Dissertation (Ph.D.) -- University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, 2008. / Vita. Bibliography: p.127-131

Thesis (Ph. D.)--West Virginia University, 2003. / Title from document title page. Document formatted into pages; contains viii, 166 p. : ill. (some col.). Includes abstract. Includes bibliographical references.

Stuttgart, Univ., Diss., 2005.

Thesis (Ph. D.)--West Virginia University, 2005. / Title from document title page. Document formatted into pages; contains ix, 226 p. : ill. (some col.). Vita. Includes abstract. Includes bibliographical references (p. 204-212).

Submitted by LEVY MALMONGE (l.malmonge@hotmail.com) on 2016-05-11T13:53:42Z No. of bitstreams: 1 Dissertação Mestrado Levy Malmonge.pdf: 1689039 bytes, checksum: 8283104d3ab314c8cf56c74d68981798 (MD5) / Approved for entry into archive by Felipe Augusto Arakaki (arakaki@reitoria.unesp.br) on 2016-05-13T14:41:52Z (GMT) No. of bitstreams: 1 martinneto_lm_me_bot.pdf: 1689039 bytes, checksum: 8283104d3ab314c8cf56c74d68981798 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-13T14:41:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 martinneto_lm_me_bot.pdf: 1689039 bytes, checksum: 8283104d3ab314c8cf56c74d68981798 (MD5) Previous issue date: 2016-02-25 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A insulina é o hormônio produzido pelas células beta das ilhotas pancreáticas, responsável pela captação da glicose pelos tecidos periféricos. A glicose é o principal estimulante para a secreção deste hormônio e é também o substrato energético mais utilizado pelas células para produção de energia ou armazenamento na forma de glicogênio. A insulina atinge os tecidos-alvo e se liga a um receptor de superfície da membrana plasmática, ativando uma cascata de fosforilação envolvendo as proteínas IRS1, PI-3 cinase, AKT e GLUT4. Qualquer defeito nesta sequência resulta em uma menor captação da glicose e uma maior secreção de insulina, estabelecendo um quadro chamado resistência periférica à insulina, frequente em pacientes portadores de malignidades que apresentam também uma síndrome conhecida como caquexia, caracterizada pela perda de peso, de tecido adiposo, atrofia muscular e anorexia. Esse conjunto de fatores é resultado da tentativa do organismo de produzir energia em grande escala para suprir o hospedeiro e seu tumor. Trabalhos anteriores em nosso laboratório já haviam descrito que a secreção de insulina por ilhotas de camundongos portadores de tumor solido de Ehrlich, apóes 14 dias de inoculação, apresentava-se diminuída, enquanto a sensibilidade periférica tanto à insulina quanto à glicose se mostraram aumentadas, portanto, o presente trabalho teve como objetivo avaliar a via de sinalização de insulina em tecido muscular, hepático e adiposo de camundongos caquéticos portadores do tumor sólido de Ehrlich 14 dias após inoculação. Foram analisadas as expressões gênicas por RT-qPCR e expressão protéica por Western Blotting das proteínas da via de sinalização da insulina, como IR, IRS1, PI3-K e AKT. Em uma análise geral do quadro sistêmico dos camundongos, estes apresentaram alterações metabólicas condizentes com o quadro de caquexia já estabelecido, como perda de peso, esplenomegalia, diminuição de colesterol, de glicogênios hepático e muscular e aumento de triglicerídeos plasmáticos. No tecido hepático, proteínas-chave na regulação da via - IR e AKT – apresentaram niveis proteicos aumentadas, enquanto no tecido muscular a proteína IRS1 em sua forma inativa, juntamente com AKT, estavam diminuídas. O tecido adiposo apresentou aumento na expressão gênica de algumas proteínas, mas não apresentou alteração na expressão proteica das mesmas. Portanto, o mesmo organismo apresenta orgãos com maior sensibilidade à insulina, como o tecido hepático e outros com resistencia à insulina, como o tecido muscular, mostrando uma resposta tecido-especifica à ação da insulina. / Insulin is the hormone produced by the β cells of the pancreatic islets, responsible for the absorption of glucose by peripheral tissues. Glucose is the major stimulant for the secretion of this hormone and is also the main substrate used by the cells for energy production or storage as glycogen. After the stimulus, insulin arrives at the target tissues and binds to its receptor at