Texte remanié de: Proefschrift--Landbouwuniversiteit Wageningen, 1997. / Contient un résumé en anglais. Bibliogr. p. 517-544. Index.

Thèse : Médecine : Paris : 1813. / N° d'ordre : 135.

Thèses (M.A.)--Université de Sherbrooke (Canada), 2001. / Titre de l'écran-titre (visionné le 20 juin 2006). Publié aussi en version papier.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2001-2002 / Le Conseil d'hygiène de la province de Québec (CHPQ) a été créé à la suite de l'épidémie de variole de 1885, qui avait coûté la vie à un grand nombre de Montréalais. Le but initial était de fournir à l'ensemble des Québécois un milieu de vie plus sain, notamment en organisant un plan d'intervention prophylactique destiné à combattre les maladies contagieuses. La lutte contre la variole a donc été le premier engagement du CHPQ qui a immédiatement mis sur pied un réseau de collaboration avec les municipalités, leur imposant l'obligation de former leur propre bureau d'hygiène et le devoir de rallier à la cause les médecins et la population. L'épidémie de 1901-1902 a été l'occasion pour l'organisme provincial d'exécuter son plan et de prescrire avec force, jusque dans les régions les plus éloignées du territoire, une série de mesures préventives. Elle a surtout permis d'imposer un règlement de vaccination obligatoire. Malheureusement, les hygiénistes ont dû parfois faire face à l'indifférence des responsables locaux et de certains médecins, comme nous l'avons constaté dans le Saguenay. Cette épidémie a néanmoins favorisé la mise en oeuvre d'un système qui, à long terme, allait éliminer définitivement la variole. / Québec Université Laval, Bibliothèque 2014

L’année de son ouverture (1802 – 1803), l’hôpital des Enfants malades de Paris, premier hôpital pour enfants au monde, accueille 2229 enfants (avec 300 lits), le taux de mortalité est de 21,5% ; les années suivantes, il est plutôt de l’ordre de 25%. Au début du siècle (1802-1810), la durée moyenne d’hospitalisation est supérieure à 80 jours, les dépenses annuelles sont de l’ordre de 200 000 francs et le coût d’un lit d’hospitalisation est d’environ 500 francs. Plus d’un siècle après, en 1913, l’hôpital des Enfants malades admet 8945 (600 lits) enfants, soit 5 fois plus qu’en 1802 – 1803, alors qu’il n’est plus le seul hôpital pédiatrique de Paris (s’y ajoutent Trousseau en 1854, Hérold et Bretonneau en 1901). La mortalité n’est plus que de 13.74%, soit à peu près la moitié de celle du début du siècle, une diminution significative certes, mais un chiffre encore élevé qui est cependant à nuancer par l’hospitalisation dès les années 1880 des nourrissons (enfants de moins de 2 ans dont la mortalité est très importante et qui n’étaient pas accueillis auparavant). La durée d’hospitalisation chute (en moyenne 23 jours), les dépenses explosent : 1 400 000 francs en 1913, et chaque lit d’hospitalisation coûte 2200 francs.La création de l’hôpital des Enfants malades permet aux enfants de ne plus être mélangés à des adultes qui avaient une influence néfaste. Il assure une meilleure observation des maladies infantiles et un traitement plus approprié. De grands médecins y exercent (Guersant, Trousseau, Roger, Grancher, Variot, Marfan, Hutinel), ils mettent en place de nouveaux traitements (curatifs et préventifs) et font progresser la médecine infantile. L’évolution des mentalités et les avancées scientifiques favorisent la mutation de l’hôpital pour enfants : transformation des lieux d’hospitalisation, création de laboratoires et de bibliothèques, augmentation et nouvelles priorités du budget, amélioration des conditions de travail et de la formation des personnels de soins, laïcisation de l’hôpital.La population infantile admise aux Enfants malades appartient à la classe la plus pauvre, malade, mal nourrie et mal vêtue ; l’institution essaie de les sauver. Ces enfants sont la plupart du temps atteint de maladies infectieuses, l’étude de la variole, de la scrofule, du choléra, de la diphtérie et des gastroentérites illustre les pathologies infantiles du XIXe siècle, ainsi que l’évolution de leur pris en charge. Administration (argent), médecins (science) et familles (confiance) ont eu un rôle essentiel dans le développement de l’hospitalisation. Ainsi, passe-t-on des soins maternels à la pédiatrie. / The hospital “les Enfants malades” of Paris was opened in May 1802; it was the first children’s hospital in the world. The first year, it accommodated 2,229 children (with 300 beds), and the death rate was 21, 5%. The next years it was around 25%. At the turn of the