La cystoscopie est actuellement l'examen clinique de référence permettant l'exploration visuelle des parois internes de la vessie. Le cystoscope (instrument utilisé pour cet examen) permet d'acquérir une séquence vidéo des parois épithéliales de la vessie. Cependant, chaque image de la séquence vidéo ne visualise qu'une surface réduite de quelques centimètres carrés de la paroi. Les travaux réalisés dans le cadre de cette thèse ont pour objectif de construire une carte 3D reproduisant d'une manière fidèle les formes et les textures des parois internes de la vessie. Une telle représentation de l'intérieur de la vessie permettrait d'améliorer l'interprétation des données acquises lors d'un examen cystoscopique. Pour atteindre cet objectif, un nouvel algorithme flexible est proposé pour le calibrage de systèmes cystoscopiques à vision active. Cet algorithme fournit les paramètres nécessaires à la reconstruction précise de points 3D sur la portion de surface imagée à chaque instant donné de la séquence vidéo cystoscopique. Ainsi, pour chaque acquisition de la séquence vidéo, un ensemble de quelques points 3D/2D et une image 2D est disponible. L'objectif du deuxième algorithme proposé dans cette thèse est de ramener l'ensemble des données obtenues pour une séquence dans un repère global pour générer un nuage de points 3D et une image panoramique 2D représentant respectivement la forme 3D et la texture de la totalité de la paroi imagée dans la séquence vidéo. Cette méthode de cartographie 3D permet l'estimation simultanée des transformations 3D rigides et 2D perspectives liant respectivement les positions du cystoscope et les images de paires d'acquisitions consécutives. Les résultats obtenus sur des fantômes réalistes de vessie montrent que ces algorithmes permettent de calculer des surfaces 3D reproduisant les formes à retrouver / Cystoscopy is currently the reference clinical examination for visual exploration of the inner walls of the bladder. A cystoscope (instrument used in this examination) allows for video acquisition of the bladder epithelium. Nonetheless, each frame of the video displays only a small area of few squared centimeters. This work aims to build 3D maps representing the 3D shape and the texture of the inner walls of the bladder. Such maps should improve and facilitate the interpretation of the cystoscopic data. To reach this purpose, a new flexible algorithm is proposed for the calibration of cystoscopic active vision systems. This algorithm provides the required parameters to achieve accurate reconstruction of 3D points on the surface part imaged at each given moment of the video cystoscopy. Thus, available data for each acquisition are a set of few 3D points (and their corresponding 2D projections) and a 2D image. The aim of the second algorithm described in this work is to place all the data obtained for a sequence in a global coordinate system to generate a 3D point cloud and a 2D panoramic image representing respectively the 3D shape and the texture of the bladder wall imaged in the video. This 3D cartography method allows for the simultaneous estimation of 3D rigid transformations and 2D perspective transformations. These transformations give respectively the link between cystoscope positions and between images of consecutive acquisitions. The results obtained on realistic bladder phantoms show that the proposed method generates 3D surfaces recovering the ground truth shapes

L'objectif de cette thèse est de faciliter le diagnostic du cancer de la vessie. Durant une cystoscopie, un endoscope est introduit dans la vessie pour explorer la paroi interne de l'organe qui est visualisée sur un écran. Cependant, le faible champ de vue de l'instrument complique le diagnostic et le suivi des lésions. Cette thèse présente des algorithmes pour la création de cartes bi- et tridimensionnelles à large champ de vue à partir de vidéo-séquences cystoscopiques. En utilisant les avancées récentes dans le domaine de la minimisation d'énergies discrètes, nous proposons des fonctions coût indépendantes des transformations géométriques requises pour recaler de façon robuste et précise des paires d'images avec un faible recouvrement spatial. Ces transformations sont requises pour construire des cartes lorsque des trajectoires d'images se croisent ou se superposent. Nos algorithmes détectent automatiquement de telles trajectoires et réalisent une correction globale de la position des images dans la carte. Finalement, un algorithme de minimisation d'énergie compense les faibles discontinuités de textures restantes et atténue les fortes variations d'illuminations de la scène. Ainsi, les cartes texturées sont uniquement construites avec les meilleures informations (couleurs et textures) pouvant être extraites des données redondantes des vidéo-séquences. Les algorithmes sont évalués quantitativement et qualitativement avec des fantômes réalistes et des données cliniques. Ces tests mettent en lumière la robustesse et la précision de nos algorithmes. La cohérence visuelle des cartes obtenues dépassent celles des méthodes de cartographie de la vessie de la littérature / The aim of this thesis is to facilitate bladder cancer diagnosis. The reference