More than 1.5 billion people are currently affected by HL, and at least 30% of them are associated with other abnormalities. To date, more than 800 syndromic entities have hearing impairment as part of their clinical manifestations, making molecular diagnostics a real challenge. We analyzed eighty probands with a syndromic form of hearing impair-ment using exome sequencing. Based on their phenotype, we organized them into two subgroups. The first subgroup consists of 59 probands with both hearing and visual im-pairment. The second subgroup included individuals with hearing impairment and sev-eral other additional symptoms often including intellectual disability. As expected, Usher syndrome was the most common diagnosis in subgroup 1, and the most common mo-lecular etiologies were biallelic variants in MYO7A and USH2A. Inborn Errors of Metab-olism including mitochondrial-, peroxisomal- and lysosomal-diseases were another rela-tively common cause of SHL. The clinical spectrum of the remaining probands included other “common” causes of SHL such as Alström-, Alport- and Bardet-Biedl Syndrome as well as very rare syndromic entities identified through genomic approaches. This genetic heterogeneity can be partially explained by the large number of implicated genes as well as by the synergistic effect of the combination of rare variants in different loci that can result in blended phenotypes of different syndromic entities. These phenotypes can also be further modified by age-dependent symptoms and environmental factors. This analy-sis has shown the high value of including genomic information as part of integral man-agement to optimize prognosis, prevention, and treatment decisions. This approach known as precision medicine may improve patients' quality of life in physical, functional, social, emotional, and economic terms. The fact that in 6 probands, not a single variant explained the phenotype at least partially shows that SHL is a relatively well-described clinical entity. However, it is also certain that some molecular etiologies are yet to be discovered. / Mehr als 1,5 Milliarden Menschen sind derzeit von einer Hörstörung betroffen, und min-destens 30 % von ihnen leiden an einer weiteren Störung. Bis heute sind mehr als 800 syndromale Entitäten bekannt, bei denen Hörverlust eine der klinischen Manifestationen ist, was die molekulare Diagnostik zu einer echten Herausforderung macht. 80 Proban-den mit einer syndromalen Form der Schwerhörigkeit wurden anhand des Exoms ana-lysiert. Entsprechend ihres Phänotyps wurden sie in 2 Untergruppen eingeteilt. Die erste Gruppe bestand aus 59 Probanden mit gleichzeitiger Hör- und Sehbehinderung. Die zweite Untergruppe umfasste Personen mit einer Hörbehinderung und verschiedenen Symptomen (in vielen Fällen in Kombination mit einer geistigen Behinderung). Erwar-tungsgemäß war das Usher-Syndrom die häufigste Diagnose, und die häufigste mole-kulare Ursache waren biallelische Varianten in MYO7A und USH2A. Angeborene Stoff-wechselstörungen, einschließlich mitochondrialer, peroxisomaler und lysosomaler Er-krankungen, waren eine weitere relativ häufige Ursache für SHL. Das klinische Spektrum der übrigen Probanden umfasste weitere "häufige" Ursachen für SHL wie Alström-Syn-drom, Alport-Syndrom und Bardet-Bield-Syndrom, aber auch sehr seltene syndromale Entitäten, die nur durch einen genomischen Ansatz identifiziert werden konnten. Diese genetische Heterogenität kann durch die große Zahl der betroffenen Gene erklärt werden, aber auch durch den Synergieeffekt der Kombination seltener Varianten an ver-schiedenen Loci, der zu gemischten Phänotypen führt. Hinzu kommen altersabhängige Symptome und Umweltfaktoren, die den Phänotyp weiter verändern können. Diese Analyse hat gezeigt, wie wertvoll es ist, genomische Informationen in ein ganz-heitliches Management zur Optimierung von Prognose, Prävention und Unterstützung von Behandlungsentscheidungen einzubeziehen, was in der Literatur als Präzisionsme-dizin bezeichnet wird und die Lebensqualität der Patienten in physischer, funktioneller, sozialer, emotionaler und wirtschaftlicher Hinsicht verbessern kann. Die Tatsache, dass bei 6 Probanden keine einzige Variante den Phänotyp zumindest teilweise erklärt, zeigt, dass die SHL eine relativ gut beschriebene klinische Entität ist, aber auch, dass einige molekulare Ätiologien noch aufgedeckt werden müssen.

