Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La recherche sur le choc septique a connu en terme de translation clinique bien des échecs. L’analyse de ces échecs fait apparaître une prise en compte insuffisante de la complexité relationnelle entre les différents systèmes impliqués dans la défaillance cardiovasculaire. La prise en charge du choc septique fait l’objet de recommandations parmi lesquelles on retrouve l’importance de l’expansion volémique et l’utilisation de la Protéine C Activée. Ces deux thérapeutiques ont fait l’objet du présent travail de thèse. La première partie de ce travail est consacrée à l’expansion volémique en essayant d’en déterminer la meilleure modalité d’administration. Dans un modèle de choc endotoxinique chez le rat, nous avons montré que l’administration concomitante de noradrénaline et du remplissage vasculaire est associée à une baisse des volumes perfusés sans effet délétère sur l’hémodynamique systémique et régionale et sur la perfusion tissulaire. Dans un second temps nous nous sommes intéressés à l’impact de la PCa sur la dysfonction cardiovasculaire. L’administration de la PCa dans un modèle de choc endotoxinique améliore la pression artérielle, le débit cardiaque et la réactivité vasculaire/cardiaque à la norépinephrine et à la phénylephrine. Sur un plan mécanistique, la PCa diminue l’inflammation et le stress oxydant en diminuant l’expression des protéines et des métabolites impliqués. Ces effets cytoprotecteurs sont indépendants de son action anticoagulante. Afin de s’affranchir de l’interaction avec les éléments circulants du sang, ce travail a été complété ex vivo sur des artères isolées de souris après injection de LPS. En exposant in vitro ces artères à des concentrations thérapeutiques de PCa, nous avons démontré que la PCa améliore la contractilité et la relaxation en préservant la voie de la NOS endothéliale via Akt/PI3K, en produisant du métabolite COX2 vasorelaxant et en inhibant le facteur de transcription NF-kB. Pour conclure, ce travail permet de confirmer expérimentalement deux impressions cliniques : les vasopresseurs doivent être utilisés précocement et l’effet de la PCa est principalement hémodynamique par l’intermédiaire de sa voie cytoprotectrice, confirmant ainsi son indication préférentielle dans les états de choc. / While quantitatively abundant, research on septic shock has, from a clinical perspective, encountered many setbacks. Analysis of these setbacks has underscored an overall insufficient consideration of the relational complexity between the various systems involved in cardiovascular failure. Conversely, the initial success observed with Activated Protein C is linked to actual fundamental research taking into account the interaction of two systems (inflammation and coagulation). Recent guidelines highlight the importance of vascular fluid loading and Activated Protein C (APC). The aim of the present work was to improve and to better understand these therapeutic strategies. In the first study, we aimed to assess hemodynamic, tissue oxygenation, and tissue perfusion changes by comparing traditional therapy (fluid resuscitation followed by vasopressor treatment) and alternative therapy (early vasopressor treatment) in a hyperkinetic and sedated model of endotoxic shock. The use of norepinephrine was associated with improved mean arterial pressure, sustained aortic and mesenteric blood flow, and better tissue oxygenation when compared with fluid resuscitation alone, irrespective of time of administration. The early use of norepinephrine plus volume expansion was associated with a higher proportion of blood flow redistributed to the mesenteric area, lower lactate levels, and less infused volume. Thus, the early use of norepinephrine is safe and may decrease the need for volume resuscitation. In the second study, we investigate the potential protective properties of therapeutic ranges of APC on a rat endotoxic shock model in terms of anti-inflammatory and cytoprotective pathways. APC partially prevented the reduction of blood pressure induced by LPS and improved both vascular hyporeactivity and myocardial performance. This was associated with a decreased upregulation of NF-?B, iNOS and MMP-9. LPS-induced tissue increases in NO and O2- production were decreased by APC. Moreover, APC decreased tissue leukocyte infiltration/activation. These data suggest that APC improves cardiovascular function i) by modulating the endotoxin induced-proinflammatory/prooxydant state, ii) by decreasing endothelial/leukocyte interaction and iii) by favoring stabilization of the extracellular matrix. In the third study, we examined the potential protective non anticoagulant effect of (ex-vivo) APC on vascular dysfunction induced by bacterial lipopolysaccharide (LPS) in mice arteries. LPS induced vascular dysfunction. After APC treatment, contractile capacity of aortas and endothelial responsiveness to vasorelaxant drug and shear stress were improved. We showed that rhAPC improved endothelial dysfunction in endotoxemia mice by increasing eNOS activation via Akt / PI3K pathway and NO-dependent dilation as well as COXs vasorelaxants metabolites. We noted that rhAPC also had an anti-inflammatory effect in the vascular wall by decreasing NF-kB activation. This result highlights important insights, regarding the mechanism underlying rhAPC induced-improvements microcirculation in septic shock. To conclude, our experimental results confirm and explain our clinical impression: vasopressor should be used early and APC has major hemodynamics effects through its cytoprotective pathway confirming its preferential use in severe cardiovascular dysfunction induced by sepsis.

