Th.--Méd.--Nancy 1, 1984. N°: 259.

Thèse d'exercice : Médecine vétérinaire : Toulouse 3 : 2007. / Titre provenant de l'écran titre. Bibliogr. f. 37-41.

Thèses (M.Sc.)--Université de Sherbrooke (Canada), 2000. / Titre de l'écran-titre (visionné le 20 juin 2006). Publié aussi en version papier.

Proefschrift Rijksuniversiteit Limburg, Maastricht. / Titel ook i.h. Ned.: Modulatie van de weerstand tegen bacteriële infecties door subcellulaire preparaten geïsoleerd uit Listeria monocytogenes. Met lit.opg. - Met samenvatting in het Nederlands.

Proefschrift Universiteit van Amsterdam. / Met lit.opg. - Met samenvatting in het Nederlands.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / La pandémie de COVID-19 a suscité d'intenses efforts de vaccination pour neutraliser le SRAS-CoV-2 en réduisant la transmission et la mortalité. Cependant, la variabilité génétique de la cible vaccinale a conduit à l'émergence de variants échappant à la protection vaccinale. Des vaccins novateurs ciblant des régions virales conservées sont cruciaux pour une protection élargie. Plutôt qu'être axée sur la neutralisation, cette stratégie pourrait immédiatement contrôler l'inflammation, la maladie grave et la mortalité liées aux variants. En réponse à ce besoin, nous avons développé le vaccin PapMV-N en couplant la protéine N hautement conservée du SRAS-CoV-2 à la plateforme des nanoparticules de PapMV. PapMV-N vise à induire une réponse protectrice à spectre élargi via la stimulation des lymphocytes T cytotoxiques de type Th1. Nous avons comparé PapMV-N à deux autres formulations générant des réponses Th1 (CpG-N) et Th2 (Alum-N). Après deux injections chez la souris, PapMV-N a induit les titres d'anticorps associés à Th1 les plus élevés, tandis qu'Alum-N a induit les titres d'anticorps associés à Th2 les plus élevés. De plus, CpG-N a entraîné la fréquence la plus élevée de cellules T sécrétrices d'IFN-γ spécifiques de l'antigène. Nous avons évalué les effets protecteurs chez des souris transgéniques K18-hACE2 après deux doses, suivies d'une exposition au SRAS-CoV-2 ancestral. Toutes les formulations contenant l'antigène N ont réduit l'inflammation et les cytokines pro-inflammatoires dans les poumons. Une tendance distincte est apparue dans le cerveau : les vaccins de type Th1 ont entraîné des titres viraux réduits et une réduction des symptômes, tandis que les souris vaccinées avec Alum-N de type Th2 ont présenté des titres cérébraux élevés et des symptômes graves. L'étude souligne la protéine N comme cible hautement immunogène et PapMV-N comme vaccin prometteur. De plus, elle éclaire l'importance du profil immunitaire Th1/Th2 induit par le vaccin dans la protection contre le SRAS-CoV-2. / The COVID-19 pandemic prompted intensive vaccine efforts to neutralize the SARS-CoV-2 virus, reducing transmission and mortality. However, the genetic variability of the vaccines' target has led to the emergence of variants that evade vaccine protection. Innovative vaccines targeting conserved viral regions are crucial for broader variant protection. This strategy, rather than focusing on neutralization, could serve as an immediate tool to control inflammation, severe disease and death until strain-specific vaccines are available. To address this, we developed the PapMV-N vaccine by coupling the highly conserved SARS-CoV-2 nucleocapsid (N) protein to the PapMV nanoparticle vaccine platform. PapMV-N aims at inducing a broad protective Th1-type cytotoxic T lymphocyte response. We compared PapMV-N's performance in mice immunogenicity tests to two vaccine formulations generating Th1 (CpG-N) and Th2 (Alum-N) responses. After two injections, PapMV-N yielded the highest Th1-associated antibody titers, while Alum-N induced the highest Th2-associated antibody titers. Additionally, CpG-N prompted the highest frequency of IFN-γ-producing antigen-specific T cells. We assessed protective effects in transgenic K18-hACE2 mice after two doses, followed by exposure to ancestral SARS-CoV-2. All N antigen-containing formulations reduced inflammation and pro-inflammatory cytokine levels in the lungs. Interestingly, a distinct trend emerged in the brain: Th1-type vaccines resulted in reduced viral titers and absence of symptoms, whereas Th2-type Alum-N vaccinated mice exhibited elevated brain titers and severe symptoms. This study highlights the N protein as a highly immunogenic vaccine target and positions PapMV-N as a promising vaccine candidate. Moreover, this study sheds light on the significance of the vaccine-induced Th1/Th2 immune response profile in SARS-CoV-2 protection.

