A gentamicina é um complexo antibiótico de largo espectro, produzido por actinomicetos do gênero Micromonospora e classificado entre os antibióticos aminoglicosídeos, utilizado no tratamento de infecções graves, devidas a microrganismos Gram-negativos. Alterações da sua atividade antimicrobiana, não demonstradas pelos ensaios químicos, podem ser avaliadas pelos ensaios microbiológicos. O objetivo deste trabalho foi comparar os delineamentos experimentais 5 x 1, 2 x 2 e 3 x 1, avaliando-se os parâmetros de validação de especificidade, linearidade, faixa ou intervalo, precisão e exatidão para cada delineamento experimental em diferentes níveis de concentração, apresentações e lotes. O plano de trabalho constituiu-se na realização de 81 ensaios (em 3 réplicas) de doseamento microbiológico de gentamicina. As concentrações das soluções empregadas foram preparadas numa faixa de 1,0 µg/mL a 5,0 µg/mL, diluídos em tampão fosfato 0,1 M pH 8,0. O meio utilizado foi o meio antibiótico no. 11, com Staphyloccocus epidermidis (ATCC 12228). Empregou-se 21 mL de meio como camada base e 4 mL de meio inoculado à 1% como camada superfície. As placas foram incubadas por 16-18 horas à 37 ± 1 °C. Os três delineamentos empregados apresentaram especificidade adequada para análise de creme dermatológico e solução injetável contendo sulfato de gentamicina. Também apresentaram exatidão e linearidade no intervalo avaliado. Os delineamentos não apresentaram diferença significativa quanto a precisão. Os resultados foram comparados através da determinação de índices de capacidade do sistema de medição. A análise estatística demonstrou que não há diferença significativa entre os resultados obtidos pelos delineamentos 5 x 1, 2 x 2 e 3 x 1, sendo equivalentes e intercambiáveis. / Gentamicin is a broad-spectrum antibiotic complex produced by actinomycetes belonging to Micromonospora genus and classified among aminoglycoside antibiotics, used in the treatment of serious infections derived from Gram-negative microorganisms. Alterations of their antimicrobial activity not shown in chemical assays can be evaluated through microbiological assays. The aim of this work was to compare 5 x 1, 2 x 2 and 3 x 1 experimental designs, evaluating validation parameters of specificity, linearity, range, precision, and accuracy for each experimental design in different levels of concentration, presentation, and lots. It consisted of 81 assays (in 3 replicas) of gentamicin microbiological dosage. The concentrations of the solutions used were employed in a range from 1.0 µg/ml to 5.0 µg/ml, diluted in phosphate buffer 0.1 M pH 8.0. Antibiotic medium number 11 was used, with Staphyloccocus epidermis (ATCC 12228)21ml of medium were used as base layer and 4 ml of medium inoculated at 1% were used as surface layer. The plates were incubated for 16-18 hours at 37 ± 1 ºC. The three designs employed showed adequate specificity for analysis of dermatological cream and injectable solution containing gentamicin sulphate. They also showed accuracy and linearity in the range evaluated, but not a significant difference concerning precision. The results were compared by means of the determination of the rates of measurement system capacity. The statistical analysis demonstrated that there is no significant difference among the results obtained.

O urânio (U) é considerado um elemento poluente do ambiente devido à sua toxicidade química e radiológica, com propriedades cumulativas em seres humanos, podendo causar diversos tipos de doenças no organismo. Consequentemente, há um grande interesse na determinação de U em amostras ambientais devido às ações antrópicas como as emissões desse elemento na mineração, nas indústrias e em acidentes nucleares que ocasionam alterações dos seus teores no meio ambiente. Dentre as diversas metodologias analíticas para a determinação de U em amostras ambientais, destaca-se a análise por ativação com nêutrons devido à sua alta sensibilidade e rapidez na análise. O objetivo deste trabalho foi validar o método para a determinação de U em amostras de biomonitores de cascas de árvores e bromélias, por meio dos procedimentos de análise instrumental por ativação com nêutrons térmicos (INAA) e análise por ativação com nêutrons epitérmicos (ENAA) ambos com irradiações de curta e longa duração no reator nuclear IEA-R1. Para a validação dos resultados com relação à precisão e à exatidão, foram analisados 11 materiais de referência certificados (MRCs), cujos dados foram avaliados por meio dos valores de Z score e de HorRat. Os procedimentos experimentais consistiram na irradiação térmica e epitérmica de amostras e de padrões de U por períodos de curta e longa duração, seguida de espectrometria de raios gama usando detector de Ge hiperpuro de alta resolução. Os resultados obtidos para a estimativa da incerteza padrão combinada da fração mássica de U, em uma amostra de casca de árvore, mostraram que a fonte de incerteza que mais contribuiu foi a estatística de contagem e o procedimento que apresentou a menor incerteza nos resultados foi a ENAA de longa duração. Os resultados dos MRCs apresentaram, na maioria dos casos, boa precisão e exatidão e as frações mássicas de U determinadas nas cascas de árvores e bromélias apresentaram resultados reprodutíveis. Dentre os quatro procedimentos estudados, a ENAA de longa e curta duração permitiu, em geral, a quantificação de U nas amostras dos materiais analisados. A INAA de longa e de curta duração nem sempre foi efetiva na determinação de U devido ao problema de interferência espectral e do alto valor de limite de detecção. Os limites de detecção determinados pelos procedimentos estudados foram comparados e os menores valores foram obtidos pela ENAA de longa duração. Em virtude dos fatos mencionados, o procedimento mais indicado para a determinação de U nas amostras ambientais analisadas nesse trabalho foi a ENAA de longa duração devido aos seus baixos limites de detecção, boa precisão e exatidão dos resultados e redução do problema de interferência nas análises. / Uranium (U) is an element considered pollutant in the environment due to its radiological and chemical toxicity. This element may cause several kinds of diseases since it presents cumulative properties in the organism. Consequently, there is a great interest in the U determination in environmental samples that are affected by anthropic actions such as mining, industry and nuclear accidents. Among several analytical methodologies for U determination, neutron activation analysis is considered a sensitive and rapid method. The aim of this study was to validate the method of U