour arrière global où l'application fait des sauvegardes périodiques à partir d’un point de reprise. Si un processus s'arrête à cause d'une défaillance, tous les processus reviennent en arrière et se relancent à partir du dernier point de reprise. Cependant, cette solution deviendra infaisable à grande échelle en raison des coûts de l'énergie et de l'utilisation inefficace des ressources. Dans le contexte des applications MPI, les protocoles de journalisation des messages offrent un meilleur confinement des défaillances car ils ne demandent que le redémarrage du processus qui a échoué, ou parfois d’un groupe de processus limité. Par contre, les protocoles existants ont souvent un surcoût important en l’absence de défaillances qui empêchent leur utilisation à grande échelle. Ce surcoût provient de la nécessité de sauvegarder de façon fiable tous les événements non-déterministes afin de pouvoir correctement restaurer l'état du processus en cas de défaillance. Ensuite, comme les journaux de messages sont généralement stockés dans la mémoire volatile, la journalisation risque de nécessiter une large utilisation de la mémoire. Une autre tendance importante dans le domaine des HPC est le passage des applications MPI simples aux nouveaux modèles de programmation hybrides tels que MPI + threads ou MPI + tâches en réponse au nombre croissant de cœurs par noeud. Cela offre l’opportunité de gérer les défaillances au niveau du thread / de la tâche contrairement à l'approche conventionnelle qui traite les défaillances au niveau du processus. Par conséquent, le travail de cette thèse se compose de trois parties. Tout d'abord, nous présentons un protocole de journalisation hiérarchique pour atténuer une défaillance de processus. Le protocole s'appelle Scalable Pattern-Based Checkpointing et il exploite un nouveau modèle déterministe appelé channel-determinism ainsi qu’une nouvelle relation always-happens-before utilisée pour mettre partiellement en ordre les événements de l'application. Le protocole est évolutif, son surcoût pendant l'exécution sans défaillance est limité, il n'exige l'enregistrement d'aucun évènement et, enfin, il a une reprise entièrement distribuée. Deuxièmement, afin de résoudre le problème de la limitation de la mémoire sur les nœuds de calcul, nous proposons d'utiliser des ressources dédiées supplémentaires, appelées logger nodes. Tous les messages qui ne rentrent pas dans la mémoire du nœud de calcul sont envoyés aux logger nodes et sauvegardés dans leur mémoire. À travers de nos expériences nous montrons que cette approche est réalisable et, associée avec un protocole de journalisation hiérarchique comme le SPBC, les logger nodes peuvent être une solution ultime au problème de mémoire limitée sur les nœuds de calcul. Troisièmement, nous présentons un protocole de tolérance aux défaillances pour des applications hybrides qui adoptent le modèle de programmation MPI + tâches. Ce protocole s'utilise pour tolérer des erreurs détectées non corrigées qui se produisent lors de l'exécution d'une tâche. Normalement, une telle erreur provoque une exception du système ce qui provoque un arrêt brutal de l'application. Dans ce cas, l'application doit redémarrer à partir du dernier point de reprise. Nous combinons la sauvegarde des données de la tâche avec une journalisation des messages afin d’aider à la reprise de la tâche qui a subi une défaillance. Ainsi, nous évitons le redémarrage au niveau du processus, plus coûteux. Nous démontrons les avantages de ce protocole avec l'exemple des applications hybrides MPI + OmpSs. / Existing petascale machines have a Mean Time Between Failures (MTBF) in the order of several hours. It is predicted that in the future systems the MTBF will decrease. Therefore, applications that will run on these systems need to be able to tolerate frequent failures. Currently, the most common way to do this is to use global application checkpoint/restart scheme: