More than 1.5 billion people are currently affected by HL, and at least 30% of them are associated with other abnormalities. To date, more than 800 syndromic entities have hearing impairment as part of their clinical manifestations, making molecular diagnostics a real challenge. We analyzed eighty probands with a syndromic form of hearing impair-ment using exome sequencing. Based on their phenotype, we organized them into two subgroups. The first subgroup consists of 59 probands with both hearing and visual im-pairment. The second subgroup included individuals with hearing impairment and sev-eral other additional symptoms often including intellectual disability. As expected, Usher syndrome was the most common diagnosis in subgroup 1, and the most common mo-lecular etiologies were biallelic variants in MYO7A and USH2A. Inborn Errors of Metab-olism including mitochondrial-, peroxisomal- and lysosomal-diseases were another rela-tively common cause of SHL. The clinical spectrum of the remaining probands included other “common” causes of SHL such as Alström-, Alport- and Bardet-Biedl Syndrome as well as very rare syndromic entities identified through genomic approaches. This genetic heterogeneity can be partially explained by the large number of implicated genes as well as by the synergistic effect of the combination of rare variants in different loci that can result in blended phenotypes of different syndromic entities. These phenotypes can also be further modified by age-dependent symptoms and environmental factors. This analy-sis has shown the high value of including genomic information as part of integral man-agement to optimize prognosis, prevention, and treatment decisions. This approach known as precision medicine may improve patients' quality of life in physical, functional, social, emotional, and economic terms. The fact that in 6 probands, not a single variant explained the phenotype at least partially shows that SHL is a relatively well-described clinical entity. However, it is also certain that some molecular etiologies are yet to be discovered. / Mehr als 1,5 Milliarden Menschen sind derzeit von einer Hörstörung betroffen, und min-destens 30 % von ihnen leiden an einer weiteren Störung. Bis heute sind mehr als 800 syndromale Entitäten bekannt, bei denen Hörverlust eine der klinischen Manifestationen ist, was die molekulare Diagnostik zu einer echten Herausforderung macht. 80 Proban-den mit einer syndromalen Form der Schwerhörigkeit wurden anhand des Exoms ana-lysiert. Entsprechend ihres Phänotyps wurden sie in 2 Untergruppen eingeteilt. Die erste Gruppe bestand aus 59 Probanden mit gleichzeitiger Hör- und Sehbehinderung. Die zweite Untergruppe umfasste Personen mit einer Hörbehinderung und verschiedenen Symptomen (in vielen Fällen in Kombination mit einer geistigen Behinderung). Erwar-tungsgemäß war das Usher-Syndrom die häufigste Diagnose, und die häufigste mole-kulare Ursache waren biallelische Varianten in MYO7A und USH2A. Angeborene Stoff-wechselstörungen, einschließlich mitochondrialer, peroxisomaler und lysosomaler Er-krankungen, waren eine weitere relativ häufige Ursache für SHL. Das klinische Spektrum der übrigen Probanden umfasste weitere "häufige" Ursachen für SHL wie Alström-Syn-drom, Alport-Syndrom und Bardet-Bield-Syndrom, aber auch sehr seltene syndromale Entitäten, die nur durch einen genomischen Ansatz identifiziert werden konnten. Diese genetische Heterogenität kann durch die große Zahl der betroffenen Gene erklärt werden, aber auch durch den Synergieeffekt der Kombination seltener Varianten an ver-schiedenen Loci, der zu gemischten Phänotypen führt. Hinzu kommen altersabhängige Symptome und Umweltfaktoren, die den Phänotyp weiter verändern können. Diese Analyse hat gezeigt, wie wertvoll es ist, genomische Informationen in ein ganz-heitliches Management zur Optimierung von Prognose, Prävention und Unterstützung von Behandlungsentscheidungen einzubeziehen, was in der Literatur als Präzisionsme-dizin bezeichnet wird und die Lebensqualität der Patienten in physischer, funktioneller, sozialer, emotionaler und wirtschaftlicher Hinsicht verbessern kann. Die Tatsache, dass bei 6 Probanden keine einzige Variante den Phänotyp zumindest teilweise erklärt, zeigt, dass die SHL eine relativ gut beschriebene klinische Entität ist, aber auch, dass einige molekulare Ätiologien noch aufgedeckt werden müssen.

