Im Rahmen der Suche nach genetischen Korrelaten für die Suszeptibilität für Herzrhythmusstörungen wurde man auf die Genfamilie mit der sogenannten Popey-Domäne aufmerksam. Ein Gen aus dieser Familie ist das Popdc2-Gen, welches für Transmembranproteine codiert, die möglicherweise eine Rolle in der Zell-Adhäsion und Zell-Interaktion spielen. Diese fanden sich sowohl in adulten Mäusen als auch im Reizleitungssystem des menschlichen Herzens in höherer Dichte. Eine systemische elektrophyiologische Charakterisierung der Podpc2-Nullmutanten erbrachte normale AV-Überleitungseigenschaften und Sinusknotenerholzeit. Im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen zeigten die transgenen Tiere eine erhöhte ektope Aktivität im Ventrikel nach Katecholamin-Stimulation(z.B. Kammerflimmern), sowie öfter Vorhofflimmern nach Burstmanövern. Arrhythmien konnten signifikant häufiger bei Popdc2-Knockout-Mäusen > 9 Monaten nachgewiesen werden, dies könnte auf eine altersabhängige Alteration hindeuten. Möglicherweise spielt das Popdc2-Gen eine wichtige Rolle in der Pathogenese des plötzlichen Herztods durch ventrikuläre Arrhythmien. / With the aim of identification of new genes with a heart restricted gene expression pattern the Popeye domain containing gene family has been isolated. The Popdc2 gene is a member of the Popeye domain containing gene family and the predominantly expressed Popeye gene in adult mouse and human heart. It was found to be present with elevated levels in the myocytes of the cardiac conduction system. As transmembrane proteins the Popdc proteins may participate in cell-adhesion and cell-to-cell interaction. Findings from the intracardiac electro-physiology studies demonstrated no significant differences in atrioventricular conduction properties and sinus node function between WT and Popdc2 the transgenic mice were shown to have a higher incidence of ventricular ectopy, including ventricular fibrillation, after catecholamine stimulation and a higher rate of atrial fibrillation after atrial burst-maneuvers compared to the WT animals. The fact that arrhythmias were found preferentially in Popdc2 mice > 9 month probably reflects an age dependent process in the heart. The Popdc2 gene may alter cardiac excitation properties what might be critical in the pathogenesis of sudden cardiac death due to reentry ventricular arrhythmia.

Die CMR hat sich in den vergangenen Jahren insbesondere durch die hohe Reproduzierbarkeit, die hohe Versatilität und die einzigartige Möglichkeit der akkuraten Myokardtexturcharakterisierung in der klinischen Routinediagnostik etabliert und ist heutzutage aus dem klinischen Alltag kaum wegzudenken. Für ICD-Patienten war bis vor wenigen Jahren diese wertvolle diagnostische Methode aufgrund von Sicherheitsbedenken und ICD-bezogener kardialer Bildgebungsartefakte nicht zugänglich. Inzwischen konnte die Sicherheit hinsichtlich Aggregat- oder Sondenbezogener Komplikationen bei der Durchführung einer CMR-Untersuchung in zahlreichen klinischen Studien 30 nachgewiesen werden. Ziel dieser Arbeit war es, den Effekt der CMR-Bildgebung auf klinische Diagnose und konsekutive Behandlungsstrategie bei ICD-Patienten zu determinieren, die sich mit elektrischer Instabilität oder progredienter Herzinsuffizienz-Symptomatik vorstellten. Zwischen Juni 2015 und Dezember 2018 unterzogen sich 212 ICD-Patienten einer CMR-Untersuchung, wobei die diagnostischen Bildgebungsmodule je nach klinischer Indikation individuell kombiniert wurden (z.B. ventrikuläre Funktionsbestimmung, Myokardtexturcharakterisierung, Ischämiediagnostik, 3D-Angiographie). Lediglich vier CMR-Untersuchungen (4/212, 2%) wurden aufgrund einer nicht diagnostischen Bildqualität bei Aggregat-bedingten Bildgebungsartefakten ausgeschlossen. Die Änderung der Diagnose oder des Therapie-Regimes aufgrund der CMR-Untersuchung wurde in allen Patienten erfasst und zwischen primärprophylaktischer (115/208, 55%) oder sekundärprophylaktischer (93/208, 45%) ICD Indikation verglichen. Die CMR-Untersuchungen wurden aufgrund dokumentierter ventrikulärer Tachykardien, inadäquater ICD-Therapien oder progredienter Herzinsuffizienz-Symptomatik klinisch indiziert. Insgesamt kam es durch die CMR-Untersuchung bei 40% (83/208) der Patienten zu einer Diagnoseänderung, wobei die klinische Diagnose bei sekundärprophylaktischer Indikation signifikant