clinical examination is cystoscopy, where an endoscope, inserted into the bladder, allows to visually explore the organ's internal walls on a monitor. The main restriction is the small field of view (FOV) of the instrument, which complicates lesion diagnosis, follow-up and treatment traceability.In this thesis, we propose robust and accurate algorithms to create two- and three-dimensional large FOV maps from cystoscopic video-sequences. Based on recent advances in the field of discrete energy minimization, we propose transformation-invariant cost functions, which allow to robustly register image pairs, related by large viewpoint changes, with sub-pixel accuracy. The transformations linking such image pairs, which current state-of-the-art bladder image registration techniques are unable to robustly estimate, are required to construct maps with several overlapping image trajectories. We detect such overlapping trajectories automatically and perform non-linear global map correction. Finally, the proposed energy minimization based map compositing algorithm compensates small texture misalignments and attenuates strong exposure differences. The obtained textured maps are composed by a maximum of information/quality available from the redundant data of the video-sequence. We evaluate the proposed methods both quantitatively and qualitatively on realistic phantom and clinical data sets. The results demonstrate the robustness of the algorithms, and the obtained maps outperform state-of-the-art approaches in registration accuracy and global map coherence

Les variations en nombre de copies (CNV) sont des gains ou pertes d’une séquence d’ADN et peuvent avoir un rôle dans la susceptibilité à certaines maladies. Les CNVs peuvent être détectés par les puces de SNPs de haute résolution en analysant les intensités des allèles avec des algorithmes de détection des CNVs tels que CNV partition, PennCNV et QuantiSNP. Dans cette thèse, nous avons évalué les performances de ces outils pour la détection des CNVs au niveau pangénomique et pour les tests d'association. Nous avons également étudié des stratégies d'association combinant les informations de l'allèle et du nombre de copies pour des SNP situés dans des CNV. Nous avons appliqué ces outils pour mener une étude d’association pan-génomique avec les CNV en utilisant les données de l'étude espagnole du cancer de lavessie (SBC)/EPICURO générées par la puce Illumina 1M.Nos résultats montrent une faible fiabilité et une faible sensibilité des algorithmes de détection des CNV. Dans la région du gène GSTM1 où un CNV très fréquent existe qui est associé au risque de cancer de la vessie, nous avons constaté que les algorithmes de détection des CNV ont de faibles performances. Néanmoins, l’utilisation de la mesure d'intensité des allèles dans les tests d'association peut alors être une alternative intéressante car cela nous a permis de détecter cette association connue. Pour les SNPs situés dans des CNVs, nous avons étudié plusieurs stratégies de tests d'association et nous avons montré que la plus puissante était d’utiliser un modèle avec deux termes correspondant respectivement à la somme et à la différence du nombre de copies des deux allèles. Finalement, en appliquant ces stratégies à l'étude (SBC)/EPICURO, nous avons identifié des CNVs potentiellement associés au risque de cancer de la vessie, ainsi que des SNP dont l'allèle et le nombre de copies pourraient être impliqués dans le risque de cancer de la vessie. / Copy number variations (CNVs) are losses or gains of DNA sequences that may play a role in specific disease susceptibility. CNVs can be detected by high-resolution SNP-arrays through the analysis of allele intensities with CNV calling algorithms such as CNVpartition, PennCNV and QuantiSNP. In this thesis, we identified and assessed the performances of available tools for CNV calling and for association testing, at the genome-wide level. We also investigatedassociation strategies that combine information on both the allele and the number of copies for SNPs located in CNV regions. We applied these tools to conduct a genome-wide association study with CNV using data from the Spanish Bladder Cancer (SBC)/EPICURO Study generated by the Illumina 1M SNP-array. Our results showed a low reliability and a low sensitivity of the investigated CNV calling algorithms applied to SNP-array data. The GSTM1 locus shows a very frequent CNV that is associated with bladder cancer (BC) risk. We reported that the calling algorithms performed very poorly in identifying this CNV. We proposed using allele intensity measures (LRR) as a screening step to assess association as it allowed the detection of the GSTM1 CNV association with BC. To combine the allele and the number of copies for SNPs located in CNV regions, we investigated several strategies of association testing and we showed that the more powerfulone used a two-term model with the sum and the difference of the number of copies of both alleles. Finally, by applying these strategies to the (SBC)/EPICURO Study, we identified CNV regions potentially associated with BC risk, as well as SNPs for which both the allele and the number of copies could be involved in BC risk.