Die objektive Überprüfung von tragbaren Hörsystemen bei Kleinkindern und unkooperativen Patienten ist aktuell nicht verfügbar. ASSR- und BERA-Messungen im Freifeld können Grundlage für einen Lösungsansatz sein. Es wurden in dieser Dissertationsarbeit BERA- und ASSR-Messungen im Freifeld an 20 normalhörenden Probanden durchgeführt. Die Normalhörigkeit wurde im Vorfeld durch ein Tonaudiogramm sichergestellt. Die Ergebnisse wurden mit Normwerten und den Ergebnissen aus Standardverfahren verglichen, um eine Gleichwertigkeit der verschiedenen Methoden (Einsteckhörer gegenüber Freifeld) zu überprüfen. Mit Hilfe von Voruntersuchungen wurde ein reproduzierbares Mess-Setup im Freifeld erstellt. Es wurde die räumliche Anordnung, die Voreinstellung der Messeinheit (Eclipse-System, Firma Interacoustics, Dänemark) und der Messablauf festgelegt. Zur Validierung des Mess-Setups wurden Untersuchungen im Freifeld zur Pegeleinstellung, zum Latenzverhalten der Welle V und zu den akustischen Stimuli Klick und CE-Chirp® durchgeführt. Es wurden BERA- und ASSR-Messreihen im festgelegten Mess-Setup erstellt. Vorangehend wurde bei 60 dB nHL eine Klick-BERA im Freifeld durchgeführt. Anschließend erfolgten BERA-Messungen mit NB CE-Chirps® bei 40 dB nHL und 60 dB nHL je bei den Frequenzen 500 Hz, 1 kHz, 2 kHz, 4 kHz und wurden mit Standardwerten der Eclipse für E-A-RTONE™ Einsteckhörer (Firma Etymotic Research, USA) verglichen. Als Vergleichswert wurde die Latenz der Welle V betrachtet. Hierbei ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen. ASSR-Messungen wurden bei den Frequenzen 500 Hz, 1 kHz, 2 kHz, 4 kHz von 20 dB nHL absteigend bis zur Hörschwelle im Freifeld durchgeführt. Die ermittelten Hörschwellen wurden mit den Hörschwellen der subjektiven Tonaudiogramme verglichen. Hierbei zeigten sich keine signifikanten Unterschiede. Die Hörschwellen aus den ASSR-Messungen im Freifeld waren bei hohen Frequenzen tendenziell besser. Die Ergebnisse zeigen, dass unter den festgelegten Messbedingungen kein signifikanter Unterschied zwischen ASSR- und BERA-Messungen im Freifeld gegenüber Einsteckhörer besteht. Dies kann Grundlage für weitere Untersuchungen zur objektiven Hörgerät-Überprüfung sein. / Objective testing methods for hearing aids in children and in not compliant patients are not available so far. The methods of ASSR and BERA in a freefield test-setup can be part of an approach. In this thesis, we did measurements using ASSR and BERA in a freefield test setup on 20 subjects with normal hearing. The ability to hear normally was proven by using a tone audiogram. The result was compared to both norm values and results from standard testing, to prove a positive correlation between the methods (freefield vs plug-in headphones). The freefield test-setup was defined in advance using pre-measurements. The spatial arrangement, the measurement presets (Eclipse-System, Interarcoustics, Denmark) and the procedure itself were defined. To validate the freefield test-setup, we proceeded measurements concerning the volume level, the behavior of the latencies of wave V and the stimuli Klick and CE-Chirp®. Series of measurements for ASSR and BERA were performed using the validated freefield test-setup. The first measurement used the BERA method with a Klick at the volume of 60 dB nHL. The second measurement used BERA with CE-Chirp® at 40 and 60 dB nHL in each frequency of 500 Hz, 1 kHz, 2 kHz, 4 kHz. The results were compared to norm values for plug-in headphones. The latency of wave V were compared. The latencies correlated significantly with the norm values. The third measurement used ASSR by 500 Hz, 1 kHz, 2 kHz, 4 kHz starting from volume level 20 db nHL up to the hearing threshold. Then the thresholds were compared to the threshold of the tone audiogram. There was significant correlation. These results show significant correlation between the method using the freefield test-setup and the standard procedure using plug-in headphones. Hence these results can be part of an approach for objective measurements on hearing aids.

