Im Rahmen der Suche nach genetischen Korrelaten für die Suszeptibilität für Herzrhythmusstörungen wurde man auf die Genfamilie mit der sogenannten Popey-Domäne aufmerksam. Ein Gen aus dieser Familie ist das Popdc2-Gen, welches für Transmembranproteine codiert, die möglicherweise eine Rolle in der Zell-Adhäsion und Zell-Interaktion spielen. Diese fanden sich sowohl in adulten Mäusen als auch im Reizleitungssystem des menschlichen Herzens in höherer Dichte. Eine systemische elektrophyiologische Charakterisierung der Podpc2-Nullmutanten erbrachte normale AV-Überleitungseigenschaften und Sinusknotenerholzeit. Im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen zeigten die transgenen Tiere eine erhöhte ektope Aktivität im Ventrikel nach Katecholamin-Stimulation(z.B. Kammerflimmern), sowie öfter Vorhofflimmern nach Burstmanövern. Arrhythmien konnten signifikant häufiger bei Popdc2-Knockout-Mäusen > 9 Monaten nachgewiesen werden, dies könnte auf eine altersabhängige Alteration hindeuten. Möglicherweise spielt das Popdc2-Gen eine wichtige Rolle in der Pathogenese des plötzlichen Herztods durch ventrikuläre Arrhythmien. / With the aim of identification of new genes with a heart restricted gene expression pattern the Popeye domain containing gene family has been isolated. The Popdc2 gene is a member of the Popeye domain containing gene family and the predominantly expressed Popeye gene in adult mouse and human heart. It was found to be present with elevated levels in the myocytes of the cardiac conduction system. As transmembrane proteins the Popdc proteins may participate in cell-adhesion and cell-to-cell interaction. Findings from the intracardiac electro-physiology studies demonstrated no significant differences in atrioventricular conduction properties and sinus node function between WT and Popdc2 the transgenic mice were shown to have a higher incidence of ventricular ectopy, including ventricular fibrillation, after catecholamine stimulation and a higher rate of atrial fibrillation after atrial burst-maneuvers compared to the WT animals. The fact that arrhythmias were found preferentially in Popdc2 mice > 9 month probably reflects an age dependent process in the heart. The Popdc2 gene may alter cardiac excitation properties what might be critical in the pathogenesis of sudden cardiac death due to reentry ventricular arrhythmia.

In der vorliegenden Arbeit untersuchen wir verschiedene Aspekte von Herzrhythmen, von einzelnen Zellen bis zu den gesamten menschlichen Vorhöfen. Das Hauptprojekt ist die Entwicklung eines realistischen und effizienten Modells für die Erregungsausbreitung in den menschlichen Vorhöfen. Im ersten Kapitel untersuchen wir stimulierte Herzellen und den Verlust vom 1:1-Rhythmus für steigende Frequenzen. Weiter untersuchen wir Wellenausbreitung in Gewebe mit besonderen elektrophysiologischen Eigenschaften, die mit chronischen Erkrankungen der Vorhöfe in Verbindung stehen. Dann wenden wir uns Ionenmodellen zu, die ein zentraler Teil des Vorhofmodells sind. Wir untersuchen die Auswirkungen einer Verletzung der Ladungserhaltung, die in allen Ionenmodellen vorliegt, die die Konzentrationen der Ionen als Variablen enthalten, und erklären, warum diese Auswirkungen meist vernachlässigbar sind. Wir entwickeln weiter eine Methode, Ionenmodelle zu vereinfachen und dabei ihre für die Wellenausbreitung wichtigen Eigenschaften nur minimal zu verändern. Diese Methode wenden wir auf ein realistisches Ionenmodell für menschliches Vorhofgewebe an und kombinieren es mit anatomischen Daten, um das gewünschte realistische Vorhofmodell zu erhalten. Schließlich benutzen wir dieses Modell, um mögliche Mechanismen der Enstehung von Herzrhythmusstörungen zu untersuchen. / In this thesis, we study heart rhythms at different levels, from single cells to the entire human atria. The main project of this thesis is the development of a realistic and efficient model of wave propagation in the human atria. We start by studying paced single cells and their loss of 1:1 rhythmicity for increasing frequency. We go on to study wave propagation in tissue with special electrophysiologic properties, related to chronical disease of the atria. Then we treat ionic models, which are a central part of our atrial model. We discuss a recently discovered mathematical degeneracy present in all models of cardiac cells that include intracellular ion concentrations and we explain why this degeneracy has only a negligible effect on wave propagation. We develop a method to reduce the complexity of ionic models while closely retaining their wave propagation properties. Then we apply this method to a realistic ionic model of the human atria and combine it with anatomical data to get the desired model. We use this model to explore possible mechanisms for the genesis of arrhythmias.