century (1802-1810), the average time of hospitalization was more than 80 days, and yearly expenses were around 200,000 francs. A hospital bed cost about 500 francs. A century later, in 1913, the hospital “les Enfants malades” of Paris admitted 8,945 children (with 600 beds), that is to say five times more than the period 1802-1803. Yet other children’s hospitals were built: Trousseau in 1854, Hérold and Bretonneau in 1901. The death rate was 13, 74%, half that of the beginning of the century. This was a significant reduction, but this figure was still too high. Before 1880 children below the age of two years were not admitted to the hospital. The death rate amongst this age group was considerable. After 1880 all children up to the age of fifteen were admitted. The hospitalization time fell (around 23 days), the expenses rose steeply: 1,400,000 francs in 1913 and each hospital bed cost 2,200 francs.The foundation of the hospital “les Enfants malades” of Paris allowed children to be treated separately from the adults. Treating children separately from adults was good for their emotional wellbeing. Better observation of infantile diseases and appropriate treatment were given thanks to this institution. Great doctors (Guersant, Trousseau, Roger, Grancher, Variot, Marfan, Hutinel) practiced and developed new treatments, both curative and preventive, and made great progress in infantile medicine. New ways of thinking about children and the advancement of science facilitated the hospital’s change: transformation of hospital wards, the creation of laboratories and libraries, additional funding, improvement of working conditions and nurses’ training schools, and the separation of the church and state.The population of hospital les “Enfants malades” appertained to the poorer classes, sick, ill-fed, and ill-clothed children. The institution tried to save them. In 19th century, the main infantile diseases were infectious diseases. The study of smallpox, scrofula, cholera, diphtheria and gastro-enteritis were the main conditions treated throughout the century. Administration (money), physicians (science) and families (confidence) have had a fundamental part in the evolution of children’s hospitalization. So, it passed from maternal care to include pediatrics

La variole est l'un des pires fléaux qu'ait connu l'humanité jusqu'à son éradication en 1980. Il existe aujourd'hui une menace terroriste de réémergence du virus de la variole comme arme biologique. Le manque de moyens thérapeutiques, la faible immunité de la population mondiale depuis l'arrêt de la vaccination antivariolique et les complications post-vaccinales liées à l'utilisation du vaccin réplicatif historique ont conduit ces dernières années à une intensification des recherches pour lutter contre la variole et les autres virus du genre orthopoxvirus. En complément d'assurer la production d'un nouveau vaccin antivariolique répondant aux normes sanitaires actuelles, il est indispensable de développer des molécules antivirales efficaces aux modes d'actions différents, utilisables immédiatement en cas d'attaque terroriste et pour pallier les complications post-vaccinales. L'objectif du travail de thèse est d'explorer de nouvelles stratégies thérapeutiques en ciblant plus particulièrement la réplication du virus de la vaccine, utilisé comme modèle substitutif au virus de la variole. La première stratégie est l'utilisation d'aptamères peptidiques ciblant A20, une protéine centrale du complexe de réplication formant avec l'uracile ADN glycosylase D4 le facteur de processivité pour l'ADN polymérase virale. Ces peptides sont sélectionnés in vivo en double-hybride en levure pour interagir avec une cible protéique et potentiellement l'inhiber. Ainsi nous avons sélectionné un aptamère interagissant avec une région critique de la protéine cible A20 et capable d'inhiber significativement la réplication du virus de la vaccine en culture cellulaire. La seconde stratégie est l'utilisation d'un criblage haut débit de molécules chimiques pour leur capacité à rompre les interactions entre notre cible de choix A20 et deux de ses interacteurs connus, la protéine D4 et la primase/hélicase D5, par une approche basée sur l'utilisation de deux rapporteurs luciférase en levure. Nous avons démontré que deux molécules issues du criblage permettaient l'inhibition significative et spécifique de la réplication de plusieurs orthopoxvirus, in vitro. Ces travaux viennent compléter le faible arsenal thérapeutique disponible destiné à lutter contre les infections à orthopoxvirus.

