Submitted by CARLOS EDUARDO PINHEIRO LUCIO FILHO (carloseduardofilho@ymail.com) on 2017-06-21T15:37:06Z No. of bitstreams: 1 CARLOS - Tese - 20-06-17 POS DEFESA.pdf: 2372134 bytes, checksum: 775c5bd8ad79b0aca6801c04ffe3fbda (MD5) / Approved for entry into archive by Luiz Galeffi (luizgaleffi@gmail.com) on 2017-06-21T16:26:09Z (GMT) No. of bitstreams: 1 luciofilho_cep_dr_bot.pdf: 2372134 bytes, checksum: 775c5bd8ad79b0aca6801c04ffe3fbda (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-21T16:26:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 luciofilho_cep_dr_bot.pdf: 2372134 bytes, checksum: 775c5bd8ad79b0aca6801c04ffe3fbda (MD5) Previous issue date: 2017-05-23 / Introdução: A escleroterapia é um procedimento usado para ocluir varizes. Esse tratamento, em geral de fim estético, pode apresentar complicações como flebite, úlcera e hiperpigmentação. Devido à escassez e heterogeneidade de estudos clínicos no tratamento de telangiectasias e veias reticulares, estudos em modelo animal podem trazer respostas mais específicas sobre eficácia e segurança dos agentes esclerosantes. Objetivos: O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia e segurança de agentes escleroterápicos, utilizando a veia dorsal marginal da orelha do coelho como modelo experimental. Materiais e Métodos: Estudo experimental randomizado aberto utilizando 30 coelhos (60 orelhas) da raça Norfolk. As orelhas foram divididas em 5 grupos (12 orelhas por grupo), sendo injetado polidocanol líquido a 1% (Grupo Polidocanol), polidocanol espuma a 1% (Grupo Espuma), solução de polidocanol 0,2% com glicose70% (Grupo PG), glicose 75%(Grupo Glicose) e salina a 0,9% (Grupo Controle). Foram realizadas fotografias nos momentos antes da injeção, e no 7o, 14o e 21o dias após a escleroterápia. A análise macroscópica foi conduzida por cirurgião vascular sem conhecimento prévio dos grupos. Como parâmetros macroscópicos, avaliaram-se a eficácia do agente, pela presença de esclerose do vaso, e suas complicações (flebite, neovascularização, úlcera em sítio de punção, necrose e processo inflamatório), comparando-se as fotografias pré-tratamento e após 21dias de tratamento. No 21o dia, procedeu-se a biópsia da orelha do coelho para avaliação histológica (coloração hematoxilina-eosina e elástica van Gieson) e imuno-histoquímica com os marcadores endoteliais CD31 e CD34. Valores de p<0,05 foram considerados estatisticamente significantes. Resultados: Quanto ao resultado de eficácia, a presença de esclerose foi observada em 76,9% das orelhas tratadas com espuma, sendo superior estatisticamente a todos os grupos (p<0,001), exceto o grupo polidocanol (33,3%). Quanto aos resultados de segurança, o grupo espuma teve o maior número de efeitos adversos somando 30,7% de orelhas com necrose (p=0,003), 46,15% com úlcera (p=0,003) e 69,2% com processo inflamatório (p<0,0001), sendo estatisticamente superior aos demais grupos. Apesar de maior frequência de neovascularização no grupo espuma (n=7) em relação aos grupos polidocanol líquido (n=3) e glicose (n=3), não houve diferença significativa entre esses grupos. A flebite no 21o dia esteve presente em 38,46% no grupo espuma e em 8,33% no grupo glicose. À microscopia, o grupo espuma foi superior em relação aos demais quanto ao número de casos de esclerose – eficácia (n=9, p=0,0024) e de necrose - segurança (n=3, p=0,03). Conclusão: O presente estudo apontou eficácia macroscópica semelhante entre o polidocanol liquido a 1% e espuma de polidocanol a 1% em promover a esclerose da veia. Microscopicamente, o grupo esmpuma foi o mais eficaz, porém foi o esclerosante que apresentou mais reações adversas neste modelo experimental. / Introduction: Sclerotherapy is a common treatment for reticular veins and telangiectasias. This treatment, usually with aesthetic purpose, may present