determination using the procedures of thermal and epithermal neutron activation analysis (INAA and ENAA) with short and long period of irradiation in the IEA-R1 nuclear reactor for the analysis of biomonitor samples of tree barks and bromeliads. To validate the precision and accuracy of the results, 11 certified reference materials (CRMs) were analyzed. Experimental procedure consisted on irradiating aliquots of the samples and U synthetic standard for short and long period irradiations using thermal and epithermal neutrons, followed by gamma ray spectrometry. Results obtained on the evaluation of the sources of uncertainty showed that statistic of the counting rates was the most relevant in the combined uncertainty of the results. The ENAA using long period irradiation showed the lowest uncertainty. Results obtained in the CRMs showed good precision and accuracy for most of results. In the same way, outcomes obtained for bromeliad and tree bark samples also indicated good reproducibility. Among four procedures of neutron activation analysis, the ENAA using short and long irradiations, in general, allowed to quantify U in the samples analyzed in this study. The INAA using short and long irradiations did not always allow determining U due to the problem of spectral interference and high detection limits. The lowest detection limits for U determination were obtained by ENAA with long period of irradiation. By considering such facts, we conclude that the most appropriate method to determine U in environment sample was ENAA. This is due its low detection limits, good precision, accuracy and also because this method reduce interference in analysis.

O urânio (U) é considerado um elemento poluente do ambiente devido à sua toxicidade química e radiológica, com propriedades cumulativas em seres humanos, podendo causar diversos tipos de doenças no organismo. Consequentemente, há um grande interesse na determinação de U em amostras ambientais devido às ações antrópicas como as emissões desse elemento na mineração, nas indústrias e em acidentes nucleares que ocasionam alterações dos seus teores no meio ambiente. Dentre as diversas metodologias analíticas para a determinação de U em amostras ambientais, destaca-se a análise por ativação com nêutrons devido à sua alta sensibilidade e rapidez na análise. O objetivo deste trabalho foi validar o método para a determinação de U em amostras de biomonitores de cascas de árvores e bromélias, por meio dos procedimentos de análise instrumental por ativação com nêutrons térmicos (INAA) e análise por ativação com nêutrons epitérmicos (ENAA) ambos com irradiações de curta e longa duração no reator nuclear IEA-R1. Para a validação dos resultados com relação à precisão e à exatidão, foram analisados 11 materiais de referência certificados (MRCs), cujos dados foram avaliados por meio dos valores de Z score e de HorRat. Os procedimentos experimentais consistiram na irradiação térmica e epitérmica de amostras e de padrões de U por períodos de curta e longa duração, seguida de espectrometria de raios gama usando detector de Ge hiperpuro de alta resolução. Os resultados obtidos para a estimativa da incerteza padrão combinada da fração mássica de U, em uma amostra de casca de árvore, mostraram que a fonte de incerteza que mais contribuiu foi a estatística de contagem e o procedimento que apresentou a menor incerteza nos resultados foi a ENAA de longa duração. Os resultados dos MRCs apresentaram, na maioria dos casos, boa precisão e exatidão e as frações mássicas de U determinadas nas cascas de árvores e bromélias apresentaram resultados reprodutíveis. Dentre os quatro procedimentos estudados, a ENAA de longa e curta duração permitiu, em geral, a quantificação de U nas amostras dos materiais analisados. A INAA de longa e de curta duração nem sempre foi efetiva na determinação de U devido ao problema de interferência espectral e do alto valor de limite de detecção. Os limites de detecção determinados pelos procedimentos estudados foram comparados e os menores valores foram obtidos pela ENAA de longa duração. Em virtude dos fatos mencionados, o procedimento mais indicado para a determinação de U nas amostras ambientais analisadas nesse trabalho foi a ENAA de longa duração devido aos seus baixos limites de detecção, boa precisão e exatidão dos resultados e redução do problema de interferência nas análises. / Uranium (U) is an element considered pollutant in the environment due to its radiological and chemical toxicity. This element may cause several kinds of diseases since it presents cumulative properties in the organism. Consequently, there is a great interest in the U determination in environmental samples that are affected by anthropic actions such as mining, industry and nuclear accidents. Among several analytical methodologies for U determination, neutron activation analysis is considered a sensitive and rapid method. The aim of this study was to validate the method of U determination using the procedures of thermal and epithermal neutron activation analysis (INAA and ENAA) with short and long period of irradiation in the IEA-R1 nuclear reactor for the analysis of biomonitor samples of tree barks and bromeliads. To validate the precision and accuracy of the results, 11 certified reference materials (CRMs) were analyzed. Experimental procedure consisted on irradiating aliquots of the samples and U synthetic standard for short and long period irradiations using thermal and epithermal neutrons, followed by gamma ray spectrometry. Results obtained on the evaluation of the sources of uncertainty showed that statistic of the counting rates was the most relevant in the combined uncertainty of the results. The ENAA using long period irradiation showed the lowest uncertainty. Results obtained in the CRMs showed good precision and accuracy for most of results. In the same way, outcomes obtained for bromeliad and tree bark samples also indicated good reproducibility. Among four procedures of neutron activation analysis, the ENAA using short and long irradiations, in general, allowed to quantify U in the samples analyzed in this study. The INAA using short and long irradiations did not always allow determining U due to the problem of spectral interference and high detection limits. The lowest detection limits for U determination were obtained by ENAA with long period of irradiation. By considering such facts, we conclude that the most appropriate method to determine U in environment sample was ENAA. This is due its low detection limits, good precision, accuracy and also because this method reduce interference in analysis.