Ziel der Untersuchung war die Ermittlung der Prävalenz schlafbezogener Atmungsstörungen (SBAS) in einer Gruppe von Herzschrittmacherpatienten. Durch Gegenüberstellung mit der in der Literatur angegebenen Prävalenz SBAS in vergleichbaren Patientengruppen ohne Herzschrittmacher sollte eine Aussage über einen möglichen Zusammenhang zwischen SBAS und schrittmacherbedürftigen Herzrhythmusstörungen getroffen werden. Dieser Zusammenhang könnte indirekt über die bekannte Koinzidenz zwischen SBAS und arterieller Hypertonie bzw. KHK bestehen. Es wurden 192 Patienten (100 Männer, 92 Frauen) der Rhythmussprechstunde des Universitätsklinikums Charité in Berlin mit einem Durchschnittsalter von 62,2 +/- 12,2 Jahren ambulant für eine Nacht untersucht. Zum Einsatz kam das tragbare Schlafapnoe-Monitoring-Gerät MESAM IV. Schlafbezogene Atmungsstörungen lagen dann vor, wenn der respiratorische Gesamtindex (RDI = respiratory disturbance index) als Summe der Apnoen und Hypopnoen pro Stunde Schlaf größer oder gleich 10 war. Anhand des RDI erfolgte eine Einteilung der Patienten in Diagnosegruppen: Gruppe A (RDI < 5, kein Vorliegen SBAS), Gruppe B (RDI >= 5 und < 10, Grenzbefund) und Gruppe C (RDI >= 10, Vorliegen SBAS). Ergebnisse (Gesamtkollektiv / Männer / Frauen): Gruppe A: 100 / 44 / 56 Patienten (52,1 / 44,0 / 60,9 %) Gruppe B: 30 / 16 / 14 Patienten (15,6 / 16,0 / 15,2 %) Gruppe C: 62 / 40 / 22 Patienten (32,3 / 40,0 / 23,9 %). Signifikant häufiger wurden SBAS (Gruppe C) bei Männern als bei Frauen nachgewiesen. Ebenso liegen das Durchschnittsalter (Gruppe A: 58,5 +/- 14,5 Jahre, Gruppe C 67,3 +/- 6,8 Jahre) sowie der durchschnittliche Body-Mass-Index (Gruppe A: 24,8 +/- 3,4 kg/m2, Gruppe C 27,1 +/- 3,3 kg/m2) bei Patienten mit SBAS signifikant höher als bei Patienten ohne SBAS. Patienten mit unterschiedlichen, der Schrittmacherimplantation zugrundeliegenden, Herzerkrankungen (z. B. Sick-Sinus-Syndrom, AV-Block, Bradyarrhythmia absoluta) wiesen keine signifikanten Differenzen in der Häufigkeit SBAS auf. Gleichermaßen konnte das Vorliegen zusätzlicher kardiovaskulärer Erkrankungen und Risikofaktoren (z. B. KHK, arterielle Hypertonie, Rauchen) nicht als Einflußfaktor für das gehäufte Auftreten SBAS nachgewiesen werden. Angaben zur Prävalenz SBAS in der Literatur schwanken für die entsprechende Altersgruppe von Patienten ohne Herzschrittmacher zwischen 24 % und 73 %. Die für die Herzschrittmacherpatienten ermittelte Prävalenz der SBAS mit 32,3 % liegt innerhalb dieser großen Spannbreite. Die Untersuchungsergebnisse ergaben daher keinen Zusammenhang zwischen SBAS und schrittmacherbedürftigen Herzrhythmusstörungen. Auch konnte kein Unterschied im Auftreten SBAS in Abhängigkeit von der Art der Herzrhythmusstörung nachgewiesen werden. Weiterführende Untersuchungen (z. B. in Form einer Fall-Kontroll-Studie) erscheinen notwendig. / The study was aimed to determine prevalence of sleep-related respiratory disturbances (SRRD) in a group of pacemaker patients. It was investigated if SRRD are more prevalent in pacemaker patients compared to corresponding patients without pacemaker. This question was raised in background of the wellknown coincidence of SRRD and arterial hypertension respectively coronary heart disease. References about the prevalence of SRRD in corresponding elderly people served as standard of comparison. 192 hospital outpatients (100 men and 92 women) from rhythmological ambulance of university hospital "Charité" in Berlin were randomly selected and examined for one night by means of MESAM IV device, a Non-laboratory-monitoring-system". The mean age of these patients was 62,2 +/- 12,2 years. A respiratory disturbance index (RDI; the sum of apneas and hypopneas per hour of sleep) equal or greater than 10 was laid down for the existence of SRRD. The RDI built the basis for dividing the patients into three groups: Group A (RDI < 5, no SRRD), Group B (RDI >= 5 and < 10, borderline SRRD) an Group C (RDI >= 10, SRRD). Results (all patients / men / women): Group A: 100 / 44 / 56 patients (52,1 / 44,0 / 60,9 %) Group B: 30 / 16 / 14 patients (15,6 / 16,0 / 15,2 %) Group C: 62 / 40 / 22 patients (32,3 / 40,0 / 23,9 %). Significant differences occured in the frequency of SRRD (Group C) between men and women. Apart from that the mean age (Group A: 58,5 +/- 14,5 years, Group C: 67,3 +/- 6,8 years) as well as the Body-Mass-Index (Group A: 24,8 +/- 3,4 kg/m2, Group C: 27,1 +/. 