Le métapneumovirus humain (hMPV) est un virus qui circule dans la population humaine depuis plus de70 ans et a été isolé pour la première fois en 2001. Il est la troisième cause mondiale en lien avec les hospitalisations d’enfants pour maladies aigües des voies respiratoires supérieures et inférieures. Il est responsable d’une multitude de complications chez les jeunes enfants, les personnes âgées ainsi que les personnes immunosupprimées. À ce jour, il n’existe aucun vaccin commercial contre le hMPV. Dans les récentes années, la protéine de fusion F, qui est le principal antigène viral, a fait l’objet d’une multitude d’essais principalement pré-cliniques en vaccination. La découverte que, chez le virus respiratoire syncytial (VRS), la protéine F stabilisée en forme pré-fusion est plus immunogène a fourni de nouvelles pistes pour le développement vaccinal. Pour ces raisons, l’objectif de ma maîtrise est le développement d’un vaccin sous-unitaire à base de protéine F-hMPV stabilisée en pré-fusion et son test chez le modèle de la souris BALB/C pour vérifier son potentiel protecteur. Nos études ont démontré qu’il n’y a pas de différence significative, en termes d’immunogénicité, entre la forme pré- et post-fusion de la protéine F chez le hMPV. Les essais d’immunogénicité ont également démontré la nécessité de l’ajout de l’adjuvant alum pour élucider une réponse immunitaire chez la souris BALB/C. Les immunisations par les protéines adjuvantées ont démontré le développement d’anticorps neutralisants. Suite à l’infection, la réplication virale pulmonaire a été diminuée sous le seuil de détection des techniques utilisées, mais l’inflammation pulmonaire a persisté. Les vaccins adjuvantés n’ont pas influencé la perte de poids chez la souris, mais ont amélioré les autres symptômes cliniques tels l’activité physique et le poil ébouriffé. Les vaccins F-hMPV sans alum présentent certaines caractéristiques de réponse immune exagérée (titres en anticorps neutralisants nuls; état physique détérioré) et devront être analysés davantage. Les vaccins F-hMPV avec alum n’ont pas démontré des signes de réponse immune exagérée, suite à l’infection par le hMPV, malgré une réponse immune de type Th2 plus forte. Globalement, malgré une réduction des titres viraux à un seuil indétectable, aucun des vaccins n’a protégé complètement le modèle murin contre l’infection par le hMPV. Les vaccins développés au cours de ces études ouvrent la voie à de nouvelles stratégies d’immunisation, de nouveaux essais de vaccination en combinaison avec d’autres adjuvants et peuvent servir de base pour le développement d’un vaccin efficace contre le hMPV / The human metapneumovirus has been first isolated in 2001 despite its circulation in the human population for more than 70 years. HMPV is the third leading cause of children hospitalisations associated with acute respiratory tract infections. Complications occur commonly in young children, the elderly and the immunocompromised. To this day, no vaccine has been licensed for use against hMPV. In recent years, the F protein, considered the most immunodominant antigen, has been the target of many pre-clinical vaccine trials. The discovery, for RSV, that a prefusion bound F protein is more immunogenic than post-fusion has encouraged new vaccination approaches. Based on this discovery, the aim of this project is the development of a prefusion bound F-hMPV subunit vaccine and testing its potency to protect the BALB/C model. Following challenge, no significant difference between potentially prefusion bound proteins and wild type protein was observed. Immunisation trials revealed the necessity of adding an adjuvant, alum in this case, to elicit an immune response in mice. Neutralizing antibodies were observed with F-hMPV vaccines containing the alum adjuvant. Post-immunisation challenge trials revealed reduction of lung viral replication below detection levels and persisting inflammation. Weight loss was not affected by vaccination, but animals immunised with adjuvanted F-hMPV proteins exhibited better physical condition and no signs of disease such as diminished activity and ruffed fur. F-hMPV vaccines without alum exhibited some characteristics of enhanced disease (no neutralizing antibodies; affected physical condition) and require further analysis. Enhanced disease was not observed in the F-hMPV adjuvanted groups despite higher Th2/Th1 ratios with adjuvanted proteins . None of the vaccines tested were able to fully protect the mouse model upon challenge. Vaccines developed in this study will be useful in future trials and could be tested with other adjuvants or vaccination strategies.