Submitted by MARCO ANTONIO FERRAZ NOGUEIRA FILHO null (nogueira-m@hotmail.com) on 2016-11-01T15:50:35Z No. of bitstreams: 1 Tese DefesaMarcoNogueira - corrigida.pdf: 3044815 bytes, checksum: e95dd666dddaa99edc99b3d3dcebfdd3 (MD5) / Rejected by Juliano Benedito Ferreira (julianoferreira@reitoria.unesp.br), reason: Solicitamos que realize uma nova submissão seguindo a orientação abaixo: O arquivo submetido está sem a ficha catalográfica. A versão submetida por você é considerada a versão final da dissertação/tese, portanto não poderá ocorrer qualquer alteração em seu conteúdo após a aprovação. Corrija esta informação e realize uma nova submissão com o arquivo correto. Agradecemos a compreensão. on 2016-11-09T18:12:07Z (GMT) / Submitted by MARCO ANTONIO FERRAZ NOGUEIRA FILHO null (nogueira-m@hotmail.com) on 2016-12-05T23:16:48Z No. of bitstreams: 1 Tese DefesaMarcoNogueira - corrigida.pdf: 3227414 bytes, checksum: c8b33c8e0afd334460f9a1b891015338 (MD5) / Approved for entry into archive by Felipe Augusto Arakaki (arakaki@reitoria.unesp.br) on 2016-12-06T15:21:36Z (GMT) No. of bitstreams: 1 nogueirafilho_maf_dr_arafcf.pdf: 3227414 bytes, checksum: c8b33c8e0afd334460f9a1b891015338 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-12-06T15:21:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 nogueirafilho_maf_dr_arafcf.pdf: 3227414 bytes, checksum: c8b33c8e0afd334460f9a1b891015338 (MD5) Previous issue date: 2016-09-16 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Depois de quase 50 anos de uso na terapia, a alta potência e amplo espectro de ação asseguram que a anfotericina B (AmB) continue a ser o fármaco de escolha na terapia moderna contra infecções fúngicas invasivas. A AmB está associada a alta incidência de nefrotoxicidade e reações relacionadas à infusão, o que limita a sua utilização e muitas vezes requerem a redução da dose. Novas formulações estão sendo pesquisadas para melhorar as características farmacocinéticas da AmB, levando a novas alternativas de administração, hoje limitada à via intravenosa. No presente estudo, foi avaliado o perfil farmacocinético de um novo sistema microemulsionado de anfotericina B (MEAmB) desenhada por Franzini (2011) por via intravenosa e oral em ratos wistar (n=10), dose de 1mg / kg e 10mg / kg pelas vias intravenosa e oral respectivamente, além da avaliação preliminar de segurança. A formulação apresentou um perfil farmacocinético semelhante à AmB desoxicolato em sua administração intravenosa, sem diferenças significativas tanto nos parâmetros farmacocinéticos quanto na comparação “ponto a ponto”. A MEAmB trouxe ainda diminuição no potencial de nefrotoxicidade, mantendo os níveis de ureia e creatinina inalterados comparando-se pré e pós-exposição enquanto a AmB desoxicolato promoveu aumento significativo dos biomarcadores renais. A MEAmB apresentou uma baixa biodisponibilidade oral (apenas 5,8%) não permitindo os estudos de eficácia planejados para essa formulação. Ainda, através da aplicação da farmacometria, um modelo de farmacocinética populacional foi desenhado e validado para o melhor entendimento entre as covariáveis fisiológicas e ocasionais e a busca de possíveis fatores que impactam a farmacocinética da AmB / After nearly 50 years of use in therapy, high power and broad spectrum of action ensure that amphotericin B (AmB) remains the drug of choice in modern therapy against invasive fungal infections. The AmB is associated with high incidence of nephrotoxicity and infusion-related reactions, which limit their use and often require dose reduction. New formulations are being researched to improve the pharmacokinetic characteristics of AmB, that may lead to new alternative administration routes, limited today only to intravenous administration. In the present study, the pharmacokinetic profile of a new microemulsion system of amphotericin B (MEAmB) formulated by Franzini (2011) for intravenous and oral administration was investigated in wistar rats (n = 10), dose of 1mg / kg and 10mg / kg for intravenous and oral routes respectively, and also a preliminary assessment of safety oral administration. The formulation showed a pharmacokinetic profile similar to AmB deoxycholate in its intravenous administration, no significant differences were found in the pharmacokinetic parameters between the AmB deoxycholate and MEAmB. The MEAmB granted a statistical decrease in the nephrotoxicity potential, keeping urea and creatinine levels unchanged comparing pre- and post-exposure while AmB deoxycholate caused a significant increase in renal biomarkers. The MEAmB showed low oral bioavailability (only 5.8%) not allowing the efficacy studies planned for this formulation. A study of population pharmacokinetic was performed and a population pharmacokinetic model was designed and validated for the better understanding of the physiological and occasional covariates of AmB.