Le virus Ebola, responsable d'une fièvre hémorragique virale létale et le virus de la variole, agent étiologique de la variole, sont des armes biologiques potentielles. Il n'existe pas de traitement ou de prophylaxie autorisés contre le virus Ebola, quelques candidats vaccins étant en cours de développement. Concernant la variole, des vaccins dits de première génération (virus de la vaccine) ont permis l'éradication de la maladie cependant ils sont à l'origine de complications post-vaccinales parfois sévères alors que des vaccins plus récents dits de troisième génération, non-réplicatifs, ont été développés pour leur innocuité mais restent faiblement immunogènes. Nous avons récemment développé plusieurs vecteurs viraux de type virus de la vaccine (VACV) par délétion d'un certain nombre de facteurs de virulence. Nous avons évalué leur innocuité, leur immunogénicité et leur efficacité en tant que candidats vaccins antivarioliques chez la souris puis utilisé l'un de ces vecteurs pour développer un candidat vaccin bivalent antivariolique et anti-virus Ebola. Ces virus de la vaccine délétés sont réplicatifs mais fortement atténués. Ils induisent une réponse en anticorps neutralisants spécifiques anti-vaccine similaire à celle induite par le vaccin antivariolique de première génération et induisent des réponses immunitaires cellulaires CD4+ et CD8+ spécifiques suffisantes pour protéger l'animal d'un challenge létal de cowpoxvirus en intranasal, simulant une infection par le virus de la variole. Le virus délété le plus immunogène et le plus sûr, nommé MVL, a été utilisé pour construire un vecteur viral codant pour la glycoprotéine du virus Ebola (EGP). Le gène entier d'EGP ou une forme chimérique d'EGP (fusion entre l'ectodomaine d'EGP et le domaine transmembranaire de la glycoprotéine B5 du VACV) ont été clonés dans le génome du vecteur viral. Ces deux vecteurs produisent des virus ayant incorporé EGP dans leur enveloppe. Ces deux candidats vaccins recombinants induisent de fortes réponses humorales spécifiques anti-EGP et anti-vaccine chez la souris immunocompétente. En conclusion, nous avons développé plusieurs candidats vaccins antivarioliques aussi immunogènes et efficaces que le vaccin historique et avec une atténuation similaire aux vaccins de troisième génération. L'un de ces candidats (MVL) a été utilisé comme vecteur viral pour exprimer la glycoprotéine hétérologue EGP, contre laquelle il induit une réponse immunitaire humorale forte

Le virus Ebola, responsable d'une fièvre hémorragique virale létale et le virus de la variole, agent étiologique de la variole, sont des armes biologiques potentielles. Il n'existe pas de traitement ou de prophylaxie autorisés contre le virus Ebola, quelques candidats vaccins étant en cours de développement. Concernant la variole, des vaccins dits de première génération (virus de la vaccine) ont permis l'éradication de la maladie cependant ils sont à l'origine de complications post-vaccinales parfois sévères alors que des vaccins plus récents dits de troisième génération, non-réplicatifs, ont été développés pour leur innocuité mais restent faiblement immunogènes. Nous avons récemment développé plusieurs vecteurs viraux de type virus de la vaccine (VACV) par délétion d'un certain nombre de facteurs de virulence. Nous avons évalué leur innocuité, leur immunogénicité et leur efficacité en tant que candidats vaccins antivarioliques chez la souris puis utilisé l'un de ces vecteurs pour développer un candidat vaccin bivalent antivariolique et anti-virus Ebola. Ces virus de la vaccine délétés sont réplicatifs mais fortement atténués. Ils induisent une réponse en anticorps neutralisants spécifiques anti-vaccine similaire à celle induite par le vaccin antivariolique de première génération et induisent des réponses immunitaires cellulaires CD4+ et CD8+ spécifiques suffisantes pour protéger l'animal d'un challenge létal de cowpoxvirus en intranasal, simulant une infection par le virus de la variole. Le virus délété le plus immunogène et le plus sûr, nommé MVL, a été utilisé pour construire un vecteur viral codant pour la glycoprotéine du virus Ebola (EGP). Le gène entier d'EGP ou une forme chimérique d'EGP (fusion entre l'ectodomaine d'EGP et le domaine transmembranaire de la glycoprotéine B5 du VACV) ont été clonés dans le génome du vecteur viral. Ces deux vecteurs produisent des virus ayant incorporé EGP dans leur enveloppe. Ces deux candidats vaccins recombinants induisent de fortes réponses humorales spécifiques anti-EGP et anti-vaccine chez la souris immunocompétente. En conclusion, nous avons développé plusieurs candidats vaccins antivarioliques aussi immunogènes et efficaces que le vaccin historique et avec une atténuation similaire aux vaccins de troisième génération. L'un de ces candidats (MVL) a été utilisé comme vecteur viral pour exprimer la glycoprotéine hétérologue EGP, contre laquelle il induit une réponse immunitaire humorale forte / Ebola virus, causing a lethal haemorrhagic