the surface of the cell membrane, activating a cascade of proteins phosphorylation such as IRS1, PI-3 kinase, AKT and GLUT4. Any defect in this sequence results in a lower glucose uptake and increased insulin secretion, resulting in a situation called insulin resistance, often seen in patients with malignancies and intimately linked with a syndrome called cachexia characterized by loss of weight and fat mass, muscle wasting and anorexia. These factors are the result of an attempt of the body to produce energy on a large scale to supply the host and his tumor because tumor cells absorb nutrients faster than normal cells. This study aimed to investigate the insulin signaling pathway in muscle, liver and fat tissue of solid Ehrlich carcinoma-bearing mice after 14 days of inoculation. At this time, previous studies of our laboratory had already described that the secretion of insulin showed significant decrease, while the peripheral sensitivity, for both insulin and glucose was increased. From this, we analyzed the gene expression by RT-PCR and protein expression by Western Blotting of the insulin signaling pathway proteins such as IR, IRS1, PI3-K and AKT. In a general analysis, the animals showed metabolic abnormalities consistent with cachexia already established, such as weight loss, splenomegaly, decreased cholesterol, liver and muscle glycogen and increased plasma triglycerides. In liver, IR and AKT, key proteins in the pathway regulation, were increased, while in muscle IRS1 protein in its inactive form, along with AKT were decreased. The fat tissue showed no alterations in protein expression, but showed a increased expression of genes for some proteins of the pathway. These data allow us to conclude that the sensitivity shown in ipITT it is a tissue-specific response, that is, while there is greater sensitivity to insulin in the liver, muscle appears to be resistant to the hormone.

Submitted by Claudia Rocha (claudia.rocha@udesc.br) on 2018-02-09T13:36:26Z No. of bitstreams: 1 PGCA15MA195.pdf: 1505934 bytes, checksum: 9e4214503697d909217bacf92e288cb7 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-02-09T13:36:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 PGCA15MA195.pdf: 1505934 bytes, checksum: 9e4214503697d909217bacf92e288cb7 (MD5) Previous issue date: 2015-10-23 / Capes / The aim of the study was carried out data collection on bitches breast tumors treated at HCV CAV / UDESC, from August 2012 to November 2014, to assess risk factors and survival of animals. 178 animals were followed up between 2 and 18 years of age. All underwent presurgical evaluation and were classified by physical and radiographic examination according to the TNM system. In history it was collected information on age, sexual status, exposure to progestins and tumor progression time. All animals were mastectomizados and breast samples were submitted to histopathology with undergraduate at Nottingham malignancy system modified by Elston and Ellis. The average age of the animals followed up was 9.8 years. The breed dogs were most affected, and the poodle the most prevalent. Of all dogs, 32 were castrated, but this factor had no influence on survival of animals. 58 animals received progestogens and this characteristic was associated with a higher occurrence of malignant tumors and lower survival of patients. Most of the animals had tumors larger than 5 cm and the ranking of TNM system and tumor ulceration negatively impact the survival rate of the animals. Most tumors were malignant epithelial origin, and mixed cell carcinoma is the most common. In histologic grading only the tubular formation index and the mitotic index influenced the survival of animals / O objetivo do estudo foi realizar um levantamento de dados sobre cadelas com tumores de mama atendidas no HCV do CAV/UDESC, no período de agosto de 2012 a novembro de 2014, para avaliação de fatores de risco e sobrevida dos animais. Foram acompanhados 178 animais entre 2 e 18 anos de idade. Todas passaram por avaliação pré-cirúrgica e foram classificadas através do exame físico e radiográfico segundo o sistema TNM. Na anamnese foram colhidas informações referentes a idade, status sexual, exposição a progestágenos e tempo de evolução do tumor. Todos os animais foram mastectomizados e amostras das mamas foram submetidas a exame histopatológico com graduação de malignidade pelo sistema Nottingham modificado por Elston e Ellis. A idade média dos animais acompanhados foi de 9,8 anos. Os cães de raça foram os mais acometidos, sendo o poodle o mais prevalente. Do total de cadelas, 32 eram castradas, mas esse fator não teve influência na sobrevida dos animais. 