Orientadores: Susanne Rath, Marili Villa Nova Rodrigues / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química / Made available in DSpace on 2018-08-18T13:19:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Souza_KellydePaula_M.pdf: 3152710 bytes, checksum: b4c45a27d12888f7897d37b0257ddc0e (MD5) Previous issue date: 2011 / Resumo: A espécie Hebanthe eriantha (Amaranthaceae) é conhecida como "ginseng brasileiro¿, devido à semelhança de suas raízes com as da espécie Panax ginseng (Araliaceae), o "ginseng coreano¿. Suas raízes, com atividade antineoplásica comprovada, são constituídas principalmente por saponinas, as quais, submetidas à hidrólise, liberam açúcares e moléculas de ácido pfáffico livre, um triterpeno. O ácido pfáffico é uma opção excelente de marcador químico de H. eriantha, porque permite diferenciá-la da espécie Pfaffia glomerata, comumente usada como adulterante. O objetivo deste trabalho foi desenvolver e validar um método analítico para quantificação de ácido pfáffico presente nas raízes de H. eriantha. O desenvolvimento do preparo de amostra incluiu a otimização das etapas de extração e hidrólise das saponinas presentes na raiz, respectivamente por análise univarida e planejamento experimental do tipo composto central. O preparo de amostra consistiu na extração das saponinas com etanol 80% (v/v), em duas etapas de 2 h cada, seguida pela hidrólise com HCl 1,8 mol L, por 4 h, a 120 °C. A quantificação de ácido pfáffico foi realizada por cromatografia líquida de alta eficiência, empregando coluna C18, eluição isocrática, fase móvel composta por ácido fórmico 0,1% (v/v) e metanol (18:82 v/v) e detecção a 205 nm. Para a confirmação de identidade do analito foi empregada a cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas, e ionização química por pressão atmosférica. O método foi validado e os seguintes parâmetros estabelecidos: linearidade (0,9999), faixa linear (0,04% a 12,8% m/m), precisão intra-(4,8%, n=7) e inter-ensaio (5,2%, n=10), limites de detecção (0,01% m/m) e de quantificação (0,04% m/m). A exatidão foi avaliada por comparação entre dois métodos validados em laboratórios diferentes. O método validado foi aplicado para quantificação de ácido pfáffico em quatro amostras de raízes comerciais / Abstract: Hebanthe erianthe (Amaranthaceae) is known as "Brazilian ginseng¿, due to the similarity of its roots with those of Panax ginseng (Araliaceae), the "Korean ginseng¿. Its roots, with proved antineoplastic activity, are constituted by saponins, which during hydrolysis, release saccharides and free molecules of pfaffic acid, a nortriterpene. Pfaffic acid is an excellent option for phytochemical marker of H. erianthe, because it distinguishes it from Pfaffia glomerata, often employed as adulterant. The aim of this work was the development and validation of an analytical method for determination of pfaffic acid in H. erianthe. The development of sample preparation included the optimization of the extraction and hydrolysis steps of the saponins root, through univariate analysis and experimental design (central composite), respectively. The sample preparation consisted of extraction of saponins with 80% (v/v) ethanol, in two steps of 2 h, followed by hydrolysis with 1.8 mol L HCl during 4 h, at 120 °C. The pfaffic acid was quantified by high performance liquid chromatography, employing a C18 column, with isocratic elution and mobile phase constituted by a mixture of 0.1% (v/v) formic acid solution and methanol (18:82, v/v). The detection was performed at 205 nm. The identity confirmation of the analyte was carried out using liquid chromatography coupled to mass spectrometry, with atmospheric pressure chemical ionization. The method was validated and the following parameters were established: linearity (0.9999), linear range (0.04% to 12.8% m/m), intra-day precision (4.8%, n=7) and inter-day precision (5.2%, n=10), detection limit (0.01% m/m) and quantification limit (0.04% m/m). The accuracy was evaluated by comparing two methods, validated in two different laboratories. The validated method was applied for the determination of pfaffic acid in four commercial samples of roots / Mestrado / Quimica Analitica / Mestre em Química

A presença de resíduos de fármacos em águas superficiais e de abastecimento público tem preocupado a comunidade científica devido principalmente à sua persistência na água e aos efeitos adversos causados à comunidade aquática e aos possíveis riscos à saúde humana. Dentre os fármacos comumente identificados em águas de abastecimento público, encontram-se os anti-inflamatórios, como o diclofenaco (DCF), um dos fármacos mais consumidos no Brasil e no mundo. Nesse contexto, o presente trabalho, teve como objetivo principal estudar a eficiência das etapas de tratamento de água em ciclo completo (coagulação, floculação, sedimentação, filtração em areia e desinfecção com cloro) com e sem pré-oxidação com cloro e com dióxido de cloro e adsorção em carvão ativado granular (CAG) na remoção de DCF. Também foram determinados os trialometanos (THM) e identificados os principais subprodutos do DCF formados na oxidação