Aus der Einleitung: "Die Ursachen für hochgradige Schwerhörigkeit bzw. Taubheit können unterschiedlich sein. Zum einen liegt eine angeborene Hörstörung bei einem von tausend Neugeborenen vor (Willenborg et al. 2009). Zum anderen kann eine erworbene Taubheit durch verschiedene Erkrankungen, wie z.B. Meningitis, Enzephalitis, Masern oder Tuberkulose hervorgerufen werden. Wenn dann die Nutzung von konventionellen Hörgeräten für ein ausreichendes Hörvermögen nicht mehr in Frage kommt, wird eine elektronische Innenohrprothese verwendet. Dieses sogenannte Cochlea-Implantat (CI) wandelt die akustischen Signale in elektronische Signale um und überträgt diese direkt auf den Hörnerv. Für die Implantation des Cochlea-Implantates muss der Chirurg einen komplizierten und risikobehafteten Eingriff durchführen. Dafür schafft er mit Hilfe verschiedener Fräsköpfe einen Zugang zur Hörschnecke (Cochlea), in der er dann einen Elektrodenträger einführt und genau platziert (siehe Abbildung 2). Entscheidend für eine erfolgreiche Operation sind vor allem das Geschick und die Erfahrung des Chirurgen. Für Ausbildungs- und Übungszwecke ist deshalb ein kontinuierliches Training notwendig."

Aus der Einleitung: "Die Ursachen für hochgradige Schwerhörigkeit bzw. Taubheit können unterschiedlich sein. Zum einen liegt eine angeborene Hörstörung bei einem von tausend Neugeborenen vor (Willenborg et al. 2009). Zum anderen kann eine erworbene Taubheit durch verschiedene Erkrankungen, wie z.B. Meningitis, Enzephalitis, Masern oder Tuberkulose hervorgerufen werden. Wenn dann die Nutzung von konventionellen Hörgeräten für ein ausreichendes Hörvermögen nicht mehr in Frage kommt, wird eine elektronische Innenohrprothese verwendet. Dieses sogenannte Cochlea-Implantat (CI) wandelt die akustischen Signale in elektronische Signale um und überträgt diese direkt auf den Hörnerv. Für die Implantation des Cochlea-Implantates muss der Chirurg einen komplizierten und risikobehafteten Eingriff durchführen. Dafür schafft er mit Hilfe verschiedener Fräsköpfe einen Zugang zur Hörschnecke (Cochlea), in der er dann einen Elektrodenträger einführt und genau platziert (siehe Abbildung 2). Entscheidend für eine erfolgreiche Operation sind vor allem das Geschick und die Erfahrung des Chirurgen. Für Ausbildungs- und Übungszwecke ist deshalb ein kontinuierliches Training notwendig."