fever and variola virus, the agent of smallpox are potential biological weapons. There is no treatment and no prophylaxis authorised against Ebola, although some vaccine viral vectors were developed these last years. Concerning smallpox, several types of vaccines exist against smallpox (based on vaccinia virus), first generation that allowed the disease eradication but responsible of some post-vaccination complications and some non-replicative 3rd generation vaccines which are safe but not very immunogenic. We have recently developed several vaccinia virus (VACV) vectors by deletion of some virulence genes, and we have evaluated their safety, immunogenicity and efficacy as smallpox vaccine in mice and used one of them as a bivalent vaccine against Ebola and smallpox. These viral vectors are higly attenuated and replicative competent. They induce a neutralizing specific-VACV antibodies response similar to that of the historical vaccine and induce VACV-specific CD8+ and CD4+ immune responses efficient to protect immunocompetent mouse model intranasally infected by cowpox virus, simulating variola virus infection.The most safety and immunogenic vaccinia virus vector, named MVL, has been used to construct a vector encoding the Ebola glycoprotein (EGP) for immunization against Ebola. The native EGP gene or a chimeric EGP gene (a fusion between the EGP ectodomain and the transmembrane domain of the VACV B5 glycoprotein) have been cloned into the viral vector genome. These two recombinant vaccine candidates induce specific humoral immune responses against Ebola and vaccinia virus in immunocompetent mice. In conclusion, we have developed several vaccine candidates against smallpox as immunogenic and protective as the historical vaccine and as safe as 3rd generation vaccines. One of these candidates, MVL, has been used as a viral vector to express the heterologous glycoprotein EGP, against which it induce a strong humoral immune response.

Le virus de la variole ovine est omniprésent dans les élevages de petits ruminants dans les pays d’Afrique du Nord et particulièrement en Tunisie malgré les campagnes de vaccination annuelles mises en place par les autorités vétérinaires du pays. L’optimisation de la souche vaccinale utilisée passe par le développement de vaccins dits de nouvelle génération tels que les vaccins sous unitaires utilisant des protéines reconnues pour induire une réponse humorale protectrice chez l’animal immunisé. Ceci pourrait être une alternative aux stratégies de lutte actuelles permettant de limiter la dissémination du virus en Tunisie. Peu de données existent sur les antigènes protecteurs spécifiques des virus du genre Capripoxvirus. Ce travail de thèse a ciblé, par homologie aux protéines du virus de la vaccine, quatre protéines du genre Capripoxvirus appartenant au virus de la dermatose nodulaire contagieuse potentiellement immuno-dominantes nommées LSDV60, LSDV117, LSDV122 etLSDV141 respectivement homologues des protéines L1, A27, A33 et B5. En premier lieu, une analyse structurale in silico a permis d’identifier les domaines essentiels de chaque protéine et de vérifier le taux de conservation de ces protéines parmi différents virus appartenant à la famille des poxvirus. Une analyse structurale approfondie mettant en évidence la structure primaire, secondaire et tertiaire de la protéine A27 a été réalisée. Suite à cette étude structurale, les protéines ont été produites dans deux systèmes d’expression différents ; le système eucaryote et le système baculovirus-cellules d’insectes afin de caractériser leur antigénicité vis-à-vis de sérums provenant d’animaux immunisés ou éprouvés.La reconnaissance des protéines d’intérêt en vecteur d’expression eucaryote n’a pas été concluante. En revanche, le système d’expression BEVS a permis la production de la protéine A27 (L1, A33 et B5 encours) avec succès sous forme soluble qui a été correctement reconnue par des sérums provenant de caprins naïfs challengés. La mise en évidence de formes trimériques et hexamériques confirment sonantigénicité. Une immunodétection des peptides correspondants à la protéine A27 synthétisés surmembranes (PepScan) combinée à une analyse in silico ont permis d'identifier des zones susceptibles de constituer des régions épitopiques reconnues situés majoritairement en partie N terminale de la protéine. / The sheep pox virus is omnipresent in small ruminant farms in North African countries andparticularly in Tunisia despite the annual vaccination campaigns set up by the Tunisian veterinaryauthorities. The optimization of the used vaccine strain involves the development of the so-called newgeneration vaccines such as subunit vaccines and this, using proteins recognized to induce a protectivehumoral response in the immunized animal. This could be considered as an alternative to currentcontrol strategies limiting virus spread in Tunisia. Few data exist on protective antigens specific toviruses in the genus Capripoxvirus. By homology to