The activation of the protein tyrosine kinase (PTK) ZAP-70 is fundamental to T cell receptor (TCR) signal transduction. TCR engagement induces raft-association of ZAP-70 and juxtaposes the cytoplasmic ZAP-70 with the raft-enriched Lck, which phosphorylates and activates ZAP-70. The active ZAP-70, cooperatively with Lck, initiates multiple intracellular pathways eventually leading to T cell activation and IL-2 production. Here, we describe the serine phosphorylation on ZAP-70 on the highly conserved S520DVWS524 motif, and investigate its role in coupling ZAP-70 with TCR signal transduction.

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Thesis (Ph. D.)--Cornell University, December, 1997. / Vita. Includes bibliographical references (leaves 96-113).

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Diss. (sammanfattning) Umeå : Univ., 2009. / Härtill 4 uppsatser.

The implication of the transmembrane signalling Receptor Tyrosine Kinases (RTKs) in cancer has accelerated the pursuit for drugs to target these molecules. In the process our understanding of how these membrane bound molecules are entangled in cell signalling has significantly expanded. There is now evidence that RTKs can facilitate the formation of a lattice-type network of signalling molecules to elicit whole cell responses to external ligand stimuli. Although beginning to be unravelled, knowledge pertaining to the mechanisms of molecular control that initiate these signalling pathways is still in its infancy. In this thesis, a random mutagenesis approach allowed the identification of the crucial interaction surfaces between membrane-bound EphA3 and its preferential binding partner ephrinA5, that are required to induce the formation of higher-order Eph signalling complexes. Modelling and experimental dissection of this co-ordinated receptor aggregation has provided detailed insights into the molecular mechanisms of Eph receptor activation, which in some aspects may also apply to other members of the RTK family. In particular, the importance of certain molecular interfaces in determining preferential and non-preferential Eph/ephrin interactions, suggests their role in the selection of biologically important binding partners. In addition to the assignment of the ephrin-interaction surfaces, the random mutagenesis strategy also identified a continuous conformational epitope as binding site for an anti-EphA3 monoclonal antibody. Fortuitously, antibody binding to this site functionally mimics ephrin stimulation of EphA3 positive cells, and in particular together with divalent ephrinA5, yields synergistically enhanced EphA3 activation. Elucidation of the underlying mechanism has provided opportunities to develop an efficient EphA3 targeting mechanism that is based on increased affinity and accelerated ephrinA5 uptake as consequence of this unique activation mechanism. On a genetic level, novel oligonucleotide analogues known as Peptide Nucleic Acids (PNAs) were analysed for their ability to sterically inhibit EphA3 DNA transcription and suggest a dosedependent downregulation of EphA3 expression, in malignant melanoma cells. Combined, ephrinA5, the anti-EphA3 MAb (IIIA4) and PNA, offer the possibility to investigate the specific machinery involved in Eph receptor expression and signalling for the specific targeting of EphA3 expressing tumour cells.

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Diss. (sammanfattning) Umeå : Umeå Universitet, 2007. / Härtill 5 uppsatser.

Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 1999. / Vita. Includes bibliographical references (leaves [157]-179).

Les facteurs de croissance et leurs récepteurs sont surexprimés dans un grand nombre de cancers et ont un rôle très important dans la prolifération cellulaire. Nous nous sommes intéressés aux inhibiteurs compétitifs de l'ATP du domaine tyrosine kinase des récepteurs de facteurs de croissance, plus particuliérement du FGFR1, l'un des quatre récepteurs à activité tyrosine kinase des facteurs de croissance de fibroblastes. Les interactions FGF/FGFR sont impliquées dans le développement tumoral et dans la stimulation de l'angiogénèse. Ce récepteur constitue donc une cible privilégiée pour le développement de nouveaux agents anticancéreux. Dans la première partie bibliographique, les différents facteurs de croissance et leurs récepteurs, ainsi que le rôle de leurs interactions spécifiques dans le cycle cellulaire sont décrits. Les principales familles d'inhibiteurs des récepteurs de facteurs de croissance sont ensuite détaillées. Afin de concevoir un nouveau modèle d'inhiteurs de l'activité tyrosine kinase de ces récepteurs, principalement du FGFR1, nous nous sommes orientés vers trois familles de composés. La synthèse de ces composés est présentée dans la deuxième partie. La troisième partie, présente une étude de docking (fixation du ligand dans le site de fixation de l'ATP de l'enzyme cible) et de minimisation d'énergie par mécanisme moléculaire des complexes de certains des composés synthétisés dans le site de fixation de l'ATP du FGFR1. Cette étude a été mise en oeuvre afin de voir si ces molécules pouvaient présenter une bonne affinité pour ce site. Les activités antiprolifératives sur différentes lignées cellulaires des nouveaux produits préparés au cours de ce travail ont été déterminées, ainsi que l'activité inhibitrice de certains produits sur diverses kinases. Ces résultats sont présentés dans la quatrième partie