Le cancer de la vessie (BCa), est une tumeur maligne de l’urothélium, fréquente dans le monde entier, dont le traitement particulièrement coûteux ne permet cependant pas d’éviter les récidives et les progressions. FGFR3 est l'un des gènes les plus fréquemment mutés dans le BCa et les cellules tumorales sont dépendantes de son expression pour leur prolifération. La mutation FGFR3 S249C est fortement surreprésentée (62% des mutations récurrentes de FGFR3). Dans la première partie de ma thèse, en réalisant une étude de la signature de mutation, nous avons montré que cette surreprésentation de la mutation FGFR3 était liée à une pression sélective induite par la mutagenèse APOBEC et non due à un gain de fonction plus important induit par cette mutation. En plus de FGFR3 S249C, 44 mutations fréquentes (représentant près de la moitié des mutations fréquentes du BCa) ont été identifiées comme étant associées à la signature mutationnelle APOBEC et la plupart d'entre elles étaient surreprésentées par rapport à d'autres mutations au sein du même gène. Il est intéressant de noter que ces mutations associées à APOBEC incluaient à la fois de nouveaux ‘conducteurs’ et des ‘passagers’ fréquents potentiels et qu’elles pouvaient potentiellement prédire la réponse à l’immunothérapie et à un traitement anti-ATR (pas anti-ATM). Dans la deuxième partie de cette thèse, nous nous sommes intéressés aux effets fonctionnels du gène FGFR3 dans le BCa. En utilisant un modèle de souris transgénique, nous avons apporté la première preuve in vivo selon laquelle cette mutation FGFR3 S249C conférait un pouvoir de transformation maligne. Ce processus était associé à une instabilité accrue du génome, activation de MYC et à une angiogenèse accrue, probablement induites par le facteur induisant l'hypoxie (HIF1A). En outre, nous avons caractérisé le réseau de régulation contrôlé par FGFR3 en analysant des données protéomiques obtenues par spectrométrie de masse à partir d'une lignée de cellules cancéreuses du cancer de la vessie portant la mutation FGFR3 S249C - UMUC14. Plusieurs voies de signalisation bien connues comme étant régulées par FGFR3 ont été identifiées. Nous avons également mis en évidence de nouvelles cascades de signalisation suite à l'activation de FGFR3 pouvant être jouer un rôle dans la progression tumorale, notamment un axe FGFR3 / HIF1A / angiogenèse qui a été validé dans certains modèles de BCa in vitro et in vivo. / Bladder cancer (BCa) is a worldwide frequent and costly urothelial malignancy. FGFR3 is one of the most frequently mutated genes in BCa and a driver of an oncogenic dependency. Here, we systematically catalogued the FGFR3 point mutation spectrum in BCa and identified 14 recurrent residues (frequency ≥ 2). One hotspot mutation - FGFR3 S249C - was strongly over-represented compared to other recurrent FGFR3 mutations (62% of all recurrent mutations). Based on in-depth investigation of mutational signature, we revealed that this over-representation of FGFR3 S249C mutation was merely favoured by APOBEC mutagenesis rather than a stronger functional selection compared to other oncodriver mutations on FGFR3. Similarly, together with FGFR3 S249C, 44 frequent mutations (accounts for nearly half of all frequent mutations in BCa) were pinpointed to be associated with APOBEC mutational signature and most of them were over-represented compared to other mutations within the same gene. Interestingly, these APOBEC-associated mutations included both novel potential ‘drivers’ as well as ‘frequent passengers’, and had a potential to predict responders for immunotherapy and anti-ATR but not anti-ATM treatment. On the other hand, we were interested in functional effects of FGFR3 activation in BCa. We provided the first in vivo evidence that FGFR3 S249C mutation conferred potency to BCa transformation using a transgenic mice model. This process was associated with increased genome instability, MYC activation and enhanced angiogenesis probably mediated by hypoxia-inducing factor (HIF1A). Further, we tried to characterize FGFR3-driven regulatory network through mass spectrometry based proteomic data generated in a BCa cell line bearing FGFR3 S249C mutation – UMUC14. As expected, several well-known FGFR3 regulated signaling pathways could be identified. Of note, we also highlighted some novel signaling cascades that may be relevant to FGFR3 activation, including a FGFR3/HIF1A/angiogenesis signaling axis that we validated in several in vitro and in vivo BCa models.