3,3 kg/m2) were significantly higher in patients with SRRD than in patients without SRRD. No significant differences in the frequency of SRRD could be demonstrated in dependence on underlying rhythm disturbances (e. g. Sick-Sinus-Syndrom, atrioventricular block, Bradyarrhythmia absoluta). In the same manner no evidences regarding significant influences of additionally existing cardiovascular diseases or risk factors (e. g. coronary heart disease, arterial hypertension, smoking) on the appearance of SRRD were shown. References about the prevalence of SRRD in corresponding elderly people without pacemaker vary from 24 % to 73 %. The prevalence of SRRD in pacemaker patients (32,3 %) fits right in the frame of this great variety. A more frequent appearance of SRRD in patients with pacemaker than in patients without could not be proved. Equally, the underlying rhythm disturbance has apparently no correlation to SRRD. Extended studies are necessary.

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Die vorliegende Arbeit gibt einen aktuellen Überblick über Einsatzmöglichkeiten des Telemonitorings in der Kardiologie. Zunächst werden telemedizinische Verfahren in der Diagnostik des akuten Koronarsyndroms dargestellt. In einem weiteren Kapitel wird auf den Einsatz der Telemedizin (Tele-EKG-Recorder, Herzfrequenzanalyse mittels Smartphones und Smartwatches, externe und implantierbare Loop-Recorder) eingegangen. Weiterhin werden Einsatzmöglichkeiten des Telemonitorings bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten (antibradykarde Herzschrittmacher, ICDs, CRT-Systeme) aufgezeigt. Ein weiteres Kapitel beschäftigt sich mit dem Einsatz des Telemonitorings bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz. Außerdem werden telemedizinische Anwendungen bei Patienten mit arterieller Hypertonie besprochen. Schließlich werden juristische Aspekte des Telemonitorings in der Kardiologie diskutiert.:Danksagung Abkürzungsverzeichnis Studienakronyme 1 Motivation 2 Telemonitoring bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit 2.1 Telemedizinische EKG-Übertragung bei Patienten mit akutem STEMI 2.2 Telemedizinische Überwachung von Patienten während der kardiologischen Rehabilitation 2.3 Neue Entwicklungen in der EKG-Aufzeichnung und -Analyse 2.4 Schlussfolgerungen zum Telemonitoring bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit 3 Telemonitoring bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen 3.1 Tele-EKG-Eventrecorder 3.2 EKG-Aufzeichnung und Herzrhythmusanalyse mit Smartphones und Wearables 3.2.1 Entwicklung und technische Grundlagen 3.2.2 Detektion von Vorhofflimmern mit Smartphones und Smartwatches 3.2.3 Probleme und Perspektiven in der Anwendung von Smartphones und Wearables in der klinischen Praxis 3.3 Externe EKG-Loop-Recorder mit telemedizinischer EKG-Übertragung 3.4 Implantierbare Loop-Recorder mit telemedizinischer EKG-Übertragung 3.5 Telemonitoring bei Patienten mit tragbaren Kardiovertern-Defibrillatoren 3.6 Schlussfolgerungen zum Telemonitoring bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen 4 Telemonitoring bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.1 Aktuelle Herausforderungen in der Therapie mit aktiven kardialen Implantaten 4.2 Ziele und Methodik des Telemonitorings bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.3 Technik des Telemonitorings bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.3.1 Entwicklung der Technologie 4.3.2 Technische Umsetzungen durch die einzelnen Hersteller 4.3.2.1 Home Monitoring®-System 4.3.2.2 CareLink®-System 4.3.2.3 Merlin.net®-System 4.3.2.4 Latitude®-System 4.3.2.5 Smartview®-System 4.3.3 Cyber-Security bei vernetzten, aktiven kardialen Implantaten 4.4 Klinische Studien zum Telemonitoring bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.4.1 Sicherheit der Datenübertragung und Erkennung von Aggregat- und Elektrodenfehlfunktionen 4.4.2 Detektion klinisch relevanter Rhythmusereignisse 4.4.2.1 Atriale Tachyarrhythmien 4.4.2.2 Ventrikuläre Tachykardien und Schockabgaben bei Patienten mit ICDs 4.4.3 Detektion