com cloro e dióxido de cloro. Para a determinação do DCF nas amostras de água antes e após as etapas de tratamento de água foram desenvolvidos e validados métodos analíticos de extração em fase sólida (SPE) e cromatográfico por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) com detecção no ultravioleta (UV). A validação do método foi feita de acordo com a resolução n&ordm; 899 de 2003 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), considerando os requisitos para métodos bioanalíticos. Os procedimentos analíticos empregados foram efetivos e confiáveis para a identificação e quantificação do DCF nas amostras de água antes e após os processos de tratamento de água. Os ensaios de tratamento de água foram feitos em equipamento de reatores estáticos (jarteste) e filtros de escala laboratorial empregando-se água de poço artesiano não clorada preparada com substâncias húmicas aquáticas (SHA) para conferir cor verdadeira de 20 uH, caulinita para conferir turbidez de 70 uT e fortificada com 1 mg L-1 de DCF. Os resultados indicaram que as etapas de coagulação com sulfato de alumínio, floculação, sedimentação e filtração em areia não removeram o DCF. Nas etapas de préoxidação com cloro e dióxido de cloro e de pós-cloração houve remoção parcial do DCF, porém verificou-se a formação de subprodutos provenientes da oxidação do DCF. Dentre os THM, foi quantificado apenas o clorofórmio na etapa de pré-oxidação com cloro. Em geral, os resultados indicaram que o dióxido de cloro foi mais eficiente na redução do DCF e formou menos subprodutos. Entretanto, o tratamento em ciclo completo seguido da adsorção em CAG foi eficiente na remoção de DCF, com remoção maior que 99,7%. Os subprodutos formados na oxidação com cloro e dióxido identificados por cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massas em série (LC-MS/MS) consistiram na descaboxilação/hidroxilação e substituição aromática de átomos de hidrogênio por cloro. Os subprodutos identificados na oxidação com cloro apresentaram as seguintes fórmulas moleculares: C14H11</subCl2NO3, C13H10Cl3N e C14H10Cl3NO2. Com o dióxido de cloro foi identificado o subproduto de fórmula molecular igual a C14H11Cl2NO3. / The presence of pharmaceutical residues in surface waters and in drinking water supply has concerned the scientific community, mainly in which regards their persistence in water, adverse effects on the aquatic community and possible risks to human health. Antiinflammatory drugs, as diclofenac (DCF), are among those drugs commonly identified in drinking water supply. In this context, the main objective of this study was to assess the efficiency of the different stages of the conventional drinking water treatment (coagulation, flocculation, sedimentation, sand filtration and chlorine disinfection) with and without preoxidation with chlorine and chlorine dioxide and adsorption on granular activated carbon (GAC) in the removal of DCF. The trihalomethanes (THMs) were also determined and the main by-products of DCF formed by oxidation with chlorine dioxide and chlorine were identified. For the DCF determination in water samples before and after water treatment stages analytical methods of solid phase extraction (SPE) and chromatographic method by high performance liquid chromatography (HPLC) with detection in the ultraviolet (UV) were developed and validated. The method validation was based on Resolution n&ordm; 899 of the 2003 of the Brazilian National Health Surveillance Agency (ANVISA), considering the requirements for bioanalytical methods. The analytical procedures used were effective and reliable for the identification and quantification of DCF in the water samples before and after the water treatment stages. The water treatment tests were carried out in jar test equipment and filters on laboratory scale employing non chlorinated water of artesian well prepared with aquatic humic substances (AHS) to yield 20 uH true color, kaolin turbidity of 70 NTU and DCF concentration of 1 mg L-1. The results indicated that the stages of coagulation with aluminum sulphate, flocculation, sedimentation and filtration sand did not remove DCF. In the stages of pre-oxidation with chlorine and chlorine dioxide and chlorine disinfection the DCF was partially removed, however by-products were formed from the DCF oxidation. Among the THMs, only chloroform was quantified in the pre-oxidation with chlorine. In general, the results showed that chlorine dioxide was more effective to reduce the DCF and fewer by-products were formed. Nevertheless, the complete cycle treatment followed by GAC adsorption was effective to remove DCF (&gt; 99.7%. removal). The by-products of the oxidation of DCF with chlorine and chlorine dioxide identified by liquid chromatography coupled tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) consisted in the descaboxylation/hydroxylation and aromatic substitution of hydrogen atoms by chlorine. The compounds identified in the oxidation with chlorine showed the following molecular formulas: C14H11</subCl2NO3, C13H10Cl3N e C14H10Cl3NO2. The by-product identified using chlorine dioxide was C14H11Cl2NO3.

As Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos (BPFM) enfatizam que a indústria farmacêutica deve dirigir seus esforços no sentido de compreender a variação do processo, incluindo as fontes, o grau de variação e o impacto dessa variação nas características de qualidade do produto. O processo de fabricação de medicamentos tem apresentado significativas mudanças, em especial no que se refere à introdução de tecnologias analíticas que permitem o controle do processo em tempo real. A abordagem baseada na análise de risco e no novo Sistema de Qualidade Farmacêutica constitui ponto central das BPFM para o século XXI. Os órgãos regulatórios têm exigido da indústria farmacêutica sua adesão na melhoria contínua relativa ao desempenho de seus processos e, por consequência, na qualidade do produto. O objetivo do presente trabalho foi o desenvolvimento e validação de método analítico empregando espectroscopia no infravermelho próximo, assim como a avaliação do processo de fabricação de comprimidos de Captopril 25 mg, empregando abordagem racional-científica. Com referência à avaliação do processo, foram adotadas as seguintes ferramentas: análise de modos e efeitos de falhas (FMEA); gráficos de controle; índices de capacidade e análise de variância (ANOVA). A espectroscopia por infravermelho próximo (NIR) foi selecionada por apresentar maior rapidez na obtenção dos resultados, maior simplicidade na preparação das amostras, multiplicidade das análises a partir de uma única leitura e por apresentar característica não invasiva. Os resultados comprovaram a adequação dessa tecnologia na avaliação quantitativa do Captopril nas etapas de mistura de pós e de compressão. Os desvios padrão relativos na determinação da uniformidade de Captopril na mistura de pós e nos comprimidos empregando método no NIR foram, respectivamente 3,15 e 0,18%. No que se refere à avaliação da estabilidade e da capacidade do processo, as ferramentas adotadas permitiram a compreensão das fontes de variabilidade, assim como a determinação de seu grau, nas diferentes etapas do processo. Os índices de capacidade (CpK) relativos à uniformidade de Captopril (% p/v) na mistura de pós, ao peso médio do comprimido, à uniformidade de conteúdo e à % (p/v) dissolvida de Captopril, no ensaio de dissolução, foram 0,70, 1,94, 1,80 e 2,19, respectivamente. / The Good Manufacturing Practices (GMP) for Medicinal Products point out that the pharmaceutical industry must direct efforts to understand the variation of the processes, including the sources, the level of variation and the variation impact on the process in characteristics of the product. The manufacturing process has shown meaningful changes, especially in the introduction of new analytical technologies that allow the process control in real time. The approach based on risk analyses and on the new Pharmaceutical Quality System is a central key for the GMP for the XXI century. The Regulatory Agencies have demanded the pharmaceutical industry to adhere the continuous improvement related to the performance of its processes and, consequently, the product quality. Thus, the present paper aimed the development and validation of the analytical method employing NIR spectroscopy as the assessment of manufacturing process of Captopril 25 mg tablets, using rational scientific approach. Regarding the process assessment, the following tools were adopted: analysis of failure modes and effects analysis (FMEA), control charts, capability indexes, as well as analysis of variance (ANOVA). The near-infrared spectroscopy was selected due to its greater speed in getting the results, simplicity in sample preparation, and multiplicity of analysis from a single reading and provide non-invasive feature. The results confirmed the suitability of this technology in quantitative assessment of Captopril on the steps of mixing powders and compression. The relative standard deviations for the determination of Captopril uniformity in the post mixtures and in the tablets employing NIR were 3,15 e 0,18%, respectively. In reference to the stability assessment and process capacity, the tools adopted permitted the understanding of the sources of variability, as well as the determination of their level in different phases of the process. The capacity indexes relating to Captopril uniformity (% p/v) in the powder mixture, the average weight of the tablet, the content uniformity and the % (p/v) dissolved Captopril, in the dissolution assay were 0,70, 1,94, 1,80 and 2,19, respectively.

As Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos (BPFM) enfatizam que a indústria farmacêutica deve dirigir seus esforços no sentido de compreender a variação do processo, incluindo as fontes, o grau de variação e o impacto dessa variação nas características de qualidade do produto. O processo de fabricação de medicamentos tem apresentado significativas mudanças, em especial no que se refere à introdução de tecnologias analíticas que permitem o controle do processo em tempo real. A abordagem baseada na análise de risco e no novo Sistema de Qualidade Farmacêutica constitui ponto central das BPFM para o século XXI. Os órgãos regulatórios têm exigido da indústria farmacêutica sua adesão na melhoria contínua relativa ao desempenho de seus processos e, por consequência, na qualidade do produto. O objetivo do presente trabalho foi o desenvolvimento e validação de método analítico empregando espectroscopia no infravermelho próximo, assim como a avaliação do processo de fabricação de comprimidos de Captopril 25 mg, empregando abordagem racional-científica. Com referência à avaliação do processo, foram adotadas as seguintes ferramentas: análise de modos e efeitos de falhas (FMEA); gráficos de controle; índices de capacidade e análise de variância (ANOVA). A espectroscopia por infravermelho próximo (NIR) foi selecionada por apresentar maior rapidez na obtenção dos resultados, maior simplicidade na preparação das amostras, multiplicidade das análises a partir de uma única leitura e por apresentar característica não invasiva. Os resultados comprovaram a adequação