vaccinia virus proteins, this thesis work hastargeted four proteins in the genus Capripoxvirus belonging to the potentially immuno-dominantcontagious nodular dermatosis virus named LSDV60, LSDV117, LSDV122 and LSDV141respectively homologues of proteins L1, A27, A33 and B5. First, an in silico structural analysis hasallowed to identify the essential domains of each protein and to check the conservation rate of theseproteins among different viruses belonging to the poxvirus family. A thorough structural analysisidentifying the primary, secondary and tertiary structure of the A27 protein was conducted. Followingthis structural study, the proteins were produced in two different expression systems, namely theeukaryotic system and the baculovirus-insect cell system, in order to characterize their antigenicity tosera from immunized or proven animals. The recognition of the proteins of interest in the eukaryoticexpression vector has not been conclusive. On the other hand, the BEVS expression systemsuccessfully allowed the production of the A27 protein (L1, A33 and B5 in progress) in a solubleform, which was correctly recognized by sera from challenged naïve goats. Identifying trimeric andhexameric forms confirms its antigenicity. An immunodetection of the peptides corresponding toprotein A27 synthesized on membranes (PepScan) combined with an in silico analysis led to identifyzones capable of constituting recognized epitopic regions located predominantly in part N-terminal ofthe protein.

Plusieurs études ont démontré l’impact de divers facteurs sur l’espérance de vie, dont les caractéristiques liées à l’environnement dans l’enfance et à l’âge adulte. L’objectif principal de ce mémoire est de déterminer si l’exposition à une épidémie durant la période fœtale ou pendant la première année de vie a un impact sur la survie après 40 ans pour les Québécois nés entre 1885 et 1901. Durant cette période, nous avons relevé des épidémies de variole et de scarlatine, ainsi qu’une pandémie de grippe, la grippe russe. L’influence d’autres facteurs sur l’âge au décès est également étudiée, celle du sexe, de l’année et de la saison de naissance, du lieu de résidence à la naissance (urbain ou rural) et des régions d’habitation dans l’enfance et à l’âge adulte. Les données sur les Canadiens français nés au Québec à la fin du XIXe siècle, soit l’échantillon de 5% des ménages du recensement canadien de 1901 (Sager 2001) recueilli par le Canadian Families Project, jumelées aux dates de décès à partir de l’index des décès de 1926 à 1996 de l’Institut de la statistique du Québec (ISQ) et de la Société de généalogie du Québec (Pilon-Marien et al. 2009; Gagnon et Bohnert 2012) ont été analysées. Plus spécifiquement, nous avons effectué une analyse descriptive de la population étudiée, puis une analyse multivariée à l’aide de modèles de Cox et de modèles de Gompertz. Il en résulte qu’une exposition à une épidémie avant l’âge d’un an augmente significativement le risque de décéder après l’âge de 40 ans. L’exposition pendant la période fœtale a également un effet négatif sur la longévité, toutefois cet effet n’est pas significatif dans les modèles fournissant le meilleur ajustement aux données. Enfin, une naissance pendant une épidémie, donc une exposition in utero et durant la première année de vie n’a pas d’impact négatif significatif sur l’âge au décès pour ceux qui survivent jusqu’à 40 ans. / Numerous studies have shown the effects on longevity of early life and adult conditions. The purpose of our study is to analyze the impact of exposure to an epidemic disease during the fetal stage or the first year of life on survival after age 40 for people born in Quebec between 1885 and 1901. During this period, we identified epidemics of smallpox and scarlet fever, and the Russian influenza pandemic. The effects on age at death of other environmental conditions have been studied such as the sex, the season of birth and the year of birth, the urban-rural status at birth, the region of residence in early life and the region of residence at death. The dataset used in this study is based on the 5 percent sample of the 1901 Canadian Census, gathered by the Canadian Family Project (Sager 2001). Individuals were matched to their deaths records through the Quebec Consolidated Deaths Index from the Société de Généalogie du Québec and the Index des décès from the Institut de la statistique du Québec (Pilon-Marien and al. 2009). A descriptive analysis of the population studied has been done and a statistical analysis with Cox models and Gompertz models was made. We observe that individuals who were exposed to an epidemic disease during their first year of life had an increased mortality after age 40. In utero exposure to an epidemic hints at an increase of mortality after age 40 but the effect is not significant. Also, a birth during a pandemic, and therefore exposure both in utero and in the first year, apparently has no significant negatives impacts on longevity.