kardialer Dekompensationen bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.4.3.1 Telemedizinische Überwachung der Thoraximpedanz bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.4.3.2. Überwachung von Patienten mit aktiven kardialen Implantaten mittels Multiparameter-Algorithmen 4.4.3.3 Kontrollierte Studien und Registerdaten zur frühzeitigen Erfassung kardialer Dekompensationen mittels Telemonitoring bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.4.4 Potenzielle Reduktion ambulanter Nachsorgen und Reduktion der Behandlungskosten 4.4.5 Management der übermittelten Daten und Akzeptanz des Telemonitorings durch Patienten und Ärzte 4.4.6 Bewertung der klinischen Studien und Registerdaten und aktuelle Empfehlungen zum Einsatz des Telemonitorings bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.5 Nutzenbewertung und Kostenerstattung des Telemonitorings bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten in der klinischen Praxis 4.6 Telemonitoring bei Patienten mit S-ICDs 4.7 Schlussfolgerungen zum Telemonitoring bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 5 Telemonitoring bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz 5.1 Ziele des Telemonitorings bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz 5.2 Betreuungskonzepte bei chronisch herzinsuffizienten Patienten 5.2.1 Betreuungskonzepte mit Heart-Failure-Nurses 5.2.2 Betreuungskonzepte mittels Telemonitoring 5.2.2.1 Device-basiertes Telemonitoring bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz 5.2.2.2 Hämodynamisches Telemonitoring mit implantierbaren Sensoren bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz 5.2.2.3 Telemonitoring bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz mit externen Sensoren 5.3. Nutzenbewertung und Umsetzung des Telemonitorings bei chronisch herzinsuffizienten Patienten in der klinischen Praxis 5.4 Schlussfolgerungen zum Telemonitoring bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz 6 Telemonitoring bei Patienten mit arterieller Hypertonie 6.1 Behandlungsziele bei Patienten mit arterieller Hypertonie 6.2 Methodik des Telemonitorings bei arterieller Hypertonie 6.2.1 Komponenten des Telemonitorings bei arterieller Hypertonie 6.2.2 Neue Verfahren zur Blutdruckmessung 6.2.3 Datenfluss und Datenmanagement 6.2.4 Apps für Patienten mit arterieller Hypertonie 6.3 Studien zum Telemonitoring bei arterieller Hypertonie 6.4 Einsatz des Telemonitorings bei Patienten mit arterieller Hypertonie in der klinischen Praxis 6.5 Schlussfolgerungen zum Telemonitoring bei Patienten mit arterieller Hypertonie 7 Juristische Aspekte des Telemonitorings in der Kardiologie 8 Ausblick Literaturverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Thesen zur Habilitation / The present work provides an up-to-date overview of the possible applications of telemonitoring in cardiology. First, the telemedicine procedures are presented that are employed in the diagnosis of acute coronary syndrome. Another chapter covers the use of telemedicine (e.g., tele-ECG recorders, heart rate analysis by means of smart phones and smart watches, and external and implantable loop recorders). Furthermore, the possible applications of telemonitoring to patients with active cardiac implants are presented (e.g., antibradycardia pacemakers, ICDs, and CRT systems). A subsequent chapter is concerned with the use of telemonitoring in patients with chronic heart failure. Moreover, the applications of telemedicine in patients with arterial hypertension are also considered. Finally, the legal aspects of telemonitoring in cardiology are discussed.:Danksagung Abkürzungsverzeichnis Studienakronyme 1 Motivation 2 Telemonitoring bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit 2.1 Telemedizinische EKG-Übertragung bei Patienten mit akutem STEMI 2.2 Telemedizinische Überwachung von Patienten während der kardiologischen Rehabilitation 2.3 Neue Entwicklungen in der EKG-Aufzeichnung und -Analyse 2.4 Schlussfolgerungen zum Telemonitoring bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit 3 Telemonitoring bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen 3.1 Tele-EKG-Eventrecorder 3.2 EKG-Aufzeichnung und Herzrhythmusanalyse mit Smartphones und Wearables 3.2.1 Entwicklung