if some process fails the whole application rolls back the its last checkpointed state and re-executes from that point. This solution will become infeasible at large scale, due to its energy costs and inefficient resource usage. Therefore fine-grained failure containment is a strongly required feature for the fault tolerance techniques that target large-scale executions. In the context of message passing MPI applications, message logging fault tolerance protocols provide good failure containment as they require restart of only one process or, in some cases, a bounded number of processes. However, existing logging protocols experience a number of issues which prevent their usage at large scale. In particular, they tend to have high failure-free overhead because they usually need to store reliably any nondeterministic events happening during the execution of a process in order to correctly restore its state in recovery. Next, as message logs are usually stored in the volatile memory, logging may incur large memory footprint, especially in communication-intensive applications. This is particularly important because the future exascale systems expect to have less memory available per core. Another important trend in HPC is switching from MPI-only applications to hybrid programming models like MPI+threads and MPI+tasks in response to the increasing number of cores per node. This gives opportunities for employing fault tolerance solutions that handle faults on the level of threads/tasks. Such approach has even better failure containment compared to message logging protocols which handle failures on the level of processes. Thus, the work in these dissertation consists of three parts. First, we present a hierarchical log-based fault tolerance solution, called Scalable Pattern-Based Checkpointing (SPBC) for mitigating process fail-stop failures. The protocol leverages a new deterministic model called channel-determinism and a new always-happens-before relation for partial ordering of events in the application. The protocol is scalable, has low overhead in failure-free execution and does not require logging any events, provides perfect failure containment and has a fully distributed recovery. Second, to address the memory limitation problem on compute nodes, we propose to use additional dedicated resources, or logger nodes. All the logs that do not fit in the memory of compute nodes are sent to the logger nodes and kept in their memory. In a series of experiments we show that not only this approach is feasible, but, combined with a hierarchical logging scheme like the SPBC, logger nodes can be an ultimate solution to the problem of memory limitation for logging protocols. Third, we present a log-based fault tolerance protocol for hybrid applications adopting MPI+tasks programming model. The protocol is used to tolerate detected uncorrected errors (DUEs) that happen during execution of a task. Normally, a DUE caused the system to raise an exception which lead to an application crash. Then, the application has to restart from a checkpoint. In the proposed solution, we combine task checkpointing with message logging in order to support task re-execution. Such task-level failure containment can be beneficial in large-scale executions because it avoids the more expensive process-level restart. We demonstrate the advantages of this protocol on the example of hybrid MPI+OmpSs applications.