Die Fanconi Anämie (FA) stellt eine sowohl genetisch als auch phänotypisch äußerst heterogene, autosomal rezessiv und X-chromosomal vererbte Erkrankung dar. Sie ist gekennzeichnet durch chromosomale Instabilität, ein chronisch progredientes Knochenmarkversagen, multiple kongenitale Fehlbildungen und eine Prädisposition zu diversen Neoplasien. Auf zellulärer Ebene ist die FA durch eine erhöhte spontane Chromosomenbrüchigkeit sowie einer Hypersensitivität gegenüber DNA-schädigenden Agenzien charakterisiert. Bislang konnten 13 Komplementations-gruppen (FA-A bis FA-N) und ihre jeweiligen Gene identifiziert werden. Die FA-Proteine spielen eine wichtige Rolle bei der Reparatur von DNA-Doppelstrang-brüchen. Die breite genetische Heterogenität der Fanconi Anämie und die große Anzahl privater Mutationen, aufgrund derer kaum interindividuelle Vergleiche möglich sind, erschweren eine Genotyp-Phänotyp Korrelation ebenso wie der compound-heterozygote Mutationsstatus vieler FA-Patienten. Bisherige Untersuchungen weisen darauf hin, dass die Art der jeweiligen Mutation einen größeren Einfluß auf die phänotypische Ausprägung der Erkrankung hat als die Art des betroffenen Gens. Zusätzlich zeichnet die Fanconi Anämie eine große phänotypische Variabilität aus, die sich in höchst unterschiedlichen Krankheitsausprägungen und –verläufen äußert. Um aussagekräftige Genotyp-Phänotyp Korrelationen etablieren zu können, bedarf es einer ausreichenden Anzahl von FA-Patienten, bei denen sowohl die Komplementationsgruppe als auch die zugrunde liegende Mutation eindeutig definiert wurden. In der vorliegenden Arbeit wurden exemplarisch die Krankheitsverläufe einiger Patienten (4 x FA-A, 1 x FA-B, 3 x FA-C, 1 x FA-D2 und 2 x FA-G) analysiert und mit den jeweiligen molekulargenetischen Befunden korreliert. Im Anschluss daran wurden in der Literatur beschriebene Genotyp-Phänotyp Korrelationen erläutert, verschiedene Mechanismen der phänotypischen Variabilität dargestellt und abschließend prägnante Kasuistiken nochmals hervorgehoben. / Fanconi anemia (FA) is an autosomal recessive disorder that is defined by cellular hypersensitivity to DNA crosslinking agents, and is characterized by the variable presence of congenital malformations, progressive bone-marrow failure, and predisposition to leukemia and solid tumors. There are at least different 13 complementation groups. FA genes are thought to play an important role in the removal of DNA interstrand crosslinks. Genotype-phenotype correlations are further complicated by the obvious heterogeneity of the mutational spectrum within each FA gene, the private character of mutations and the high prevalence of compound heterozygosity. Studies so far indicate that the nature of the underlying mutation is more important than the underlying complementation group. Furthermore there is a wide variation of phenotypes. Clinical course and severity of FA vary strongly between and even within families. Any definite conclusion about genotype-phenotype correlation needs a sufficient number of FA patients whose underlying complementation group and mutation has been identified and whose clinical course has been analysed equally. The present dissertation represents a first step in this direction.

The observed summertime drying over Northern Central India (NCI) during the latter half of the twentieth century is not reproduced by the Coupled Model Intercomparison Project Phase 5 (CMIP5) model ensemble average. At the same time, the spread between precipitation trends from individual model realizations is large, indicating that internal variability potentially plays an important role in explaining the observed trend. Here we show that the drying is indeed related to the observed 1950–1999 positive trend of the Pacific Decadal Oscillation (PDO) index and that the relationship is even stronger for a simpler index (S1). Adjusting the CMIP5-simulated precipitation trends to account for the difference between the observed and simulated S1 trend increases the original multimodel average NCI drying trend from −0.09 ± 0.31 mm d−1 (50 years)−1 to −0.54 ± 0.40 mm d−1 (50 years)−1. Thus, our estimate of the 1950–1999 NCI drying associated with Pacific decadal variability is of similar magnitude as our previous CMIP5-based estimate of the drying due to anthropogenic aerosol. The drying (moistening) associated with increasing (decreasing) S1 can partially be attributed to a southeastward (northwestward) shift of the boundary between ascent and descent affecting NCI. This shift of the ascent region strongly affects NCI but not Southeast Asia and south China. The average spread between individual model realizations is only slightly reduced when adjusting for S1 as smaller-scale variability also plays an important role.