Le cancer de la vessie est un cancer fréquent et extrêmement onéreux par patient puisque plusieurs patients subissent des récidives de cancer et ont recours parfois à des chirurgies complexes. Il est donc important de diagnostiquer efficacement ces cancers lors de la prise en charge initiale du patient. En effet, la procédure standard d’imagerie pour la détection du cancer est la cystoscopie de la vessie guidée par lumière blanche, toutefois cette méthode ne permet pas de bien distinguer les cellules qui sont propices à l’invasion musculaire des cellules de cancer de la vessie non infiltrant. Ce mémoire propose d’utiliser un nouvel immunoconjugué fluorescent ciblant la sous-unité alpha du récepteur de l’interleukine 5, un nouveau biomarqueur spécifique aux cellules du cancer de la vessie infiltrant, afin d’effectuer la cystoscopie de la vessie guidée par fluorescence. Pour ce faire, un protocole de conjugaison du fluorochrome cyanine-5 (Cy5) à un anticorps monoclonal a été développé. De plus, un protocole de conjugaison d’un peptide Cell Accumulator (ACCUM) sur cet anticorps fluorescent (A14-Cy5-ACCUM) a été optimisé. Ensuite, la capacité de cet immunoconjugué à marquer les cellules humaines de cancer de la vessie infiltrantes du muscle (MIBC), HT1376, a été testée. Par la suite, un nouveau modèle orthotpique murin de MIBC humain permettant la validation préclinique prochaine de l’A14-Cy5-ACCUM a été développé. Une banque de plasma et sérum sanguin, et d’urine de patients sains et atteints de cancer de la vessie a été compilé. Cette biobanque contient 111 échantillons de plasma sanguin et d’urine qui pourront être utilisé afin de tester l’hypothèse selon laquelle le niveau d’interleukine-5 sanguin pourrait être un facteur pronostique pour la progression du cancer de la vessie. Ce projet jette les bases pour l’évaluation potentielle de la cystoscopie guidée par fluorescence lors de la prise en charge initiale des patients atteints de cancer de la vessie afin d’améliorer la survie sans progression et la survie à long terme des patients atteints de MIBC. / Abstract: Bladder cancer is a frequent and extremely costly cancer when evaluated on a per-patient basis because of its high recurrence rate and patients undergoing complex medical procedures. It is of utmost importance to better identify the aggressiveness of this cancer at initial diagnosis. The standard procedure for bladder cancer detection is still white-light guided cystoscopy, which relies mostly on physicians experience in regard to identifying invasive malignancies. This memoir proposes the use of a new fluorescent immunoconjugate, targeting the alpha subunit of interleukin-5 receptor (IL-5R[apha]), a new biomarker specific to muscle-invasive bladder cancer (MIBC) cells for fluorescence-guided cystoscopy. To do so, a conjugation protocol to fluorescently label a monoclonal antibody with cyanine-5 fluorophores has been developped. Then, a conjugation protocol to attach Cell Accumulator (ACCUM) peptides to this fluorescent immunoconjugate (A14-Cy5-ACCUM) has been optimized. Moreover, the ability of A14-Cy5-ACCUM to stain MIBC cell line HT1376 has been tested. Most importantly, a novel orthotpic rat model of human MIBC for the future preclinical validation of fluorescence-guided cystoscopy in rat bladder has been developped. Finally, a new bladder cancer tissue repository at the CHUS has been established. This repository contains a total of 111 plasma and urine patient samples that will be helpful to evaluate if interleukin-5 blood levels could be used as a prognosis marker for bladder cancer progression. This project laid the basis for the potential evaluation of fluorescence-guided cystoscopy during initial diagnosis of bladder cancer patients to improve their disease-free and long-term survival.