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Auditorische Synaptopathien verursachen sensorineurale Schwerhörigkeit unterschiedlicher Ausprägung. Dabei sind sowohl erworbene, als auch angeborene Formen bekannt. Eine häufige Form ist die rezessive, nichtsyndromale Taubheitsform DFNB9, die auf einer Mutation des für Otoferlin kodierenden Gens beruht. Otoferlin ist ein Transmembranprotein, das essentiell für die stimulusabhängige Transmitterausschüttung an der Bändersynapse der Haarzellen ist . Um die Prognose von Patienten mit auditorischen Synaptopathien einschätzen zu können, ist es wichtig, den zeitlichen Verlauf der neuronalen Degeneration zu kennen. Aufgrund des Fehlens von protektiven Mittelohr und olivocochleären Reflexen könnte zusätzlich eine erhöhte Lärmempfindlichkeit bestehen, die einen frühen Verlust der Funktion der äußeren Haarzellen begünstigen wurde. Wir haben Otoferlin-Knockout-Mäuse im Alter von 6 Tagen bis 12 Monaten untersucht und die Funktion des Corti-Organs mittels Hirnstammaudiometrie und Messung der otoakustischen Emissionen getestet. In immunhistochemischen Färbungen von Corti-Organ Präparaten wurde die Degeneration von inneren und äußeren Haarzellen, Bändersynapsen und Spiralganglienneuronen beobachtet. Weiterhin wurden bei 2 Monate alten Otoferlin-Knockout-Mäusen die Auswirkungen eines leichten oder schweren Lärmtraumas quantifiziert. Wir beobachteten bei den Mutanten eine frühere und schnellere Degeneration der inneren und äußeren Haarzellen, insbesondere in der basalen Windung der Kochlea. Die Lärmtraumaversuche zeigten keinen Unterschied in der Empfindlichkeit von Otoferlin-Knockout-Mäusen und Wildtyp-Kontrollen, so dass die Ursache des Haarzellverlustes ungeklärt bleibt. Die Zahl der Bändersynapsen war ab Beginn des Hörens auf die Hälfte reduziert und blieb dann konstant, dennoch waren Spiralganglienneurone auch bei 12 Monate alten Tieren kaum reduziert. Das lässt auf einen relativ langen Erhalt des Hörnerven schließen Wir beschrieben hier zum ersten Mal die Degeneration des Corti-Organs in Otoferlin-Knockout-Mäusen. Gleichzeitig erfolgte die systematische Quantifizierung der synaptischen Degeneration von C57BL/6-Mäusen im Zusammenhang mit deren Altersschwerhörigkeit.

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Objective: To evaluate the safety and effectiveness of round window (RW), oval window (OW), CliP and Bell couplers for use with an active middle ear implant. Methods: This is a multicenter, long-term, prospective trial with consecutive enrollment, involving 6 university hospitals in Germany. Bone conduction, air conduction, implant-aided warbletone thresholds and Freiburger monosyllable word recognition scores were compared with unaided preimplantation results in 28 moderate-to-profound hearing-impaired patients after 12 months of follow-up. All patients had previously undergone failed reconstruction surgeries (up to 5 or more). In a subset of patients, additional speech tests at 12 months postoperatively were used to compare the aided with the unaided condition after implantation with the processor switched off. An established quality-of-life questionnaire for hearing aids was used to determine patient satisfaction. Results: Postoperative bone conduction remained stable. Mean functional gain for all couplers was 37 dB HL (RW = 42 dB, OW = 35 dB, Bell = 38 dB, CliP = 27 dB). The mean postoperative Freiburger monosyllable score was 71% at 65 dB SPL. The postimplantation mean SRT 50 (speech reception in quiet for 50% understanding of words in sentences) improved on average by 23 dB over unaided testing and signal-to-noise ratios also improved in all patients. The International Outcome Inventory for Hearing Aids (IOI-HA) quality-of-life questionnaire was scored very positively by all patients. Conclusion: A significant improvement was seen with all couplers, and patients were satisfied with the device at 12 months postoperatively. These results demonstrate that an active implant is an advantage in achieving good hearing benefit in patients with prior failed reconstruction surgery.

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