häufiger re-klassifiziert wurde im Vergleich zur primärprophylaktischen Implantation (46/93, 49% versus 37/115, 32%; p=0,01). Der Informationsgewinn aus der CMR führte zu einer Änderung der Behandlungsstrategie bei 21% (43/208) der Patienten mit einer ähnlichen Verteilung zwischen Primär- und Sekundärprävention (25/115, 22% versus 18/93, 19%, p=0,67). Das therapeutische Procedere wurde am häufigsten bei ICD-Patienten geändert, die initial für eine VT-Ablation geplant 31 waren (18/141, 13%) und aufgrund der CMR-Befundkonstellation nachfolgend entweder einer koronaren Revaskularisation oder einem medikamentösen Behandlungsregime zugeführt wurden. Zusammenfassend konnten wir in dieser Arbeit einen hohen klinischen Nutzen der CMR bei ICD-Patienten mit ventrikulären Herzrhythmusstörungen bzw. progredienter Herzinsuffizienzsymptomatik nachweisen. Die CMR-Untersuchung führte bei einem beträchtlichen Anteil der ICD-Patienten zu einer Diagnoseänderung bzw. zu einer Änderung der Behandlungsstrategie (40% bzw. 21%). Die vorliegende Studie wird somit wesentlich dazu beitragen, CMR-Untersuchungen auch bei ICD-Patienten in der klinischen Routinediagnostik zu verankern und damit eine individuelle Anpassung der jeweils optimalen Therapiestrategie zu gewährleisten.:Vorbemerkung ................................................................................................................................... 1 Inhaltsverzeichnis ............................................................................................................................. 2 Bibliographische Beschreibung ..................................................................................................... 3 Abkürzungsverzeichnis .................................................................................................................... 4 1. Einführung ...................................................................................................................................... 5 1.1 Die kardiovaskuläre Magnetresonanztomographie ............................................. 5 1.2 Implantierter Kardioverter-Defibrillator ................................................................. 6 1.2.1 Der transvenöse ICD ...................................................................................... 7 1.2.2. Der subkutane ICD ........................................................................................ 8 1.2.3 Indikation zur Implantation .......................................................................... 8 1.3 CMR Untersuchungen bei ICD-Patienten ............................................................... 9 1.3.1 Sicherheit und Artefakte ................................................................................ 9 1.3.2 Ablauf einer CMR-Untersuchung bei ICD-Trägern ................................. 10 1.4 Elektrische Instabilität ................................................................................................. 11 1.5 Herzinsuffizienz ............................................................................................................. 12 2. Zielstellung der Arbeit .............................................................................................................. 15 3. Publikation.................................................................................................................................... 16 4. Zusammenfassung der Arbeit ............................................................................................... 29 5. Summary ...................................................................................................................................... 32 6. Literaturverzeichnis ................................................................................................................... 34 7. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit ............................................... 37 8. Darstellung des eigenen Beitrags ......................................................................................... 38 9. Lebenslauf .................................................................................................................................... 40 10. Danksagung .............................................................................................................................. 44