Objectif: Définir l’effet des lipides et du traitement de la dyslipidémie sur les cancers de la prostate et de la vessie en utilisant différents devis d’étude et en tenant compte de la présence de plusieurs biais, particulièrement le biais du temps immortel. Devis: Le premier volet utilise un devis rétrospectif de type cas témoins. Un questionnaire semi-quantitatif de fréquence de consommation alimentaire validé a été utilisé. Le génotype COX2 de neuf polymorphisme nucléotidique unique (SNP) a été mesuré avec une plateforme Taqman. Des modèles de régression logistique non conditionnelle ont été utilisés pour comparer le risque de diagnostic d’un cancer de la prostate et l’interaction. Le deuxième volet utilise un devis rétrospectif de type cohorte basée sur les données administratives de la Régie de l’assurance-maladie du Québec (RAMQ). Des modèles de régression de Cox ont été employés pour mesurer l’association entre les statines et l’évolution du cancer de la vessie. Le troisième volet, porte un regard méthodologique sur le biais du temps immortel en examinant sa présence dans la littérature oncologique. Son importance est illustrée avec les données de la cohorte du deuxième volet, et les méthodes de correction possibles son appliquées. Résultats: L’étude du premier volet démontre qu’une diète riche en acides gras oméga-3 d’origine marine était fortement associée à un risque diminué de cancer de la prostate agressif (p<0.0001 pour la tendance). Le ratio de cote pour le cancer de la prostate du quartile supérieur d’oméga-3 était de 0.37 (IC 95% = 0.25 à 0.54). L’effet diététique était modifié par le génotype COX-2 SNP rs4648310 (p=0.002 pour l’interaction). En particulier, les hommes avec faible apport en oméga-3 et la variante rs4648310 avait un risque accru de cancer de la prostate (ratio de cote = 5.49, IC 95%=1.80 à 16.7), effet renversé par un apport en oméga-3 plus grand. L’étude du deuxième volet a observé que l’utilisation de statines est associée à une diminution du risque de progression du cancer de la vessie (risque relatif = 0.44, IC 95% = 0.20 à 0.96, p=0.039). Cette association était encore plus forte pour le décès de toute cause (HR = 0.57, 95% CI = 0.43 to 0.76, p=0.0001). L’effet des statines semble être dose-dépendant. L’étude du troisième volet démontre que le biais du temps immortel est fréquent et important dans les études épidémiologiques oncologiques. Il comporte plusieurs aspects dont certains sont mieux prévenus au stade du choix du devis d’étude et différentes méthodes statistiques permettent un contrôle de ce biais. Conclusion: 1) Une diète riche en oméga-3 aurait un effet protecteur pour le cancer de la prostate. 2) L’utilisation de statines aurait un effet protecteur sur la progression du cancer non invasif de la vessie. Les lipides semblent avoir un effet sur les cancers urologiques. / Purpose: To define the effects of dietary lipids and of treatment of dyslipidemia with statins on prostate and bladder cancers, using different epidemiologic study designs and accounting for biases, particularly immortal time bias. Study Design: The first part used a retrospective a case-control study design. Diet was assessed with a semi-quantitative food frequency questionnaire, and nine COX-2 tag single nucleotide polymorphisms (SNPs) were genotyped. We used logistic regression models to estimate odds ratios (ORs), 95% confidence intervals (CIs), and p-values for association and interaction. The second part used a retrospective cohort study design based on administrative databases of Québec, Canada. Cox regression models were used to measure association between statin use and bladder cancer evolution. The third part focuses on the immortal time bias by describing its presence in the oncologic literature. The