Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 1997. / Vita. Includes bibliographical references (leaves [84]-101).

Thèses (M.Sc.)--Université de Sherbrooke (Canada), 2001. / Titre de l'écran-titre (visionné le 20 juin 2006). Publié aussi en version papier.

Thesis (Ph.D.)--Georgetown University, 2009. / Includes bibliographical references.

Thèse (de maîtrise)--Université Laval, 2003. / Bibliogr.: f. 75-98. Publié aussi en version électronique.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2004. / Bibliogr.: f. [102]-113. Publié aussi en version électronique.

Thèse (Ph.D.)--Université Laval, 2004. / Titre de l'écran-titre (visionné le 29 novembre 2004). Bibliogr.

Thesis (Ph. D.)--Illinois State University, 2005. / Title from title page screen, viewed September 26, 2006. Dissertation Committee: Kevin Edwards (chair), David Borst, Laura Vogel, David Rubin, Jon Friesen. Includes bibliographical references (leaves 133-143) and abstract. Also available in print.

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Lorsque l’insuline se lie à son récepteur, elle induit une cascade de réactions indispensables à l’utilisation du glucose. La résistance à l’insuline et le diabète de type 2 qui affectent une fraction croissante de la population résultent d’un défaut de signalisation de l’insuline. La voie de signalisation PI3K qu’emprunte l’insuline pour promouvoir l’utilisation du glucose est d’abord décrite en introduction de cette thèse. Aussi, il existe plusieurs mécanismes de désensibilisation qui sont essentiels pour limiter l’ampleur du signal à la réponse métabolique requise. Cependant, ces mécanismes sont altérables et de faibles dérèglements peuvent devenir responsables d’une propagation défaillante du signal insulinique. Les souris viable motheaten (mev), déficientes en activité SHP-1, nous ont permis au premier chapitre de démontrer que SHP-1 constitue un de ces mécanismes de désensibilisation. Ces souris montrent une plus grande tolérance au glucose et une meilleure sensibilité à l’insuline que les souris non-déficientes en SHP-1, ainsi qu’une meilleure signalisation de l’insuline dans le foie et le muscle squelettique. De plus, nous avons pu démontrer que SHP-1 contrôle aussi la clairance hépatique de l’insuline, importante pour réguler la concentration et la sensibilité systémique de l’insuline. Cette première étude a donc permis d’établir un nouveau rôle pour SHP-1 dans la régulation de l’action de l’insuline. Par la suite, il devenait primordial de décrire les mécanismes impliqués dans la sensibilisation à l’insuline par la déficience en SHP-1 dans le muscle et le foie. À l’aide d’adénovirus codant pour un mutant catalytiquement inerte de SHP-1 (DNSHP-1), nous rapportons au deuxième chapitre, par l’expression de DNSHP-1 dans les hépatocytes Fao, que la diminution de la production hépatique de glucose observée chez les souris mev résulte d’une augmentation de la glycogénèse plutôt que d’une diminution de la gluconéogenèse. Enfin, au dernier chapitre, DNSHP-1 exprimé dans les myocytes L6 favorise la signalisation via Akt, et accroît l’expression de GLUT4, le principal transporteur de glucose sensible à l’insuline. Ensemble, nos résultats suggèrent clairement que SHP-1 est un nouveau modulateur de l’action de l’insuline dans le foie et le muscle squelettique. SHP-1 pourrait donc représenter une nouvelle cible thérapeutique pour traiter le diabète de type 2. / After binding to its receptor, insulin induces a reaction cascade that is essential for glucose utilization. Insulin resistance and type 2 diabetes are affecting an increasing portion of the population and result from insulin signaling impairment. Insulin signaling pathways promoting glucose utilization are reviewed in the introduction of the thesis, as well the desensitization mechanisms which are crucial to limit insulin signal duration and intensity. Viable motheaten (mev) mice, harboring a spontaneous mutation leading to SHP-1 activity deficiency, allowed us to demonstrate in chapter I that SHP-1 constitutes one of these desensitization mechanisms. Indeed, mev mice showed an increased glucose tolerance and insulin sensitivity as compared to wild type littermates, resulting from increased insulin signaling in liver and skeletal muscle. Moreover, we show that SHP-1 controls hepatic insulin clearance, which is important to control systemic insulin concentration and sensitivity. This first study thus establishes a novel role for SHP-1 in the regulation of insulin action and glucose homeostasis. Thereafter, it became primordial