Zum Nachweis einer interindividuellen Variabilität bei der Therapie mit Clopidogrel wurden in dieser Promotionsarbeit Patienten mit ausreichender Therapiedauer auf eine verbleibende Aktivierbarkeit der Thrombozyten untersucht. Hierfür wurde eine auf Phosphorylierung des Proteins VASP basierender Assay, der mittlerweile auch kommerziell verfügbar ist, eingesetzt. Dieser auf einer durchflusszytometrische Analyse beruhende Test zeigte bei 10 % der untersuchten Patienten eine Restaktivierbarkeit der Thrombozyten trotz ausreichender Thienopyridin-Einnahme. Die statistische Analyse erbrachte den Nachweis von zwei Untergruppen: Eine Untergruppe zeigte trotz Clopidogrel-Therapie eine fast normale Aktivierbarkeit der Thrombozyten („non-responder“), die andere zeigt eine teilweise Thrombozytenfunktionshemmung („low-responder“). In der statistischen Analyse wurde eine deutliche Signifikanz der Ergebnisse mittels Students-t-Test festgestellt. Aus zufällig ausgewählten Proben der „non-responder“ und der adäquat reagierenden Patienten konnte eine Veränderung intrazelluläre Signalwege nicht nachgewiesen werden. Nach Veröffentlichung der Gensequenz für den P2Y12 Rezeptor erfolgte die entsprechende Genanalyse bei diesen Patienten. Es konnten 2 stumme Polymophismen nachgewiesen werden, diese jedoch sowohl in der Gruppe der Responder als auch bei Low-/Non-Respondern. Somit wurde in dieser Promotionsarbeit das mittlerweile von verschiedenen Arbeitsgruppen diskutierte, bei etwa 10 % der Patienten auftretende Therapieversagen von Thienopyridinen bestätigt. Eine Genveränderung oder Änderungen intrazellulärer Signalwege konnte als molekulare Ursache nicht gezeigt werden. / To detect interindividual varabilities during clopidogrel treatment we investigated patients with sufficient treatment duration for remaining activation of platelets. For detection we used an VASP (vasodilator-stimulated phosphoprotein) based assay, which is commercially available. This assay works with flow cell detection system (FACS) and showed in 10 % of all investigated patients remaining platelet activatiation even though thienopyridine treatment was sufficint. The statistic analysis showed two sub-groups of remaining platelet acitivity: one consisted of patients with completely regular platelet acitivity (non-responder), the other showed partial remaining acitivity (low-responder). The statistic analysis using a student-t-test proved a solid significance of the results. Randomly chosen probes out of the non-responder sub-group and the regular reacting patients showed no changes in intra-cellular pathways. The in 2000 newly published gene-sequence of the P2Y12 receptor was utilized to look for mutations/variations. Two silent polymorphism were detected in both (low- and non-responder) sub-groups. In this thesis we added to the increasingly published number of articles reporting a 10 % non-responding to thienopyridine treatment. For this variation no gene sequence alternation or change in intracellular pathway singalling were found responsible.