importance of this bias is illustrated with data from the cohort used in the second part and statistical correction methods are applied. Results: The first part showed that an increasing intake of omega-3 fatty acids of marine origin was strongly associated with a decreased risk of aggressive prostate cancer (trend p<=0.0001). The OR (95% CI) for prostate cancer comparing the highest to the lowest quartile of omega-3 intake was of 0.37 (0.25 – 0.54). The dietary effect was modified by the rs4648310 COX-2 SNP (interaction p=0.02). This reflected the observation that men with low marine omega-3 intake and the variant rs4648310 SNP had an increased risk of disease (OR = 5.49; 95% CI: 1.80-16.7), which was reversed by increasing intake of marine omega-3. The second part showed that statin use was associated with a decreased risk of bladder cancer progression (HR = 0.44, 95% CI = 0.20 to 0.96, p=0.0388). The inverse association was even stronger for risk of mortality from all causes (HR = 0.57, 95% CI = 0.43 to 0.76, p=0.0001). The statin use effect appears dose-dependent. The third part showed that the immortal time bias is frequent and important in many epidemiological studies in oncology. It has many aspects and some of these are better prevented at time of study design selection. Various statistical methods also allowed control of this bias. Conclusion. 1) Dietary omega-3 appears to decrease prostate cancer risk. 2) Statin use appears to decrease risk of bladder cancer progression. Lipids seem to have an effect on urological cancers.

Ce manuscrit se compose de 3 grandes parties. La première présente d'une part, un court curriculum vitae et d'autre part, une notice exposant l'ensemble de mes activités en matière d'enseignement, de recherche, d'administration et autres responsabilités individuelles et collectives depuis 1997. La deuxième grande partie est consacrée à une description du projet de recherche mené au CRAN depuis 2002-2003, dans le domaine de la caractérisation de tissus biologiques à l'aide de méthodes d'imagerie et de spectroscopie optique UV-Visible, au travers d'une approche "multi-échelles" et "multi-modalités". Leurs applications notamment au photodiagnostic in vivo en cancérologie (vessie, peau) sont développée au travers de 2 axes de recherche en : - imagerie endoscopique panoramique en lumière blanche (LB) et fluorescence (F), avec la construction automatique et rapide d'images panoramiques de parois internes de vessies par recalage et mosaïquage des images cystoscopiques, les validations quantitatives et qualitatives des performances des algorithmes développés, et la validation de la superposition d'images panoramiques LB/F au moyen d'un système d'excitation et d'acquisition Visible/UV multiplexées dans le temps, - spectroscopie fibrée d'autofluorescence (AF) et de diffusion élastique (DE) résolue spatialement, avec le développement et la validation métrologique d'un système de multiple excitation d'AF 360- 460 nm et de DE 360-760 nm, le traitement des données spectroscopiques multi-dimensionnelles, l'extraction, la sélection et la classification supervisée / non-supervisée de caractéristiques spectrales, l'identification de paramètres optiques de tissus à l'aide de simulations statistiques (Monte Carlo, modèles multi-couches), enfin l'application de la méthode à plusieurs études de différenciation in vivo entre les états sains/inflammatoires/cancéreux de la vessie de rats et entre les états sains/hyperplasiques/dysplasiques de la peau de souris. Pour chacun de ces axes, les problématiques, objectifs, principaux résultats et perspectives sont précisées. Finalement, la troisième et dernière grande partie de ce manuscrit donne la production scientifique et la version intégrale de plusieurs articles représentatifs.