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Une accélération de la fréquence cardiaque (FC) au repos est observée chez les femmes enceintes. Au dernier trimestre, la FC accélère en moyenne de 15%, ce qui représente un facteur de risque dans le développement d’arythmies de novo ou dans l’exacerbation d’arythmies cardiaques préexistantes. Ceci est dangereux pour la mère ainsi que pour le fœtus. Cependant, les mécanismes responsables de ce changement cardiovasculaire restent peu connus. Notre laboratoire a récemment démontré que la grossesse était associée à une augmentation de la densité du courant pacemaker (If) et du courant calcique de type L (ICaL), ainsi qu’à des changements de l’homéostasie calcique dans les cellules de nœud sinusal (NS) de souris. Sachant que les concentrations plasmatiques en œstrogènes sont significativement augmentées pendant la grossesse et que ces hormones sexuelles féminines ont la capacité de modifier les propriétés électrophysiologiques du cœur, l’hypothèse de ce projet de recherche est que les œstrogènes jouent un rôle important dans l’augmentation de la FC associée à la grossesse et régulent les propriétés électrophysiologiques du NS. Les objectifs de ce projet de recherche sont de déterminer le rôle du 17β-œstradiol (E2) dans l’augmentation de la FC, d’examiner si ces effets sont régulés par les récepteurs aux œstrogènes alpha (ERα) et/ou bêta (ERβ) ainsi que d’évaluer les différents mécanismes de régulation de l’E2 sur l’électrophysiologie du NS. Des souris femelles adultes non-gestantes (2-4 mois) déficientes en ERα (ERKOα) ou en ERβ (ERKOβ) ont reçu un traitement chronique à l’E2 (30 μg deux fois par jour pendant quatre jours) simulant les concentrations plasmatiques en E2 retrouvées en fin de grossesse (23,3 ± 5,0 nM) chez la souris. L’analyse des électrocardiogrammes de surface montrent que la FC des souris ERKOβ (ERKOβ : 511 ± 15 bpm; ERKOβ +E2 : 580 ± 10 bpm, n = 10, p < 0,001) est significativement accélérée suivant le traitement à l’E2. Toutefois, la FC demeure inchangée chez les souris ERKOα (ERKOα : 520 ± 16 bpm; ERKOα +E2 : 530 ± 21 bpm, n = 7, p = 0,114). La méthode du patch-clamp en mode courant-imposé a permis de démontrer une accélération de l’automaticité des cellules du NS des souris ERKOβ suivant le traitement à l’E2, se traduisant par une augmentation de la fréquence des potentiels d’action spontanés (ERKOβ : 284 ± 24 bpm, n = 8; ERKOβ +E2 : 354 ± 23 bpm, n = 15, p = 0,0395) et par une pente de dépolarisation diastolique plus rapide (ERKOβ : 82 ± 12 mV/s, n = 8; ERKOβ +E2 : 140 ± 14 mV/s, n = 15, p < 0,003). En lien avec ces résultats, le patch-clamp en mode voltage-imposé a permis de démontrer que la densité de If est augmentée suivant un traitement à l’E2 (à -90 mV : ERKOβ : -6,6 ± 0,7 pA/pF, n = 12-15; ERKOβ +E2 : -11 ± 1 pA/pF, n = 9-11, p < 0,05). Cependant, If est similaire chez les souris ERKOα traitées ou non à l’E2. De plus, des cardiomyocytes humains dérivés de cellules souches pluripotentes induites de type nodal (N-hiPSC-CM) ont une accélération de la fréquence des potentiels d’action (CTL : 69 ± 5 bpm, n = 12; +E2 : 99 ± 6 bpm, n = 14, p < 0,001) ainsi qu’une augmentation de la densité de If (à -90 mV : CTL : -0,95 ± 0,14 pA/pF, n = 7-10; +E2 : -1,62 ± 0,17 pA/pF, n = 13-14, p < 0,05) suivant le traitement à l’E2. L’administration d’E2 ne modifie pas la fréquence des transitoires calciques des cellules de NS des souris ERKOα (139 ± 15, n = 13-14; +E2 : 142 ± 14, n = 15-16, p = ns) et ERKOβ (142 ± 11, n = 14-15; +E2 : 147 ± 13, n = 15-16, p = ns). En lien avec ces résultats, le courant ICaL des N-hiPSC-CM est inchangé suivant le traitement d’E2 (à 0 mV : CTL : -14,0 ± 1,3 pA/pF, n = 12-13; +E2 : -14,5 ± 1,4 pA/pF, n = 22, p = ns). En conclusion, l’accélération de l’automaticité cardiaque associée à la grossesse est, entre autres, expliquée par une augmentation de la densité de If, régulée par la voie de signalisation E2-ERα. Cependant, les changements de l’homéostasie calcique observés pendant la grossesse sont indépendants des niveaux élevés en œstrogènes. Les résultats obtenus sur les N-hiPSC-CM concordent avec ce qui est observé dans les cellules de NS de souris, ce qui démontre l’applicabilité humaine des résultats. Notre étude contribue à élucider l’influence de la grossesse et le rôle des hormones sexuelles féminines sur la fonction du NS et l’automaticité cardiaque. Ultimement, notre travail pourrait aider à