En 2018, la province de Québec a modifié son calendrier de vaccination contre les virus du papillome humain (VPH), remplaçant le calendrier comportant 2 doses de vaccin nonavalent par un calendrier de vaccination mixte, comportant une dose de vaccin nonavalent suivie d’une dose de vaccin bivalent. Toutefois, l’efficacité clinique et la durée de protection conférées par ce calendrier mixte ne sont pas connues avec précision, impliquant une incertitude quant à son impact populationnel sur l’incidence des maladies associées aux VPH. L’impact populationnel du calendrier mixte au Québec a été évalué à l’aide d’une étude de modélisation mathématique. Le modèle utilisé (HPV-ADVISE) est basé sur les individus et simule la dynamique de transmission des VPH à l’échelle populationnelle. Les mesures d’impact considérées incluent la réduction prédite par le modèle du taux d’incidence et du nombre total de cas des maladies attribuables aux VPH. L’effet de l’incertitude quant à l’efficacité vaccinale et la durée de protection sur l’impact du calendrier mixte a été exploré à l’aide d’analyses de sensibilité univariées. Pour les lésions cancéreuses et précancéreuses, les simulations ont globalement prédit une faible différence d’impact entre les scénarios les plus plausibles du calendrier mixte et le calendrier comportant 2 doses de vaccin nonavalent, conséquence de l’importance inférieure du fardeau attribuable aux génotypes 31/33/45/52/58 comparativement aux génotypes 16/18. L’impact sur l’incidence des condylomes s’est avéré beaucoup plus sensible à la durée de protection qu’à l’efficacité vaccinale. Pour les scénarios jugés plausibles, la réduction à long terme du taux d’incidence des condylomes a été prédite entre ~ 50 % (durée de protection de 20 ans) et 90 % (protection à vie, efficacité de 75 à 100 %). Cette grande variabilité dans les prédictions du modèle suggère qu’une surveillance populationnelle des infections à VPH et des condylomes suite à l’implantation du calendrier mixte pourrait être indiquée. / In 2018, the province of Québec (Canada) modified its vaccination schedule against human papilloma virus (HPV), replacing the 2-dose nonavalent schedule by a mixed schedule, comprising a single dose of nonavalent vaccine followed by a single dose of bivalent vaccine. However, clinical efficacy and duration of protection conferred by this mixed schedule are not known precisely, implying a level of uncertainty with respect to its population-level impact on HPV-associated diseases. The population-level impact of mixed HPV vaccination in Québec was examined with a mathematical modeling study. We used an individual-based model (HPV-ADVISE) that simulates HPV transmission dynamics at the population level. Impact measures that were considered in this study include model-predicted percentage reduction in incidence rate and in total number of cases of diseases attributable to HPV infections. The effect of uncertainty regarding vaccine efficacy and duration of protection on mixed schedule populational impact was explored with deterministic univariate sensitivity analyses. For precancerous and cancerous lesions attributable to HPV infections, the model globally predicted a small impact difference between the more plausible scenarios for the mixed schedule and the 2-dose nonavalent schedule. This is a consequence of the lesser populational importance of the disease burden attributable to genotypes 31/33/45/52/58 compared to genotypes 16/18. The impact on condyloma (anogenital warts) incidence proved much more sensitive to duration of protection compared to vaccine efficacy. For plausible mixed schedule scenarios, long-term percentage reduction of condyloma incidence rate was predicted between ~ 50 % (20 years protection scenario) and 90 % (lifelong protection and 75 % to 100 % efficacy scenarios). The high variability in model predictions within plausible scenarios suggests that populational surveillance of HPV infections and condyloma incidence following the introduction of the mixed schedule could be indicated.

Thèse d'exercice : Pharmacie : Université de Nantes : 2005. / Bibliogr. f. 94-109 [107 réf.].

Thèse doctorat : Sciences du Vivant : Strasbourg 1 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. 10 p.