Die vorliegende Arbeit enthält fünf Studien, die einen Beitrag zur Aufklärung der Determinanten individueller Differenzen beim konzentrierten Arbeiten leisten sollten. Im Unterschied zu bisherigen Arbeiten lag der Schwerpunkt hier nicht allein auf der Frage nach dem Zusammenhang handelsüblicher Konzentrationstests mit entsprechenden Zielkriterien (z. B. selbstberichtete Konzentration im Alltag) sondern auf Aufgabenvariablen, welche experimentell manipuliert wurden. Studie 1 untersuchte, ob sich für alternative Kennwerte der Leistung in Konzentrationstests ausreichende psychometrische Gütekriterien zeigen lassen. Von den untersuchten Kennwerten zeigte sich der Variationskoeffizient der Reaktionszeit (RTCV) als ausreichend retestreliabel und unabhängig von klassischen Kennwerten konzentrierten Arbeitens (Tempo und Fehlerneigung). RTCV erwies sich als Maß der Temposchwankung als brauchbarer Indikator für eine Leistungsdimension konzentrierten Arbeitens, die Informationen über die klassischen Konzentrationsfacetten hinaus liefert. In Studie 2 ging es um selbstberichtete Konzentration im Alltag, insbesondere um Zusammenhänge mit klassischen Persönlichkeitsmerkmalen. Der oft berichtete positive Zusammenhang zwischen Neurotizismus und selbstberichteter Fehlerneigung im Alltag konnte nicht nur repliziert werden, sondern auf der Ebene von Subfacetten differenziert werden. Neurotizismus war hauptsächlich mit einer speziellen Form kognitiver Fehlleistungen assoziiert, nämlich mit spontan auftretenden Intrusionen aus dem Langzeitgedächtnis, welche das Arbeitsgedächtnis zeitweilig präokkupieren und zu temporärer Leistungsminderung im Alltagsleben führen können. Die Studien 3 bis 5 hatten das Ziel, eine Reihe von experimentellen Aufgabenvariablen in Konzentrationstests hinsichtlich ihrer Bedeutung für die Retestreliabilität und die Validität zu untersuchen. Es ging unter anderem um Zusammenhänge zwischen Aspekten der Leistung im Test und Aspekten der Persönlichkeit und Fehlerneigung im Alltag. Die experimentelle Anordnung erlaubte eine Prüfung der Annahme von M. W. Eysenck et al. (2007), dass hoher Neurotizismus mit einer Leistungsminderung in auf Wahlreaktionen basierenden Aufgabenformen einhergeht, welche mit zunehmender Itemschwierigkeit größer werden sollte. Diese Annahme wurde geprüft für den Fall eines großen Itemsets (Studie 3: viele Items sollten das Lernen von S-R Verbindungen verhindern, so dass der Einsatz von zusätzlichen Verarbeitungsressourcen auch tatsächlich zu mehr Fehlern führen sollte), für den Fall der Testverlängerung (Studie 4: andauernde Informationsverarbeitung sollte einen differentiellen Ermüdungseffekt evozieren) und auch für den Fall einer vergleichsweise erhöhten Belastung des Arbeitsgedächtnisses (Studie 5). Entgegen der Annahme von M. W. Eysenck et al. (2007) führte ein großes Itemset zu schnelleren Reaktionen im Konzentrationstest bei Personen mit hohem Neurotizismus; hingegen konsistent mit der Annahme von M. W. Eysenck et al. (2007) führte ein großes Itemset zu mehr Fehlern im Konzentrationstest bei Personen mit hohem Neurotizismus. Eine Testverlängerung führte nicht zu persönlichkeitsbezogenen Unterschieden in der Leistung. Eine Erhöhung der Itemschwierigkeit jedoch evozierte einen deutlichen Zusammenhang zwischen Neurotizismus und Reaktionszeitvariabilität. Wenn man hohe Reaktionszeitvariabilität ebenfalls als einen Marker für ineffizientes Arbeiten ansieht, dann kann das Modell von M. W. Eysenck et al. (2007) als partiell unterstützt angesehen werden. Außerdem stand die Frage nach der konvergenten Validität zwischen selbstberichteter Konzentration im Alltag und objektiv getesteter Konzentrationsleistung im Vordergrund. Da subjektive und objektive Konzentration das gleiche Konstrukt beanspruchen, jedoch oft keine entsprechenden Zusammenhänge gefunden wurden, stellte sich die Frage, welche experimentellen Aufgabenfaktoren für den Zusammenhang kritisch sind. Die Frage konnte zum Teil beantwortet werden, denn es zeigte sich konsistent über alle Studien hinweg ein moderater positiver Zusammenhang zwischen den Werten des Cognitve Failures Questionnaire (CFQ) und RTCV, nicht jedoch zwischen CFQ und den traditionellen Kennwerten Tempo und Fehlerneigung. Eine Erhöhung der Itemschwierigkeit im Konzentrationstest ließ diese Korrelationen besonders hervortreten (Studie 5). Dies hat Implikationen für die Frage, mit welchem Aufgabenmaterial das Konstrukt Konzentration am besten erfasst werden kann. Einige Autoren argumentieren für den Einsatz von komplexem Material (da die diagnostische Breite größer ist); andere Autoren jedoch argumentieren für besonders einfache Aufgabenformen (da komplexere Aufgabenformen nicht die reine Konzentration messen und die Korrelationen zu anderen Konstrukten wie Intelligenz immer größer werden). Die wiederholt gezeigten Zusammenhänge zwischen Reaktionszeitvariabilität und CFQ leisten entsprechend einen wichtigen Beitrag zur Konstruktvalidität von Konzentrationstests, da konventionelle Testverfahren bisher nur die traditionellen Kennwerte Tempo und Fehlerneigung verwendeten.