dessa tecnologia na avaliação quantitativa do Captopril nas etapas de mistura de pós e de compressão. Os desvios padrão relativos na determinação da uniformidade de Captopril na mistura de pós e nos comprimidos empregando método no NIR foram, respectivamente 3,15 e 0,18%. No que se refere à avaliação da estabilidade e da capacidade do processo, as ferramentas adotadas permitiram a compreensão das fontes de variabilidade, assim como a determinação de seu grau, nas diferentes etapas do processo. Os índices de capacidade (CpK) relativos à uniformidade de Captopril (% p/v) na mistura de pós, ao peso médio do comprimido, à uniformidade de conteúdo e à % (p/v) dissolvida de Captopril, no ensaio de dissolução, foram 0,70, 1,94, 1,80 e 2,19, respectivamente. / The Good Manufacturing Practices (GMP) for Medicinal Products point out that the pharmaceutical industry must direct efforts to understand the variation of the processes, including the sources, the level of variation and the variation impact on the process in characteristics of the product. The manufacturing process has shown meaningful changes, especially in the introduction of new analytical technologies that allow the process control in real time. The approach based on risk analyses and on the new Pharmaceutical Quality System is a central key for the GMP for the XXI century. The Regulatory Agencies have demanded the pharmaceutical industry to adhere the continuous improvement related to the performance of its processes and, consequently, the product quality. Thus, the present paper aimed the development and validation of the analytical method employing NIR spectroscopy as the assessment of manufacturing process of Captopril 25 mg tablets, using rational scientific approach. Regarding the process assessment, the following tools were adopted: analysis of failure modes and effects analysis (FMEA), control charts, capability indexes, as well as analysis of variance (ANOVA). The near-infrared spectroscopy was selected due to its greater speed in getting the results, simplicity in sample preparation, and multiplicity of analysis from a single reading and provide non-invasive feature. The results confirmed the suitability of this technology in quantitative assessment of Captopril on the steps of mixing powders and compression. The relative standard deviations for the determination of Captopril uniformity in the post mixtures and in the tablets employing NIR were 3,15 e 0,18%, respectively. In reference to the stability assessment and process capacity, the tools adopted permitted the understanding of the sources of variability, as well as the determination of their level in different phases of the process. The capacity indexes relating to Captopril uniformity (% p/v) in the powder mixture, the average weight of the tablet, the content uniformity and the % (p/v) dissolved Captopril, in the dissolution assay were 0,70, 1,94, 1,80 and 2,19, respectively.

A presença de resíduos de fármacos em águas superficiais e de abastecimento público tem preocupado a comunidade científica devido principalmente à sua persistência na água e aos efeitos adversos causados à comunidade aquática e aos possíveis riscos à saúde humana. Dentre os fármacos comumente identificados em águas de abastecimento público, encontram-se os anti-inflamatórios, como o diclofenaco (DCF), um dos fármacos mais consumidos no Brasil e no mundo. Nesse contexto, o presente trabalho, teve como objetivo principal estudar a eficiência das etapas de tratamento de água em ciclo completo (coagulação, floculação, sedimentação, filtração em areia e desinfecção com cloro) com e sem pré-oxidação com cloro e com dióxido de cloro e adsorção em carvão ativado granular (CAG) na remoção de DCF. Também foram determinados os trialometanos (THM) e identificados os principais subprodutos do DCF formados na oxidação com cloro e dióxido de cloro. Para a determinação do DCF nas amostras de água antes e após as etapas de tratamento de água foram desenvolvidos e validados métodos analíticos de extração em fase sólida (SPE) e cromatográfico por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) com detecção no ultravioleta (UV). A validação do método foi feita de acordo com a resolução n&ordm; 899 de 2003 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), considerando os requisitos para métodos bioanalíticos. Os procedimentos analíticos empregados foram efetivos e confiáveis para a identificação e quantificação do DCF nas amostras de água antes e após os processos de tratamento de água. Os ensaios de tratamento de água foram feitos em equipamento de reatores estáticos (jarteste) e filtros de escala laboratorial empregando-se água de poço artesiano não clorada preparada com substâncias húmicas aquáticas (SHA) para conferir cor verdadeira de 20 uH, caulinita para conferir turbidez de 70 uT e fortificada com 1 mg L-1 de DCF. Os resultados indicaram que as etapas de coagulação com sulfato de alumínio, floculação, sedimentação e filtração em areia não removeram o DCF. Nas etapas de préoxidação com cloro e dióxido de cloro e de pós-cloração houve remoção parcial do DCF, porém verificou-se a formação de subprodutos provenientes da oxidação do DCF. Dentre os THM, foi quantificado apenas o clorofórmio na etapa de pré-oxidação com cloro. Em geral, os resultados indicaram que o dióxido de cloro foi mais eficiente na redução do DCF e formou menos subprodutos. Entretanto, o tratamento em ciclo completo seguido da adsorção em CAG foi eficiente na remoção de DCF, com remoção maior que 99,7%. Os subprodutos formados na oxidação com cloro e dióxido identificados por cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massas em série (LC-MS/MS) consistiram na descaboxilação/hidroxilação e substituição aromática de átomos de hidrogênio por cloro. Os subprodutos identificados na oxidação com cloro apresentaram as seguintes fórmulas moleculares: C14H11</subCl2NO3, C13H10Cl3N e C14H10Cl3NO2. Com o dióxido de cloro foi identificado o subproduto de fórmula molecular igual a C14H11Cl2NO3. / The presence of pharmaceutical residues in surface waters and in