complications such as phlebitis, ulcer and hyperpigmentation. Clinical trials involving patients with telangiectasias and reticular veins are limited. This study aims to evaluate the efficacy and safety of sclerotherapic agents using the marginal dorsal vein of rabbit ear as an experimental model. Methods: The study design was an open randomized experimental study using 30 Norfolk rabbits (60 ears). The ears were divided into 5 groups (12 ears per group), in which were injected 1% liquid polidocanol (Polidocanol Group), 1% foaming polidocanol (Foam Group), solution of 0.2% polidocanol-glucose 75% (PG Group), Glucose 75% (Glucose Group) and 0.9% saline (Control Group). Photographs were taken before the moment of the injection, and at 7th, 14th and 21st days after the infusion of the sclerotherapic agent. A vascular surgeon without previous knowledge of the groups conducted the macroscopic analysis. The following macroscopic findings were evaluated: efficacy of the agent (vessel sclerosis) and complications (phlebitis, neovascularization, ulcer at puncture site, necrosis and local inflammation). On the 21st day after the injection, the rabbits’ ears were biopsied for histological analysis with hematoxylin-eosin and Elastica van Gieson staining and immunohistochemistry was conducted using CD31 and CD34 endothelial markers. P values < 0.05 were considered statistically significant. Results: The presence of sclerosis was observed in 76.9% of the Foam Group, and had significantly higher frequency than all other groups (p<0.001), except for the polidocanol group (33.3%). The foam group had the highest number of adverse effects, accounting for 30.7% of ears with necrosis (p=0.003), 46.15% with ulcer (p=0.003) and 69.2% with local inflammation (p<0.0001). Despite the greater frequency of neovascularization in the foam group (n = 7) in relation to polidocanol (n = 3) and glucose (n = 3) groups, no significant difference was verified. At the 21st day, there was 38.46% of phlebitis in the foam group and 8.33% in the glucose group. Regarding microscopic analysis, the number of cases of sclerosis (n = 9, p=0.0024) and necrosis (n = 3, p=0.03) in the foam group was also higher than others. Conclusion: The present study found similar efficacy between 1% liquid polidocanol and 1% polidocanol foam in a macroscopic analysis. Microscopicaly, the foam group was the most effective, but revealed more adverse effects.

A doença venosa crônica (DVC) é uma desordem complexa que compreende sinais e sintomas que variam das telangiectasias às úlceras ativas. A DVC é classificada de acordo com aspectos clínicos, etiológicos, anatômicos e fisiopatológicos (CEAP) em sete classes variando de C0 à C6. A principal causa da DVC é a hipertensão venosa que altera o fluxo venoso e, consequentemente, a força de cisalhamento que induz alterações fenotípicas nas células endoteliais que passam a expressar mediadores pró-inflamatórios e pró-trombóticos, que levam à adesão de leucócitos, ao aumento do estresse oxidativo, da permeabilidade vascular e do dano endotelial e ao remodelamento tecidual e vascular.Em virtude dos inúmeros mecanismos e da diversidade de moléculas envolvidas na patogênese e progressão da DVC, é essencial conhecer a interação entre elas e também saber quais são as moléculas (biomarcadores) que se correlacionam positivamente ou negativamente com a gravidade da doença. Foram avaliados os níveis de Interleucina-6 (IL-6), sL-selectina, sE-selectina, sP-selectina, molécula de adesão intercelular-1solúvel (sICAM-1), molécula de adesão das células vasculares-1 solúvel (sVCAM-1), ativador tecidual do plasminogênio (tPA), atividade do inibidor do ativador do plasminogênio-1 (PAI-1), trombomodulina solúvel (sTM), fator de von Willebrand (vWF), metaloproteinase de matriz (MMP)-2, MMP-3, MMP-9, inibidor tecidual das MMPs -1 (TIMP-1), angiopoietina-1 e -2, sTie-2 e s-Endoglina e fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) no sangue coletado da veia braquial de 173 mulheres com DVC primária divididas em grupos C2, C3, C4 e C4 menopausadas (C4m) e de 18 voluntárias saudáveis (grupo C0a). Foram também analisados os níveis urinários de ent-prostaglandina F2&#945; nesses grupos. Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas com relação às concentrações sanguíneas e urinárias de sE-selectina, sP-selectina, sICAM-1, atividade de PAI-1, MMP-3, razão TIMP-1/MMP-3, angiopoietin-2, razão angiopoietina-1/angiopoietina-2, s-Endoglina e ent-prostaglandina F2&#945; entre os grupos estudados, possivelmente devido à alta variabilidade na concentração desses biomarcadores entre as participantes do mesmo grupo. Entretanto, as concentrações sanguíneas de IL-6 sL-selectina, sVCAM-1, tPA, vWF, sTM, MMP2, MMP-9, TIMP-1, razão TIMP-1/MMP-2, razão TIMP-1/MMP-9, angiopoietina-1 e VEGF foram estatisticamente diferentes entre os grupos. Não foi identificado nenhum biomarcador que se correlacionasse diretamente ou inversamente com a progressão da DVC, provavelmente devido à diversidade de fatores envolvidos e à complexa interação entre eles durante o curso da doença. / Chronic Venous Disease (CVD) is a complex disorder, which encompasses signs and symptoms that vary from telangiectasias to active ulcers. The CVD is classified according Clinical, Etiologic, Anatomical and Pathophysiological (CEAP) aspects into seven classes varying from C0 to C6. The main cause of CVD is venous hypertension, which alters venous flow and consequently, shear stress. Abnormal shear stress induces phenotypic changes in endothelial cells that start to express pro-inflammatory and pro-thrombotic mediators that lead to leukocyte adhesion, oxidative stress, increased vascular permeability and endothelial cell damage and tissue and vascular remodeling. Due to several mechanisms and the diversity of molecules involved in the pathogenesis and progression of CVD, is essential to know the interplay between them and which are the molecules (biomarkers) that correlate positively and negatively with the severity of the disease. We investigated the levels of interleukin-6 (IL-6), sL-selectin, sE-selectin, sP-selectin, soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1), soluble vascular cell adhesion molecule-1 (sVCAM-1), tissue plasminogen activator (tPA), plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) activity, soluble thrombomodulin (sTM), von Willebrand factor (vWf), matrix metalloproteinase (MMP)-2, MMP-3, MMP-9, tissue inhibitor of metaloproteinases-1 (TIMP-1), angiopoietin-1 and -2, sTie-2, s-Endoglin, vascular endothelial growth factor (VEGF) in the blood taken from the brachial vein of 173 patients with primary CVD divided into C2, C3, C4 and menopaused C4 (C4m) groups and 18 healthy volunteers (C0a group).We also investigated the urinary levels of ent-prostaglandin F2&#945; in these groups. There was no statistically significant difference between groups with respect to blood or urinary levels of sE-selectin, sP-selectin, sICAM-1, PAI-1 activity, MMP-3, TIMP-1/MMP-3 ratio, angiopoietin-2, angiopoietin-1/angiopoietin-2 ratio, s-Endoglin and ent-prostaglandin F2&#945;, likely due to the high variability of these biomarkers concentration among participants within the same group. However, blood levels of IL-6, sL-selectin, sVCAM-1, tPA, vWF, sTM, MMP-2, MMP-9, TIMP-1, TIMP-1/MMP-2 ratio, TIMP-1/MMP-9 ratio, angiopoietin-1 and VEGF were statistically different between groups. It was not identified any biomarker that correlated directly or inversely with the progression of CVD, probably due to the diversity of factors involved and the complex interplay between them in the course of the disease.