The observed summertime drying over Northern Central India (NCI) during the latter half of the twentieth century is not reproduced by the Coupled Model Intercomparison Project Phase 5 (CMIP5) model ensemble average. At the same time, the spread between precipitation trends from individual model realizations is large, indicating that internal variability potentially plays an important role in explaining the observed trend. Here we show that the drying is indeed related to the observed 1950–1999 positive trend of the Pacific Decadal Oscillation (PDO) index and that the relationship is even stronger for a simpler index (S1). Adjusting the CMIP5-simulated precipitation trends to account for the difference between the observed and simulated S1 trend increases the original multimodel average NCI drying trend from −0.09 ± 0.31 mm d−1 (50 years)−1 to −0.54 ± 0.40 mm d−1 (50 years)−1. Thus, our estimate of the 1950–1999 NCI drying associated with Pacific decadal variability is of similar magnitude as our previous CMIP5-based estimate of the drying due to anthropogenic aerosol. The drying (moistening) associated with increasing (decreasing) S1 can partially be attributed to a southeastward (northwestward) shift of the boundary between ascent and descent affecting NCI. This shift of the ascent region strongly affects NCI but not Southeast Asia and south China. The average spread between individual model realizations is only slightly reduced when adjusting for S1 as smaller-scale variability also plays an important role.

Ionospheric response to solar EUV variability during late 2012 through mid 2013 is shown by the EUV-TEC proxy based on combined SolACES and SDO/EVE solar spectra. The results are compared with global TEC analyses. We found that EUV-TEC describes TEC variability better than the conventional F107 index, especially during periods of strong solar flare activity.

The 2009 solar minimum 23/24 has been characterized by an anomalous strong decrease in thermospheric density. We analyze anomalies of mesosphere/lower thermosphere parameters possibly connected with this effect. Nighttime mean low-frequency reflection heights measured at Collm, Germany, show a very strong decrease after 2005, indicating a density decrease. This decrease is also visible in mean meteor heights measured with a VHF meteor radar at Collm. It is accompanied by an increase/ decrease of gravity wave (GW) amplitudes in the upper mesosphere/lower thermosphere. On the decadal scale, GWs are negatively correlated with the background zonal wind, but this correlation is modulated in the course of the solar cycle, indicating the combined effect of GW filtering and density decrease.

The Middle and Upper Atmosphere Model has been used to simulate the middle atmosphere variability by changing the lower boundary conditions. For this purpose quasi steady-state simulations were performed for individual days around the sudden stratospheric warmings (SSWs) in January 2009 and 2012. The modelled time series reveal a qualitatively good agreement with reanalysis zonal wind with the observed one by reanalysis at the same height and latitude. A medium-range prediction of SSW events appears possible if planetary waves (PW) in the lower stratosphere are additionally assimilated in form of externally forced travelling PW.

1 Abstract This paper aims at an empirical corpus driven analysis of a closed set of German comparative idioms with adjectives. Regularities in their variations are examined from several points of view. The contrastive German-Czech perspective contributes to a more objective understanding of the phenomenon itself. Corpus research results are integrated into the context of practical lexicography. The strategy of equivalence in a bilingual dictionary is discussed and reevaluated both theoretically and practically. Keywords: phraseology, comparisons, variability, lexicography, dictionary, corpus