to describe cell autonomous mechanisms by which SHP-1 enhances insulin sensitivity in liver and muscle. In the second chapter, expression of DNSHP-1 using adenoviral gene transfer into Fao rat hepatoma cells indicates that decreased hepatic glucose production observed in mev mice is likely the result of enhanced glycogenesis rather than reduced gluconeogenesis. Finally, I show in the last chapter that DNSHP-1 expression in myocytes increased insulin signaling to Akt, and increased GLUT4 expression, the main insulin responsive glucose transporter. Together, our results clearly establish that SHP-1 is a new modulator of insulin action in liver and skeletal muscle. SHP-1 may represent a novel therapeutic target to combat type 2 diabetes.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2016-2017. / L’obésité et ses complications telles le diabète et la stéatose hépatique non alcoolique sont des enjeux de santé qui prennent de plus en plus d’ampleur partout sur la planète et la compréhension approfondie des mécanismes physiopathologiques impliqués est essentielle pour mieux contrer ces maladies. La protéine peroxisome proliferator activated receptor gamma (PPARγ) est reconnue pour ses propriétés antiinflammatoires, insulino-sensibilisantes et pro-adipogéniques. Des résultats antérieurs ont démontré qu’en l’absence de la protéine tyrosine phosphatase Src homology region 2 domain-containing phosphatase- 1 (Shp1), l’activité de PPARγ est augmentée. L’activation de PPARγ par ses agonistes, les thiazolidinediones (TZD), est favorable au contrôle du diabète, mais entraîne certains effets indésirables. Nos recherches ont porté sur l’investigation d’une nouvelle voie de régulation de PPARγ. Nous avons montré que Shp1 et PPARγ interagissent et que PPARγ est phosphorylé sur ses résidus tyrosine. Les résultats suggèrent que la déphosphorylation de PPARγ par Shp1 diminue son activité. Des analyses de modélisation moléculaire suggèrent que cette interaction entre Shp1 et PPARγ dépend de la présence de phosphorylation sur un acide aminé particulier, la tyrosine 355. Ce même résidu est aussi important dans la liaison avec la rosiglitazone, médicament de la classe des TZD. Des expériences de mutagénèse ont montré que l’absence de phosphorylation sur la tyrosine 355 diminue grandement l’activité de la protéine et, qu’à l’inverse, la présence de phosphorylation tend à augmenter son activité. Bien que plusieurs modifications post-traductionnelles aient été décrites dans la littérature, la phosphorylation sur tyrosine de PPARγ demeure très peu étudiée. Nos résultats suggèrent une nouvelle voie de régulation de PPARγ qui pourrait mener à l’élaboration de nouveaux ligands qui exploitent ce mécanisme afin de favoriser les propriétés bénéfiques de ce facteur transcriptionnel pour mieux traiter le diabète de type 2 et diminuer les risques d’effets secondaires. / Obesity and its complications such as type 2 diabetes and non-alcoholic fatty liver disease are becoming worldwide health concerns and more insights into the underlying physiopathological mechanisms are necessary to improve the treatment of these conditions. Peroxisome proliferator activated receptor gamma (PPARγ) protein is well known for its anti-inflammatory, insulin sensitizing and pro-adipogenic roles. Previous results showed that in absence of the protein tyrosine phosphatase Src homology region 2 domain-containing phosphatase-1 (Shp1), PPARγ activity is increased. PPARγ activation by thiazolidinediones (TZD) is used in the control of diabetes but is also linked to unwanted side effects. We investigated a new mechanism of regulation of PPARγ activity. We show that Shp1 and PPARγ interact and that PPARγ is tyrosine phosphorylated. Our results suggest that Shp1-mediated dephosphorylation of PPARγ reduces its activity. Molecular modeling analyses further suggest that the interaction between Shp1 and PPARγ depends upon the phosphorylation of one specific residue, tyrosine 355. This residue is also important for the binding with rosiglitazone, a member of the TZD drug class. Mutagenesis experiments showed that the absence of phosphorylation on tyrosine residue 355 decreases PPARγ activity, while its phosphorylation tends to increase it. Despite the fact that many post-translational modifications have been reported in the literature, tyrosine phosphorylation of PPARγ remains mostly unexplored. These results suggest a new PPARγ regulating mechanism that could be exploited to elaborate new PPARγ ligands to improve the treatment of type 2 diabetes and to limit side effects.