drinking water supply has concerned the scientific community, mainly in which regards their persistence in water, adverse effects on the aquatic community and possible risks to human health. Antiinflammatory drugs, as diclofenac (DCF), are among those drugs commonly identified in drinking water supply. In this context, the main objective of this study was to assess the efficiency of the different stages of the conventional drinking water treatment (coagulation, flocculation, sedimentation, sand filtration and chlorine disinfection) with and without preoxidation with chlorine and chlorine dioxide and adsorption on granular activated carbon (GAC) in the removal of DCF. The trihalomethanes (THMs) were also determined and the main by-products of DCF formed by oxidation with chlorine dioxide and chlorine were identified. For the DCF determination in water samples before and after water treatment stages analytical methods of solid phase extraction (SPE) and chromatographic method by high performance liquid chromatography (HPLC) with detection in the ultraviolet (UV) were developed and validated. The method validation was based on Resolution n&ordm; 899 of the 2003 of the Brazilian National Health Surveillance Agency (ANVISA), considering the requirements for bioanalytical methods. The analytical procedures used were effective and reliable for the identification and quantification of DCF in the water samples before and after the water treatment stages. The water treatment tests were carried out in jar test equipment and filters on laboratory scale employing non chlorinated water of artesian well prepared with aquatic humic substances (AHS) to yield 20 uH true color, kaolin turbidity of 70 NTU and DCF concentration of 1 mg L-1. The results indicated that the stages of coagulation with aluminum sulphate, flocculation, sedimentation and filtration sand did not remove DCF. In the stages of pre-oxidation with chlorine and chlorine dioxide and chlorine disinfection the DCF was partially removed, however by-products were formed from the DCF oxidation. Among the THMs, only chloroform was quantified in the pre-oxidation with chlorine. In general, the results showed that chlorine dioxide was more effective to reduce the DCF and fewer by-products were formed. Nevertheless, the complete cycle treatment followed by GAC adsorption was effective to remove DCF (&gt; 99.7%. removal). The by-products of the oxidation of DCF with chlorine and chlorine dioxide identified by liquid chromatography coupled tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) consisted in the descaboxylation/hydroxylation and aromatic substitution of hydrogen atoms by chlorine. The compounds identified in the oxidation with chlorine showed the following molecular formulas: C14H11</subCl2NO3, C13H10Cl3N e C14H10Cl3NO2. The by-product identified using chlorine dioxide was C14H11Cl2NO3.

Estudos que avaliam a presença de interferentes endócrinos (IEs) em águas superficiais destinadas ao abastecimento público de grandes metrópoles aumentam a cada ano, devido aos efeitos que estas substâncias podem causar ao homem e animais mesmo quando em concentrações de ng L-1. Este estudo determinou 14 compostos orgânicos, entre interferentes endócrinos e marcadores de atividade antropogênica, em amostras de água e sedimento superficial da represa Guarapiranga, um dos maiores reservatórios que abastecem a Região Metropolitana de São Paulo, Brasil. O estudo indicou a presença de concentrações máximas entre 1061 ng L-1 e 12921 ng L-1 (para bisfenol A e dibutilftalato, respectivamente) na classe dos IEs e 114 ng L-1 e 12818 ng L-1 (para o colestanol e colesterol, respectivamente) na classe dos traçadores de atividade humana. Em sedimento, a concentração máxima variou de 3 ng g-1 a 872 ng g-1 (para o estradiol e nonilfenol, respectivamente). As concentrações mais elevadas foram observadas principalmente no ponto de amostragem G103-12 (23º41\'88,5\"S e 46º44\'67,3\"W), sendo a causa associada à densa urbanização próxima a este ponto. Embora, para a maioria dos compostos não haja concentrações limites estabelecidas em água superficial, abastecimento e sedimento, é muito importante que mais estudos sejam realizados a fim de conhecer o risco real para a saúde da população atendida por essas águas. A avaliação da qualidade da água quanto à presença de compostos emergentes em reservatórios é considerada um dos principais instrumentos que balizam a tomada de decisão dos gestores e fornecem subsidios para revisão da legislação. / Studies assessing the presence of endocrine disruptors compounds (EDCs) in surface water for public supply of major metropolis increase every year due to the effects that these substances can cause to human and wildlife even in concentrations of ng L-1. The present study determined 14 organic compounds, including endocrine disruptors and anthropogenic markers in surface water and sediment samples from Guarapiranga dam, one of the largest reservoirs that supply the Metropolitan Region of Sao Paulo, Brazil. The study indicated the presence of these compounds at maximum concentration ranging from 1061 ng L-1 and 12921 ng L-1 (of bisphenol A and dibutyl phthalate, respectively) for EDCs and 114 ng L-1 and 12818 ng L-1 (for cholestanol and cholesterol, respectively) for tracers of human activity. In sediment, maximum concentration ranged from 3 ng g-1 to 872 ng g-1 (for estradiol and nonylphenol, respectively). The highest concentrations were observed at the sampling point G103-12 (23º41\'88.5 \"S and 46º44\'67.3\" W), which is associated to the dense urbanization near to this point. Although, to the most of compounds studied there is no concentration limits established for surface and supply water and sediment, it is very important that more studies should be conducted to ascertain the actual risk to the health of the population served by these waters. The assessment of water quality for the presence of emerging compounds in reservoirs is considered one of the main instruments to guide the managers decision making and provide subsidies for review of the regulation.