58 animais receberam progestágenos e essa característica foi associada à maior ocorrência de tumores malignos e menor sobrevida das pacientes. A maioria dos animais apresentou tumores maiores que 5cm e a graduação dos sistema TNM e a ulceração do tumor influenciaram negativamente na sobrevida dos animais. A maioria das neoplasias foram malignas de origem epitelial, sendo o carcinoma misto o mais frequente. Na graduação histológica somente o índice de formação tubular e o índice mitótico tiveram influência na sobrevida dos animais

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O carcinoma espinocelular de boca (CEB) é a neoplasia maligna mais comum da cavidade oral, correspondendo à aproximadamente 94% dos casos dessa região. Apesar dos diversos estudos moleculares e celulares do CEB, a taxa de sobrevida dos pacientes é de aproximadamente 50%, devido principalmente ao tamanho do tumor, metástase em linfonodos regionais, grau de diferenciação das células e sítio anatômico. O microambiente tumoral do CEB, é extremamente complexo e diversificado, tendo como característica principal um estado inflamatório crônico imunossupressivo. Este microambiente é sustentado pela liberação de diferentes citocinas inflamatórias, como IL-6, TNF- - atividades exercidas tanto pelas células tumorais quanto pelas estromais. Dentre essas atividades, tem sido relatado na literatura que as citocinas inflamatórias são capazes de aumentar a migração e a capacidade de invasão das células tumorais. Entre as células estromais, os macrófagos são as mais abundantes e participam da manutenção do microambiente tumoral. De acordo com o estímulo, podem ser polarizados M1, com papel pró-inflamatório e antitumoral, e M2, com papel anti-inflamatório e pró-tumoral. O objetivo desta tese foi compreender o papel dos macrófagos no prognóstico de CEB e das citocinas inflamatórias IL-6, TNF- - linhagens celulares de CEB. Para verificar o papel dos macrófagos no prognóstico, foi realizada uma revisão sistemática na qual foram incluídos apenas os estudos que utilizavam amostra de pacientes com CEB e avaliavam o prognóstico com marcadores para macrófagos. Foi observado que maiores concentrações de macrófagos CD68+ e CD163+ estavam relacionados com pior prognóstico de pacientes com CEB, embora não tenha sido possível concluir qual região tumoral a presença destas células seja mais importante 7 para o desfecho. Para analisar o papel das citocinas inflamatórias IL-6, TNFILensaios in vitro utilizando duas linhagens celulares, SCC25 e Cal27, em condições promotoras de migração sob a influência dessas citocinas. Foi observado que a citocina IL-6 foi capaz de aumentar a velocidade de migração e a direcionalidade tanto da SCC25 quanto da Cal 27 e que esta melhora na capacidade migratória ocorreu através de um crosstalk entre a via de sinalização relacionada a IL6 (STAT3) e a via reguladora de migração celular, Rho GTPase Rac1. Estes dados reforçam o papel do microambiente tumoral no processo de progressão tumoral e sugerem potenciais alvos terapêuticos como a modulação do perfil da população de macrófagos e o papel de interleucinas no controle de invasão tecidual e metástase. / Oral squamous cell carcinoma (OSCC) is the most common malignant neoplasm of the oral cavity, corresponding to approximately 94% of the cases in this region. Despite the diverse molecular and cellular studies of OSCC, the patient survival rate is approximately 50%, mainly due to tumor size, regional lymph node metastasis, cell differentiation and anatomic site. The OSCC tumor microenvironment is extremely complex and diverse, with the main characteristic being an immunosuppressive chronic inflammatory state. This microenvironment is supported by the release of different inflammatory cytokines, such as IL-6, TNF- - and enhance the activities of both tumor and stromal cells. Among these activities, it has been reported in the literature that