und technische Grundlagen 3.2.2 Detektion von Vorhofflimmern mit Smartphones und Smartwatches 3.2.3 Probleme und Perspektiven in der Anwendung von Smartphones und Wearables in der klinischen Praxis 3.3 Externe EKG-Loop-Recorder mit telemedizinischer EKG-Übertragung 3.4 Implantierbare Loop-Recorder mit telemedizinischer EKG-Übertragung 3.5 Telemonitoring bei Patienten mit tragbaren Kardiovertern-Defibrillatoren 3.6 Schlussfolgerungen zum Telemonitoring bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen 4 Telemonitoring bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.1 Aktuelle Herausforderungen in der Therapie mit aktiven kardialen Implantaten 4.2 Ziele und Methodik des Telemonitorings bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.3 Technik des Telemonitorings bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.3.1 Entwicklung der Technologie 4.3.2 Technische Umsetzungen durch die einzelnen Hersteller 4.3.2.1 Home Monitoring®-System 4.3.2.2 CareLink®-System 4.3.2.3 Merlin.net®-System 4.3.2.4 Latitude®-System 4.3.2.5 Smartview®-System 4.3.3 Cyber-Security bei vernetzten, aktiven kardialen Implantaten 4.4 Klinische Studien zum Telemonitoring bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.4.1 Sicherheit der Datenübertragung und Erkennung von Aggregat- und Elektrodenfehlfunktionen 4.4.2 Detektion klinisch relevanter Rhythmusereignisse 4.4.2.1 Atriale Tachyarrhythmien 4.4.2.2 Ventrikuläre Tachykardien und Schockabgaben bei Patienten mit ICDs 4.4.3 Detektion kardialer Dekompensationen bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.4.3.1 Telemedizinische Überwachung der Thoraximpedanz bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.4.3.2. Überwachung von Patienten mit aktiven kardialen Implantaten mittels Multiparameter-Algorithmen 4.4.3.3 Kontrollierte Studien und Registerdaten zur frühzeitigen Erfassung kardialer Dekompensationen mittels Telemonitoring bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.4.4 Potenzielle Reduktion ambulanter Nachsorgen und Reduktion der Behandlungskosten 4.4.5 Management der übermittelten Daten und Akzeptanz des Telemonitorings durch Patienten und Ärzte 4.4.6 Bewertung der klinischen Studien und Registerdaten und aktuelle Empfehlungen zum Einsatz des Telemonitorings bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 4.5 Nutzenbewertung und Kostenerstattung des Telemonitorings bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten in der klinischen Praxis 4.6 Telemonitoring bei Patienten mit S-ICDs 4.7 Schlussfolgerungen zum Telemonitoring bei Patienten mit aktiven kardialen Implantaten 5 Telemonitoring bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz 5.1 Ziele des Telemonitorings bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz 5.2 Betreuungskonzepte bei chronisch herzinsuffizienten Patienten 5.2.1 Betreuungskonzepte mit Heart-Failure-Nurses 5.2.2 Betreuungskonzepte mittels Telemonitoring 5.2.2.1 Device-basiertes Telemonitoring bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz 5.2.2.2 Hämodynamisches Telemonitoring mit implantierbaren Sensoren bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz 5.2.2.3 Telemonitoring bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz mit externen Sensoren 5.3. Nutzenbewertung und Umsetzung des Telemonitorings bei chronisch herzinsuffizienten Patienten in der klinischen Praxis 5.4 Schlussfolgerungen zum Telemonitoring bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz 6 Telemonitoring bei Patienten mit arterieller Hypertonie 6.1 Behandlungsziele bei Patienten mit arterieller Hypertonie 6.2 Methodik des Telemonitorings bei arterieller Hypertonie 6.2.1 Komponenten des Telemonitorings bei arterieller Hypertonie 6.2.2 Neue Verfahren zur Blutdruckmessung 6.2.3 Datenfluss und Datenmanagement 6.2.4 Apps für Patienten mit arterieller Hypertonie 6.3 Studien zum Telemonitoring bei arterieller Hypertonie 6.4 Einsatz des Telemonitorings bei Patienten mit arterieller Hypertonie in der klinischen Praxis 6.5 Schlussfolgerungen zum Telemonitoring bei Patienten mit arterieller Hypertonie 7 Juristische Aspekte des Telemonitorings in der Kardiologie 8 Ausblick Literaturverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis Thesen zur Habilitation