HINTERGRUND UND ZIELE: Das zentrale Ziel dieser Studie war es der personalisierten Medizin einen Schritt näher zu kommen, bei der für jeden Patienten für die entsprechende Erkrankung das optimale Arzneimittel in der optimalen Dosierung gewählt wird. Dazu ist es notwendig herauszufinden, wie hoch der genetische Anteil auf die Wirkungsweise von Medikamenten ist. Wenn Ergebnisse von klinischen Studien ausreichend belegen, dass der Einfluss von genetischen Faktoren bedeutsam für die Wirkungsweise von Medikamenten ist, kann sich eine genetische Analyse vor Therapiebeginn als sinnvoll erweisen. In dieser Studie erfolgten Untersuchungen zur erblichen Variation der Aktivitäten der Efflux-Transportproteine MDR1 und MRP2. Um den Einfluss von Genen und Umweltfaktoren auf interindividuelle Unterschiede zu erforschen, eignen sich am besten Zwillingsstudien. METHODEN: So haben wir eine Zwillingsstudie mit 20 monozygoten und 9 dizygoten gleichgeschlechtlichen Zwillingen durchgeführt. Dabei wurde Talinolol als in-vivo-Testsubstanz für die Aktivität der Membran-Transportproteine MDR1 und MRP2 analysiert. Es wurden an drei verschiedenen Studientagen, die mindestens eine Woche auseinander liegen mussten, jeweils die gleiche Menge an Talinolol oral verabreicht und anschließend in festgelegten regelmäßigen Abständen die Blutkonzentrationen und weitere pharmakokinetische Parameter bestimmt. Da Talinolol nahezu nicht metabolisiert und unverändert wieder ausgeschieden wird, hängt dessen Bioverfügbarkeit stark von der Funktion und Expression seiner Transporter (MDR1 und MRP 2) ab. Die Erblichkeit wurde mittels drei unterschiedlicher Formeln berechnet. ERGEBNIS: In dieser Studie zeigte sich eine insgesamt große Variabilität der Blutkonzentrationsverläufe sowohl zwischen den Personen (interindividuelle Variabilität) als auch innerhalb einer Person zwischen den unterschiedlichen Studientagen (intraindividuelle Variabilität). Desweiteren war die Variabilität unter monozygoten Zwillingen größer als die unter dizygoten Zwillingen. Diese Konstellationen und die daraus errechnete Erblichkeit sprechen für einen geringen genetischen Einfluss und einen großen Einfluss von Umweltfaktoren auf die Variation in der Pharmakokinetik von Talinolol. Bezüglich der verschiedenen Genvarianten von MDR1 und MRP2 konnten keine signifikanten Unterschiede in den Blutkonzentrationsverläufen gezeigt werden. FAZIT: Es zeigte sich insgesamt ein geringer genetischer Einfluss auf die Variation in der Pharmakokinetik der In-vivo Testsubstanz Talinolol. Desweiteren zeigten die Probanden mit verschiedenen Genvarianten auch keine signifikanten Unterschiede in den Konzentrationsverläufen, sodass in dieser Studie kein relevanter Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein bestimmter Genvarianten und der Transporteraktivität von MDR1 und MRP2 gezeigt werden konnte.

HINTERGRUND UND ZIELE: Es ist allgemein anerkannt, dass neben Umweltfaktoren auch erbliche Faktoren in hohem Maße für interindividuelle Unterschiede in der Wirkweise von Arzneimitteln ursächlich sind. Die Spannweite der Arzneimittelwirkung bei gleicher Dosis kann individuell von Therapieversagen bis hin zu toxischer Überdosierung reichen und ist dabei stark von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen und Transportern beeinflusst. Genetische Varianten können teilweise interindividuelle Unterschiede in der Aktivität dieser Enzyme und Transporter erklären. Es bleibt jedoch unbekannt, wie viel der Variation in der Aktivität durch Erblichkeit bedingt ist und nicht durch bereits bekannte genetische Varianten erklärt werden kann. Primäres Ziel der Studie war es, diesen unbekannten erblichen Anteil in der Variation der Aktivität der Enzyme CY2D6 und CYP2C9 sowie des Transporters OATP1B1 zu quantifizieren. METHODEN: Die Erblichkeit in der Variation der Aktivität von CY2D6, CYP2C9 und OATP1B1 wurde in 20 mono- und 9 dizygoten, gleichgeschlechtlichen Zwillingspaaren untersucht. Die Testsubstanzen Metoprolol (CYP2D6) und Torasemid (CYP2C9 und OATP1B1) wurden jedem Studienteilnehmer wiederholt verabreicht und die Fläche unter der Kurve bis unendlich (AUC0-inf) für jedes Medikament und seinen Metaboliten als Marker der Enzym- (CYP2D6, CYP2C9) und Transporter- (OATP1B1) Aktivitäten bestimmt. Erblichkeit wurde mithilfe von Formeln mit den Korrelationskoeffizienten der Geschwister in den Gruppen mono- und dizygote Zwillingspaare, durch eine Strukturgleichungsmodellierung und durch Vergleich der intra- und interindividuellen Variation berechnet. ERGEBNISSE: Es wurde ein hohe Erblichkeit in der Variation der Aktivität von CYP2D6, CYP2C9 und OATP1B1 berechnet. Für CYP2D6 lag die Erblichkeit bei 88,5% -100%, für CYP2C9 und OATP1B1 bei 81% - 100%. Die bekannten genetischen Varianten konnten lediglich einen geringen Anteil der Variation in der AUC0-inf in der Studienpopulation erklären (38,2% durch genetische Varianten in CYP2D6, 6,5% durch genetische Varianten in CYP2C9 und 20,4% durch genetische Varianten in OATP1B1). FAZIT: Die Berechnungen zeigen, dass Erblichkeit einen großen Einfluss auf die Variation in der Aktivität der Enzyme CYP2D6, CYP2C9 und den Transporter OATP1B1 hat. Bekannte genetische Varianten können hiervon nur einen Teil erklären. Weitere Untersuchungen zu genetischen Regulation der Wirkweise von Arzneimitteln erscheinen vielversprechend.

