Valacyclovir is an oral antiviral agent being used more frequently than acyclovir because of the ease of administration and efficacy. Serious neuropsychiatric side effects have been demonstrated with the use of valacyclovir in renal failure patients. We report a case of valacyclovir neurotoxicity to emphasis the importance of dose adjustment in patients with chronic kidney disease and on dialysis.

Cytomegalovirus (CMV) is a β-herpesvirus that, after primary infection, establishes a life-long persistence in the human host. Up to 90% of humans are infected with CMV, that is kept under control by CMV-specific CD8+ and CD4+ T cells. In patients with an impaired cellular immunity, however, CMV infections can be life-threatening. Thus, it is vital to identify risk factors and target high-risk patients. In this thesis we have evaluated low-dose valacyclovir prophylaxis in renal transplant patients and studied CMV-specific T cell immunity in healthy and renal transplant patients. In renal transplant patients, the CMV serostatus of both the recipient (R) and the donor (D) has a major impact on the risk of developing CMV disease. In the high-risk D+/R- population, >50% are likely to develop CMV disease in the absence of prophylaxis and/or pre-emptive therapy. We have used low-dose valacyclovir prophylaxis for high-risk renal transplant patients, and graft and patient survival up to 5 years after transplantation was comparable to data reported for other prophylactic protocols. The incidence of CMV disease and graft rejection during the first year after transplantation was also comparable to that achieved with other protocols, and without the adverse effects reported for other therapies. In the D+/R+ population, with a 15-35% risk of developing CMV disease, it is important to identify those individuals that are subject to a higher risk because of risk factors other than CMV serostatus. We therefore measured several immunologic parameters in renal transplant patients and in immunocompetent individuals with latent and primary CMV infection. In patients with a primary symptomatic CMV infection, CMV-specific CD8+ T cells peaked within a month after onset of symptoms but declined rapidly. In renal transplant patients, we found that the reduction in IFNγ-producing CMV-specific CD4+ T cells at 2 months post-transplantation may predict high-grade CMV DNAemia.

Contexte L'infection congénitale à cytomégalovirus (CMV) est la principale cause non génétique de déficience neurosensorielle. Bien que largement méconnues du grand public, ses manifestations néonatales ont un impact plus important que celui de nombreuses autres maladies pour lesquelles un dépistage prénatal est proposé. Actuellement, le dépistage prénatal de l'infection congénitale à CMV au Québec est basé sur l’échographie morphologique au deuxième trimestre. Cependant, l’échographie prénatale n'est ni un outil de dépistage sensible ni spécifique. Le dépistage sérologique est également possible : il permet d'évaluer le risque d'infection congénitale à CMV secondaire à une infection primaire à CMV, et de proposer une prophylaxie de la transmission verticale par antiviraux. Objectif Ce projet vise à comparer trois stratégies de dépistage pour évaluer si le dépistage sérologique universel de l'infection primaire à CMV pendant la grossesse est plus efficient en termes de ratio coût-utilité que le dépistage échographique prénatal seul ou le dépistage sérologique ciblé des femmes à haut risque. Méthodes Un modèle d'analyse décisionnelle et d'efficience a été élaboré, évaluant trois stratégies de dépistage pour une cohorte hypothétique de 80 000 naissances au Québec : le dépistage sérologique universel, le dépistage des femmes à haut risque uniquement, et le dépistage basé sur l'échographie prénatale seule. Les probabilités et les coûts ont été tirés respectivement de la littérature et des données nationales québécoises. Le principal résultat est exprimé en années de vie ajustées sur la qualité (QALY), avec un seuil de coût de 50 000 CAD par QALY perdu évité. Trois patients partenaires ont contribué à la conception de l'étude afin de cibler les critères d'utilité les plus pertinents. Résultats Dans le cadre de notre analyse comparative des différentes approches de dépistage, le dépistage universel s'avère plus efficace que le dépistage échographique et le dépistage ciblé sur les femmes à haut risque dans 95 % des cas. Dans les 5 % restants, le dépistage ciblé sur les femmes à haut risque est la meilleure stratégie de dépistage. Cette conclusion est également étayée par des analyses de sensibilité adaptées à diverses situations, y compris en l'absence d'efficacité du valacyclovir pour prévenir la transmission verticale. La mise en place de ce dépistage permettrait de prévenir 29 cas d'infection congénitale à CMV par an, avec un coût supplémentaire de 96 037,76 CAD par cas évité. Conclusion Le dépistage sérologique universel de l’infection primaire à CMV présente un rapport coût-utilité plus avantageux que la stratégie de dépistage standard au Québec, basée sur l'échographie morphologique. / Background Congenital Cytomegalovirus (CMV) infection is the primary cause of non-genetic sensorineural impairment in childhood. Although largely unknown to the public, its neonatal manifestations have a greater impact than many other diseases, for which prenatal screening is offered. Currently, prenatal screening for congenital CMV infection in Quebec is based on morphological ultrasound in the second trimester. However, prenatal ultrasound is neither a sensitive nor a specific screening tool. Serological screening is also possible: it allows for assessing the risk of congenital CMV infection following a primary CMV infection and to offer prophylaxis of vertical transmission with antivirals. Objective This project aims to compare three screening strategies to assess whether universal serological screening for primary CMV infection during pregnancy has a better cost-utility ratio than prenatal ultrasound screening alone or targeted screening of high-risk women. Study design A decision analysis and cost-effectiveness model was developed, evaluating three screening strategies for a hypothetical cohort of 80,000 births in Quebec: universal serological screening, screening of high-risk women only, and screening based on prenatal ultrasound alone. Probabilities and costs were derived from the literature and Quebec national data, respectively. The primary outcome is expressed in quality-adjusted life years (QALYs), with a cost threshold of 50,000 CAD per QALY lost avoided. Three patient partners contributed to the study design to target the most relevant utility criteria. Results In our comparative analysis of different screening approaches, universal screening demonstrates a superior cost-utility ratio in 95% of cases compared to ultrasound-based screening and screening of high-risk women only. In the remaining 5% of cases, targeted screening for high-risk women proves to be the optimal strategy. This conclusion is supported by sensitivity analyses tailored to various scenarios, including instances where valacyclovir lacks efficacy in preventing vertical transmission. Implementation of this screening could prevent 29 cases of congenital CMV infection per year, with an additional cost of 96,037.76 CAD per case avoided. Conclusion Our research suggests that a population-based maternal serological screening exhibits a more favorable cost-utility ratio for serological CMV screening than Quebec's current standard procedure, which is based on the ultrasound examination during pregnancy.