développer une meilleure gestion des arythmies associées aux fluctuations hormonales féminines et/ou à la grossesse. / An increased heart rate (HR) is observed in pregnant women. In fact, in the last trimester, in average, the HR increases by 15%, which is a known risk factor to developing cardiac arrhythmias or exacerbating pre-existing arrhythmias. This can lead to major consequences for both the mother and fetus. However, the mechanisms underlying this increased HR remain largely unexplored. Our laboratory recently demonstrate that pregnancy is associated with an increased density of the pacemaker current (If) and the L-type calcium current (ICaL) as well as changes in calcium homeostasis of mouse sinoatrial node (SAN) cells. Knowing that estrogens are increased during pregnancy and that these sex hormones can modify cardiac electrophysiological properties, we hypothesized that estrogens play a key role in the pregnancy-induced increased HR and regulate the SAN electrophysiological properties. Our research project aims to determine the role of 17β-estradiol (E2) on the pregnancy-induced increased HR, to determine if these effects are regulated through estrogen receptor alpha (ERα) and/or beta (ERβ) and to study the E2 underlying mechanisms on SAN electrophysiology. Non-pregnant female mice (2-4 months) lacking ERα (ERKOα) or ERβ (ERKOβ) received a chronic E2 treatment (30 μg twice daily for four days) mimicking E2 concentrations found in late pregnancy (23.3 ± 5.0 nM). Surface electrocardiogram analysis showed a significant increased HR in ERKOβ mice (ERKOβ: 511 ± 15 bpm; ERKOβ +E2: 580 ± 10 bpm; n = 10; p<0.001) following E2 administration. However, the HR remains unchanged in ERKOα mice (ERKOα: 520 ± 16 bpm; ERKOα +E2: 530 ± 21 bpm, n = 7, p = 0.114). Following E2 treatment, current-clamp method demonstrates an increase SAN cells automaticity in ERKOβ mice, resulting in an increase in the spontaneous action potential frequency (ERKOβ : 284 ± 24 bpm, n = 8; ERKOβ +E2 : 354 ± 23 bpm, n = 15, p = 0.0395), associated with a steeper diastolic depolarization slope (ERKOβ : 82 ± 12 mV/s, n = 8; ERKOβ +E2 : 140 ± 14 mV/s, n = 15, p < 0.003), a major determinant of cardiac automaticity. In line with these results, voltage-clamp data showed an increased If density in SAN cells of ERKOβ mice treated with E2 (at -90 mV: ERKOβ: -6.6 ± 0.7 pA/pF, n = 12-15; ERKOβ +E2: -11.0 ± 1.3 pA/pF, n = 9-11, p < 0.05). Nevertheless, If density was similar in E2-treated ERKOα mice. E2-treated nodal-like human-induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes (N-hiPSC-CM) also showed an increased spontaneous action potential frequency (CTL : 69 ± 5 bpm, n = 12; +E2 : 99 ± 6 bpm, n = 14, p < 0.001) and If density (at -90 mV: CTL: -0.95 ± 0.14 pA/pF, n = 7-10; +E2: -1.62 ± 0.17 pA/pF, n = 13-14, p < 0.05). Following E2 administration, the rate of calcium transient was similar in SAN cells from ERKOα (139 ± 15, n = 13-14; +E2 : 142 ± 14, n = 15-16, p = ns) and ERKOβ (142 ± 11, n = 14-15; +E2 : 147 ± 13, n = 15-16, p = ns) mice. In line with these results, no modification was seen on ICaL density in E2-treated N-hiPSC-CM (at 0 mV: CTL: -14.0 ± 1.3 pA/pF, n = 12-13; +E2: -14.5 ± 1.4 pA/pF, n = 22, p = ns). In conclusion, the increased cardiac automaticity observed during pregnancy is, in part, explained by an increased If density. This mechanism is mediated by the E2-ERα pathway. In the other hand, calcium homeostasis changes detected during pregnancy appear to be mediated by an E2-independent mechanism. Finally, results obtained on N-hiPSC-CM are consistent with our observations on mouse SAN cells, demonstrating the human applicability of our results. This study provides novel insight on the effects of female sex hormones on the SAN functions. Ultimately, this information can lead to improved management of arrhythmias associated with female hormone fluctuations and/or pregnancy-induced arrhythmias.