Le concept d’optimisation du transport artériel en oxygène lors d’une chirurgie lourde chez des patients à haut-risque a été développé dans les années 1980 aux Etats-Unis. Appliquée préventivement, cette stratégie a été associée à une amélioration du pronostic de ces patients critiques. Au cours de ces trente dernières années, le concept a beaucoup évolué, tant au niveau des protocoles proposés qu’au niveau des outils de surveillance utilisés, permettant une approche moins invasive pour le patient. Une récente évaluation des pratiques démontre cependant que, si le concept est relativement bien connu, il reste peu appliqué par les anesthésistes aussi bien en Europe qu’aux Etats-Unis, et ce, malgré les bénéfices cliniques démontrés au fil des années. Une relative méconnaissance des outils de surveillance offerts par les nouveaux monitorings et une certaine résistance aux changements ont été avancées pour expliquer ce phénomène. A l’heure actuelle, l’optimisation hémodynamique péri-opératoire repose sur l’application d’algorithmes prédéfinis, guidant principalement l’administration de liquides intravasculaires et, si besoin, d’agents vasoactifs. Cette stratégie nécessite une surveillance clinique attentive et des interventions fréquentes pour être efficace. Cependant, l’application de ces algorithmes au bloc opératoire rencontre un taux d’observance faible, souvent inférieur à 50%, en raison notamment d’un environnement complexe stressant et stimulant qui réduit les capacités d’attention et de concentration des soignants en charge du patient. L’utilisation d’outils informatiques comme aide à la décision et à l’application des protocoles pourrait constituer une aide fort utile pour les cliniciens confrontés à ces situations. Au cours de l’année de recherche (Post-doctoral research fellowship) que j’ai effectuée en 2014-2015 en Californie (University of California Irvine, USA), j’ai pu travailler avec les docteurs Maxime Cannesson et Joseph Rinehart qui ont développé un système d’administration de liquides intravasculaires en boucle fermée, basé sur l’analyse simultanée de plusieurs variables hémodynamiques fournies par les appareils de monitoring les plus récents et contrôlé par un ordinateur. Cette boucle de remplissage vasculaire représente une avancée majeure dans le cadre de l’optimisation du volume circulant du patient et donc de son débit cardiaque, l’administration de liquides se faisant d’une manière complètement automatisée sans diminuer la vigilance du praticien qui garde la capacité d'intervenir lorsqu’il le juge nécessaire. Après avoir conduit plusieurs études d’ingénierie, de simulation, et d’expérimentation animale, le système a été validé en pratique clinique pour les patients de chirurgie abdominale en Californie, puis introduit dans nos hôpitaux académiques et universitaires (CUB Erasme et CHU Brugmann), avec à la clé plusieurs études démontrant une amélioration significative de la compliance aux protocoles et possiblement une amélioration du devenir postopératoire des patients à haut-risque, opérés de chirurgie abdominale majeure. L’utilisation de boucles fermées permettant non seulement de contrôler le remplissage vasculaire mais également d’autres éléments comme la pression artérielle ou la profondeur d’anesthésie représente une solution attractive au problème de mise en pratique des protocoles d’optimisation hémodynamique peropératoire chez les patients chirurgicaux à haut-risque. Le développement de ces différentes boucles et leur intégration entre-elles constituent les prochains défis que je compte relever. Il restera ensuite, tâche au combien considérable, à vérifier l’impact de tels systèmes « intelligents » sur le devenir des patients à court et à moyen terme. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le sepsis, caractérisé par une réponse systémique inadaptée, demeure une des principales causes de mortalité. Les principaux mécanismes des défaillances d’organes induites par le sepsis sont d’étiologie vasculaire et/ou inflammatoire. Notre hypothèse est que la dysfonction vasculaire entraîne une baisse exagérée de la perfusion et de l’oxygénation des organes et ainsi une détérioration de leur fonction, l’ensemble pouvant mener au décès.Dans ce contexte physiopathologique complexe, l’objectif était d’étudier 2 pistes thérapeutiques nouvelles qui modulent, l’une la réponse inflammatoire des organes par l’érythropoïétine (EPO) et l’autre l’un des principaux effecteurs de la dysfonction vasculaire, l’adrénomédulline (ADM). Nos résultats montrent que, lors du sepsis :- l'EPO prévient la réponse inflammatoire et le stress oxydant dans les organes etdans le plasma et a un effet positif sur la mortalité précoce. Cependant, les doses pour obtenir ces effets cytoprotecteurs sont élevées.- l’Adrezicumab (ADZ), anticorps inhibant partiellement l’ADM, restaure une pression artérielle et un débit cardiaque corrects précocement. Si l’ADZ prévient les dysfonctionsvasculaire, métabolique et cardiaque au cours du sepsis et/ou diminue la nécessité de recours aux vasopresseurs, cela ouvrirait des perspectives thérapeutiques majeures.En conclusion, les pistes thérapeutiques testées sont d’intérêt. Pour établir le potentiel chez l’Homme, l’utilisation de dérivés non-hémapoïétiques de l’EPO serait engageante et demande d’autres investigations. L’approche immunologique, telle celle ciblant l’ADM est prometteuse, les effets à long terme sont encore à établir. , / Sepsis, characterized by inadequate systemic response with organ failure, remains amajor cause of death worldwide. The main mechanisms of sepsis-induced organ dysfunctionare from vascular and inflammatory etiologies. Our hypothesis was that vascular dysfunctioninduced a major drop in perfusion and oxygenation of organs and in turn a deterioration offunction, all of which lead to death.In this multifactorial pathophysiological background, our objective was to investigate2 novel therapeutic approaches able to modulate, one the inflammatory response of failingorgans through the use of erythropoietin (EPO) and the other one the key effector ofvascular dysfunction in sepsis, adrenomedullin (ADM).Our results show that during sepsis:- EPO prevents, inflammatory response and oxidative stress in organs and in theplasma and in turn death. The doses for these cytoprotective effects are high.- the Adrezicumab (ADZ) through the partial inhibition of the ADM and themodulation of vasodilation, rapidly improved, during sepsis, blood pressure and cardiacoutput and could thus prevent the onset of organ dysfunction related to sepsis. IfAdrecizumab prevents vascular, metabolic and cardiac dysfunction during sepsis and/orreduces the need for use of vasopressors, it would open major therapeutic perspectives.In conclusion, all together we provide new evidence that on one hand the use of nonhematopoieticderivatives of EPO could be promising but request further investigations andon the other, the immunologic approach such as targetting ADM could be of high interest inthe treatment of sepsis.

Thèses (M.Sc.)--Université de Sherbrooke (Canada), 1997. / Titre de l'écran-titre (visionné le 23 août 2006). Publié aussi en version papier.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2004. / Bibliogr.: f. 60-68. Publié aussi en version électronique.

Th.--Méd.--Reims, 1980. N°: 126.

Th.--Méd.--Paris, 1904-1905. / Paris, 1904-1905, tome 36, n ° 512.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine générale : Nancy 1 : 2002. / Thèse : 02NAN11011. Titre provenant de l'écran-titre.