inflammatory cytokines are capable of increasing migration and invasiveness of tumor cells. Among stromal cells, macrophages are the most abundant and participate in the maintenance of the tumor microenvironment. According to the stimulus, macrophages can be polarized in M1, with pro-inflammatory and anti-tumoral role, and M2, with antiinflammatory and pro-tumoral role. Thus, the aim of this thesis was to evaluate the role of macrophages in the prognosis of OSCC and the influence of inflammatory cytokines IL-6, TNF- - OSCC cell lines. To assess the role of macrophages in the prognosis, a systematic review was conducted in which only studies using a sample of OSCC patients were evaluated and the prognosis was evaluated with macrophage markers. It was observed that higher concentrations of CD68 + and CD163 + macrophages were related to worse prognosis in patients with OSCC, although it was not possible to conclude which tumor region the presence of these cells is more important for the outcome. In order to analyze the role of the inflammatory cytokines IL-6, TNF- - atory 9 behavior of OSCC cells, in vitro assays using two cell lines, SCC25 and Cal27, were performed in migration-promoting conditions under the influence of these cytokines. It was observed that IL-6 was able to increase the speed migration and directionality of both SCC25 and Cal 27 and that this improvement in migratory capacity occurred through a crosstalk between the IL6-related signaling pathway (STAT3) and cell migration-related pathway, RhoGTPase Rac1. These data reinforce the role of the tumor microenvironment in the tumor progression process and suggest potential therapeutic targets such as the modulation of the profile of the macrophages population and the role of interleukins in the control of tissue invasion and metastasis.

Base teórica: o tratamento do carcinoma endometrial é feito através do estadiamento cirúrgico, que envolve histerectomia com salpingo-oforectomia bilateral e linfadenectomia pélvica e para-aórtica. Questiona-se o benefício da linfadenectomia sistemática em todos os pacientes, já que o risco de disseminação linfática em tumores de baixo risco é pequeno e não há evidências de benefício terapêutico em sua realização. Desse modo, tentam-se encontrar modos de determinar, na avaliação pré-operatória, quais são os pacientes que poderão se beneficiar da linfadenectomia e aqueles que podem prescindir do procedimento. Objetivos: avaliar a concordância da avaliação anatomopatológica entre a amostra endometrial pré-operatória e a peça cirúrgica das pacientes submetidas a tratamento cirúrgico primário do carcinoma de endométrio, correlacionando com características das pacientes e das amostras da patologia. Métodos: foram incluídos pacientes submetidos a tratamento cirúrgico para carcinoma de endométrio que tinham diagnóstico pré-operatório através de amostragem endometrial. Os prontuários foram revisados e as amostras disponíveis na instituição foram procuradas para posterior releitura por dois patologistas cegados para as demais informações anatomopatológicas. Resultados: foram incluídos 166 pacientes, com uma idade média de 64,6 anos. Das biópsias, 118 eram tumores endometrioides, 38 não-endometrioides e as demais, hiperplasia. As taxas de concordância foram de 93,2% para tumores endometrioides e 68,9% para não-endometrioides, com um índice kappa (k) de 0,73 para o tipo histológico. O grau tumoral distribui-se na amostra como G1 em 37,1%, G2 em 35,7% e G3 em 27,1%, com uma taxa de concordância de 61,5%, 56% e 78,9%, respectivamente, e k=0,46. Dos tumores G1, somente 1,9% teve upgrade para G3, em comparação com 16% das lesões G2. Não houve diferença estatística na taxa de concordância do tipo histológico e grau tumoral em função do local de execução da biópsia, método de amostragem e intervalo biópsia-cirurgia. Biópsias com pés > 3g tiveram uma concordância do grau tumoral significativamente melhor (p=0,040). Amostras de 105 pacientes estavam disponíveis no HCPA e foram reavaliadas por dois patologistas, com uma taxa de concordância interobservador geral de 73,3% (k=0,58) para o tipo histológico e 57,9% (k=0,54) para o grau tumoral. Conclusão: a acurácia da biópsia pré-operatória em predizer as características da peça cirúrgica não é ideal. Deve-se