A doença venosa crônica (DVC) é uma desordem complexa que compreende sinais e sintomas que variam das telangiectasias às úlceras ativas. A DVC é classificada de acordo com aspectos clínicos, etiológicos, anatômicos e fisiopatológicos (CEAP) em sete classes variando de C0 à C6. A principal causa da DVC é a hipertensão venosa que altera o fluxo venoso e, consequentemente, a força de cisalhamento que induz alterações fenotípicas nas células endoteliais que passam a expressar mediadores pró-inflamatórios e pró-trombóticos, que levam à adesão de leucócitos, ao aumento do estresse oxidativo, da permeabilidade vascular e do dano endotelial e ao remodelamento tecidual e vascular.Em virtude dos inúmeros mecanismos e da diversidade de moléculas envolvidas na patogênese e progressão da DVC, é essencial conhecer a interação entre elas e também saber quais são as moléculas (biomarcadores) que se correlacionam positivamente ou negativamente com a gravidade da doença. Foram avaliados os níveis de Interleucina-6 (IL-6), sL-selectina, sE-selectina, sP-selectina, molécula de adesão intercelular-1solúvel (sICAM-1), molécula de adesão das células vasculares-1 solúvel (sVCAM-1), ativador tecidual do plasminogênio (tPA), atividade do inibidor do ativador do plasminogênio-1 (PAI-1), trombomodulina solúvel (sTM), fator de von Willebrand (vWF), metaloproteinase de matriz (MMP)-2, MMP-3, MMP-9, inibidor tecidual das MMPs -1 (TIMP-1), angiopoietina-1 e -2, sTie-2 e s-Endoglina e fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) no sangue coletado da veia braquial de 173 mulheres com DVC primária divididas em grupos C2, C3, C4 e C4 menopausadas (C4m) e de 18 voluntárias saudáveis (grupo C0a). Foram também analisados os níveis urinários de ent-prostaglandina F2&#945; nesses grupos. Não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas com relação às concentrações sanguíneas e urinárias de sE-selectina, sP-selectina, sICAM-1, atividade de PAI-1, MMP-3, razão TIMP-1/MMP-3, angiopoietin-2, razão angiopoietina-1/angiopoietina-2, s-Endoglina e ent-prostaglandina F2&#945; entre os grupos estudados, possivelmente devido à alta variabilidade na concentração desses biomarcadores entre as participantes do mesmo grupo. Entretanto, as concentrações sanguíneas de IL-6 sL-selectina, sVCAM-1, tPA, vWF, sTM, MMP2, MMP-9, TIMP-1, razão TIMP-1/MMP-2, razão TIMP-1/MMP-9, angiopoietina-1 e VEGF foram estatisticamente diferentes entre os grupos. Não foi identificado nenhum biomarcador que se correlacionasse diretamente ou inversamente com a progressão da DVC, provavelmente devido à diversidade de fatores envolvidos e à complexa interação entre eles durante o curso da doença. / Chronic Venous Disease (CVD) is a complex disorder, which encompasses signs and symptoms that vary from telangiectasias to active ulcers. The CVD is classified according Clinical, Etiologic, Anatomical and Pathophysiological (CEAP) aspects into seven classes varying from C0 to C6. The main cause of CVD is venous hypertension, which alters venous flow and consequently, shear stress. Abnormal shear stress induces phenotypic changes in endothelial cells that start to express pro-inflammatory and pro-thrombotic mediators that lead to leukocyte adhesion, oxidative stress, increased vascular permeability and endothelial cell damage and tissue and vascular remodeling. Due to several mechanisms and the diversity of molecules involved in the pathogenesis and progression of CVD, is essential to know the interplay between them and which are the molecules (biomarkers) that correlate positively and negatively with the severity of the disease. We investigated the levels of interleukin-6 (IL-6), sL-selectin, sE-selectin, sP-selectin, soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1), soluble vascular cell adhesion molecule-1 (sVCAM-1), tissue plasminogen activator (tPA), plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) activity, soluble thrombomodulin (sTM), von Willebrand factor (vWf), matrix metalloproteinase (MMP)-2, MMP-3, MMP-9, tissue inhibitor of metaloproteinases-1 (TIMP-1), angiopoietin-1 and -2, sTie-2, s-Endoglin, vascular endothelial growth factor (VEGF) in the blood taken from the brachial vein of 173 patients with primary CVD divided into C2, C3, C4 and menopaused C4 (C4m) groups and 18 healthy volunteers (C0a group).We also investigated the urinary levels of ent-prostaglandin F2&#945; in these groups. There was no statistically significant difference between groups with respect to blood or urinary levels of sE-selectin, sP-selectin, sICAM-1, PAI-1 activity, MMP-3, TIMP-1/MMP-3 ratio, angiopoietin-2, angiopoietin-1/angiopoietin-2 ratio, s-Endoglin and ent-prostaglandin F2&#945;, likely due to the high variability of these biomarkers concentration among participants within the same group. However, blood levels of IL-6, sL-selectin, sVCAM-1, tPA, vWF, sTM, MMP-2, MMP-9, TIMP-1, TIMP-1/MMP-2 ratio, TIMP-1/MMP-9 ratio, angiopoietin-1 and VEGF were statistically different between groups. It was not identified any biomarker that correlated directly or inversely with the progression of CVD, probably due to the diversity of factors involved and the complex interplay between them in the course of the disease.