Die vorliegende Dissertation untersucht die Relevanz von Kontrollüberzeugungen in der intergenerationalen Transmission von sozialem Status. Motiviert ist die Arbeit von der Frage nach der Möglichkeit Chancengerechtigkeit durch die Verringerung herkunftsbedingter Unterschiede in Kontrollüberzeugungen zu erhöhen. Nach einer Einführung des zentralen Konstruktes werden im theoretischen Teil durch die Zusammenführung soziologischer und sozialpsychologischer Theorien potentielle Transmissionsmechanismen erörtert. Der empirische Teil prüft den postulierten Transmissionskanal anhand längsschnittlicher Daten. Um die Möglichkeit der Verringerung herkunftsbedingter Unterschiede in Kontrollüberzeugungen abzuschätzen wurde mit Hilfe von Zwillingsdaten und einer randomisiert kontrollierten Interventionsstudie untersucht wie stark Kontrollüberzeugung genetisch determiniert sind beziehungsweise von sozialen Faktoren innerhalb und außerhalb des familiären Kontextes beeinflusst werden. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Kontrollüberzeugungen den Einfluss des Herkunftsstatus auf den eigenen Status teilweise mediieren. In Übereinstimmung mit bisherigen Studien weisen die Ergebnisse der Zwillingsstudien darauf hin, dass Kontrollüberzeugungen in hohem sozial determiniert sind. Die Interventionsstudie indiziert ,dass Kontrollüberzeugungen gezielt verändert werden können. Im konkreten Fall konnten externe, fatalistische Kontrollüberzeugungen durch ein Mentoringprogramm verringert werden. Abschließend wird die gesellschaftliche Norm zur Internalität kritisch betrachtet. Sowohl internale als auch externale Kontrollüberzeugungen können adaptiv sein, sofern sie auf realistischen Einschätzungen der tatsächlich vorhandenen Kontrollmöglichkeiten basieren. Die Grenzen der tatsächlich vorhanden Kontrollmöglichkeiten zu erforschen und zu benennen wird als wichtiges Ziel soziologischer Forschung in diesem Bereich herausgestellt. / This dissertation aims to assess the role of locus of control (LoC) in the intergenerational transmission of social status as well as the potential to raise fair equality of opportunity by reducing the social gradient in LoC. After the core concept of locus of control is introduced, the theoretical part explicates the mechanisms through which social status is likely to be reproduced via LoC across generations. Structural equation modeling is used to assess the substantive importance of LoC in the intergenerational reproduction of social status using data from the British Cohort Study 1970. The evidence suggests that LoC partly mediates the influence of parents’ status on own status attainment: Children from low-SES households are less likely to be endowed with the type of LoC that benefits status attainment later in life. Hence LoC is a potential lever for reducing intergenerational status persistence. As the potency of this lever depends on the degree to which LoC is socially formed rather than genetically determined another aim was to provide evidence on the contribution of genetic inheritance and different social actors at different points in the life-span. Towards this end, information from a multi-cohort twin study and a randomized controlled intervention study were analyzed. The evidence suggests that extra-familial influences become more important in determining locus of control across age, and that a low-intensity mentoring program can reduce fatalistic LoC in low-status children, but not their overall locus of control. The overall discussion reflects upon a general social norm of internality. It is argued that internality and externality are functional if they are based on a realistic assessment of the boundaries of control. Providing empirical evidence for these boundaries is endorsed as an important goal for social scientific research.