ter cuidado ao utilizar essa informação para determinar a extensão da cirurgia a ser realizada, sob risco de ser realizado subestadiamento. Estas baixas taxas de concordância correlacionam-se também com as baixas taxas de concordância interobservador. Novos sistemas de graduação e equipes de especialistas são possibilidades para melhorar esta questão. / Background: endometrial carcinoma treatment is based on surgical staging, including hysterectomy with bilateral salpingo-oophorectomy and pelvic and paraortic lymphadenectomy. The benefits of systematic lymphadenectomy in all patients have been questioned, since the risk of dissemination in low risk tumors is small and there is no evidence of benefits in its execution. Thereby, researches are looking for ways to determine, by preoperative evaluation, which patient will benefit from full staging and those who can do without the procedure. Objectives: evaluate the agreement between the preoperative endometrial samples and the surgical specimens in endometrial carcinoma, correlating it with characteristics of the samples and patients included, and evaluate the interobserver agreement of the preoperative biopsy. Methods: patients submitted to surgery as primary treatment for endometrial carcinoma at HCPA with a preoperative endometrial sampling were included. Their medical charts were reviewed. The available samples of the preoperative biopsies were recollected for reanalyzes by two pathologists. Inadequate transcriptions of the biopsy report were excluded. Results: we included 166 patients, with a mean age of 64.6 years. Of the biopsies, 118 were endometrioid, 38 were non-endometrioid and the remaining, hyperplasia. The agreement rates were 93.2% for endometrioid tumors and 68.9% for non-endometrioid, with a kappa index of 0.73 for the tumor cell type. The tumor FIGO grade distributed as G1 in 37.1%, G2 in 35.7% and G3 in 27.1%, with an agreement rate of 61.5%, 56% and 78.9%, respectively. The general kappa index for FIGO grading was 0.46. Of the G1 tumors, only 1.9% upgraded to G3, while 16% of the G2 lesions upgraded. There was no statistical difference in the agreement rates of tumor cell type and FIGO grading in function of place of biopsy execution, method of endometrial sampling and biopsy-surgery interval. Biopsies weighing more than 3g had a significantly better agreement in FIGO grading (p=0.040). Samples of 105 were available at HCPA and were reevaluated by 2 pathologists, with a general interobserver agreement 73.3/% (k=0.58) for tumor cell type and 57.9% (k=0.54) for grading. Conclusion: the accuracy of the preoperative biopsy in predicting the definite surgical characteristics it is not ideal. Caution must be taken when using this information to determine the surgical extension, due to the risk of under staging. These low rates of agreement are correlated with the low interobserver agreement. New grading systems and specialists teams are possible ways of improving this issue.

Nephroblastoma is the most prevalent pediatric kidney tumor, which occurs primarily in younger children with the average age at diagnosis of 42,5 months for girls and 36,5 months for boys. Even though its treatment is currently very succesful and the overall survival rate reaches over 90 %, there are still more things to be discovered and improved. An important role for the right choice of treatment plays not only the histology of tumor, but also the chromosomal changes present at tumor. Some of them (for example 1q gain, simultaneous deletion of 1p and 16q, TP53 deletion) were confirmed as negative prognostic markers because they are associated with an increased risk of relapse or with anaplastic type of nephroblastoma that is included in a high risk group. These changes are therefore used together with the tumor histology for stratification of nephroblastomas. Some of these changes were found in a heterogeneous state (only in a part of the cells) in nephroblastoma, which also complicates the treatment of the patient and which cannot be solved when only one sample is taken from the tumor. In this work we concentrated on the detection of chromosomal changes present in nephroblastomas of 44 patients and their associations with clinical data. We have proved some of the known associations (22q...