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HINTERGRUND UND ZIELE: Das zentrale Ziel dieser Studie war es der personalisierten Medizin einen Schritt näher zu kommen, bei der für jeden Patienten für die entsprechende Erkrankung das optimale Arzneimittel in der optimalen Dosierung gewählt wird. Dazu ist es notwendig herauszufinden, wie hoch der genetische Anteil auf die Wirkungsweise von Medikamenten ist. Wenn Ergebnisse von klinischen Studien ausreichend belegen, dass der Einfluss von genetischen Faktoren bedeutsam für die Wirkungsweise von Medikamenten ist, kann sich eine genetische Analyse vor Therapiebeginn als sinnvoll erweisen. In dieser Studie erfolgten Untersuchungen zur erblichen Variation der Aktivitäten der Efflux-Transportproteine MDR1 und MRP2. Um den Einfluss von Genen und Umweltfaktoren auf interindividuelle Unterschiede zu erforschen, eignen sich am besten Zwillingsstudien. METHODEN: So haben wir eine Zwillingsstudie mit 20 monozygoten und 9 dizygoten gleichgeschlechtlichen Zwillingen durchgeführt. Dabei wurde Talinolol als in-vivo-Testsubstanz für die Aktivität der Membran-Transportproteine MDR1 und MRP2 analysiert. Es wurden an drei verschiedenen Studientagen, die mindestens eine Woche auseinander liegen mussten, jeweils die gleiche Menge an Talinolol oral verabreicht und anschließend in festgelegten regelmäßigen Abständen die Blutkonzentrationen und weitere pharmakokinetische Parameter bestimmt. Da Talinolol nahezu nicht metabolisiert und unverändert wieder ausgeschieden wird, hängt dessen Bioverfügbarkeit stark von der Funktion und Expression seiner Transporter (MDR1 und MRP 2) ab. Die Erblichkeit wurde mittels drei unterschiedlicher Formeln berechnet. ERGEBNIS: In dieser Studie zeigte sich eine insgesamt große Variabilität der Blutkonzentrationsverläufe sowohl zwischen den Personen (interindividuelle Variabilität) als auch innerhalb einer Person zwischen den unterschiedlichen Studientagen (intraindividuelle Variabilität). Desweiteren war die Variabilität unter monozygoten Zwillingen größer als die unter dizygoten Zwillingen. Diese Konstellationen und die daraus errechnete Erblichkeit sprechen für einen geringen genetischen Einfluss und einen großen Einfluss von Umweltfaktoren auf die Variation in der Pharmakokinetik von Talinolol. Bezüglich der verschiedenen Genvarianten von MDR1 und MRP2 konnten keine signifikanten Unterschiede in den Blutkonzentrationsverläufen gezeigt werden. FAZIT: Es zeigte sich insgesamt ein geringer genetischer Einfluss auf die Variation in der Pharmakokinetik der In-vivo Testsubstanz Talinolol. Desweiteren zeigten die Probanden mit verschiedenen Genvarianten auch keine signifikanten Unterschiede in den Konzentrationsverläufen, sodass in dieser Studie kein relevanter Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein bestimmter Genvarianten und der Transporteraktivität von MDR1 und MRP2 gezeigt werden konnte.

HINTERGRUND UND ZIELE: Es ist allgemein anerkannt, dass neben Umweltfaktoren auch erbliche Faktoren in hohem Maße für interindividuelle Unterschiede in der Wirkweise von Arzneimitteln ursächlich sind. Die Spannweite der Arzneimittelwirkung bei gleicher Dosis kann individuell von Therapieversagen bis hin zu toxischer Überdosierung reichen und ist dabei stark von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen und Transportern beeinflusst. Genetische Varianten können teilweise interindividuelle Unterschiede in der Aktivität dieser Enzyme und Transporter erklären. Es bleibt jedoch unbekannt, wie viel der Variation in der Aktivität durch Erblichkeit bedingt ist und nicht durch bereits bekannte genetische Varianten erklärt werden kann. Primäres Ziel der Studie war es, diesen unbekannten erblichen Anteil in der Variation der Aktivität der Enzyme CY2D6 und CYP2C9 sowie des Transporters OATP1B1 zu quantifizieren. METHODEN: Die Erblichkeit in der Variation der Aktivität von CY2D6, CYP2C9 und OATP1B1 wurde in 20 mono- und 9 dizygoten, gleichgeschlechtlichen Zwillingspaaren untersucht. Die Testsubstanzen Metoprolol (CYP2D6) und Torasemid (CYP2C9 und OATP1B1) wurden jedem Studienteilnehmer wiederholt verabreicht und die Fläche unter der Kurve bis unendlich (AUC0-inf) für jedes Medikament und seinen Metaboliten als Marker der Enzym- (CYP2D6, CYP2C9) und Transporter- (OATP1B1) Aktivitäten bestimmt. Erblichkeit wurde mithilfe von Formeln mit den Korrelationskoeffizienten der Geschwister in den Gruppen mono- und dizygote Zwillingspaare, durch eine Strukturgleichungsmodellierung und durch Vergleich der intra- und interindividuellen Variation berechnet. ERGEBNISSE: Es wurde ein hohe Erblichkeit in der Variation der Aktivität von CYP2D6, CYP2C9 und OATP1B1 berechnet. Für CYP2D6 lag die Erblichkeit bei 88,5% -100%, für CYP2C9 und OATP1B1 bei 81% - 100%. Die bekannten genetischen Varianten konnten lediglich einen geringen Anteil der Variation in der AUC0-inf in der Studienpopulation erklären (38,2% durch genetische Varianten in CYP2D6, 6,5% durch genetische Varianten in CYP2C9 und 20,4% durch genetische Varianten in OATP1B1). FAZIT: Die Berechnungen zeigen, dass Erblichkeit einen großen Einfluss auf die Variation in der Aktivität der Enzyme CYP2D6, CYP2C9 und den Transporter OATP1B1 hat. Bekannte genetische Varianten können hiervon nur einen Teil erklären. Weitere Untersuchungen zu genetischen Regulation der Wirkweise von Arzneimitteln erscheinen vielversprechend.