Objectif: Définir l’effet des lipides et du traitement de la dyslipidémie sur les cancers de la prostate et de la vessie en utilisant différents devis d’étude et en tenant compte de la présence de plusieurs biais, particulièrement le biais du temps immortel. Devis: Le premier volet utilise un devis rétrospectif de type cas témoins. Un questionnaire semi-quantitatif de fréquence de consommation alimentaire validé a été utilisé. Le génotype COX2 de neuf polymorphisme nucléotidique unique (SNP) a été mesuré avec une plateforme Taqman. Des modèles de régression logistique non conditionnelle ont été utilisés pour comparer le risque de diagnostic d’un cancer de la prostate et l’interaction. Le deuxième volet utilise un devis rétrospectif de type cohorte basée sur les données administratives de la Régie de l’assurance-maladie du Québec (RAMQ). Des modèles de régression de Cox ont été employés pour mesurer l’association entre les statines et l’évolution du cancer de la vessie. Le troisième volet, porte un regard méthodologique sur le biais du temps immortel en examinant sa présence dans la littérature oncologique. Son importance est illustrée avec les données de la cohorte du deuxième volet, et les méthodes de correction possibles son appliquées. Résultats: L’étude du premier volet démontre qu’une diète riche en acides gras oméga-3 d’origine marine était fortement associée à un risque diminué de cancer de la prostate agressif (p<0.0001 pour la tendance). Le ratio de cote pour le cancer de la prostate du quartile supérieur d’oméga-3 était de 0.37 (IC 95% = 0.25 à 0.54). L’effet diététique était modifié par le génotype COX-2 SNP rs4648310 (p=0.002 pour l’interaction). En particulier, les hommes avec faible apport en oméga-3 et la variante rs4648310 avait un risque accru de cancer de la prostate (ratio de cote = 5.49, IC 95%=1.80 à 16.7), effet renversé par un apport en oméga-3 plus grand. L’étude du deuxième volet a observé que l’utilisation de statines est associée à une diminution du risque de progression du cancer de la vessie (risque relatif = 0.44, IC 95% = 0.20 à 0.96, p=0.039). Cette association était encore plus forte pour le décès de toute cause (HR = 0.57, 95% CI = 0.43 to 0.76, p=0.0001). L’effet des statines semble être dose-dépendant. L’étude du troisième volet démontre que le biais du temps immortel est fréquent et important dans les études épidémiologiques oncologiques. Il comporte plusieurs aspects dont certains sont mieux prévenus au stade du choix du devis d’étude et différentes méthodes statistiques permettent un contrôle de ce biais. Conclusion: 1) Une diète riche en oméga-3 aurait un effet protecteur pour le cancer de la prostate. 2) L’utilisation de statines aurait un effet protecteur sur la progression du cancer non invasif de la vessie. Les lipides semblent avoir un effet sur les cancers urologiques. / Purpose: To define the effects of dietary lipids and of treatment of dyslipidemia with statins on prostate and bladder cancers, using different epidemiologic study designs and accounting for biases, particularly immortal time bias. Study Design: The first part used a retrospective a case-control study design. Diet was assessed with a semi-quantitative food frequency questionnaire, and nine COX-2 tag single nucleotide polymorphisms (SNPs) were genotyped. We used logistic regression models to estimate odds ratios (ORs), 95% confidence intervals (CIs), and p-values for association and interaction. The second part used a retrospective cohort study design based on administrative databases of Québec, Canada. Cox regression models were used to measure association between statin use and bladder cancer evolution. The third part focuses on the immortal time bias by describing its presence in the oncologic literature. The importance of this bias is illustrated with data from the cohort used in the second part and statistical correction methods are applied. Results: The first part showed that an increasing intake of omega-3 fatty acids of marine origin was strongly associated with a decreased risk of aggressive prostate cancer (trend p<=0.0001). The OR (95% CI) for prostate cancer comparing the highest to the lowest quartile of omega-3 intake was of 0.37 (0.25 – 0.54). The dietary effect was modified by the rs4648310 COX-2 SNP (interaction p=0.02). This reflected the observation that men with low marine omega-3 intake and the variant rs4648310 SNP had an increased risk of disease (OR = 5.49; 95% CI: 1.80-16.7), which was reversed by increasing intake of marine omega-3. The second part showed that statin use was associated with a decreased risk of bladder cancer progression (HR = 0.44, 95% CI = 0.20 to 0.96, p=0.0388). The inverse association was even stronger for risk of mortality from all causes (HR = 0.57, 95% CI = 0.43 to 0.76, p=0.0001). The statin use effect appears dose-dependent. The third part showed that the immortal time bias is frequent and important in many epidemiological studies in oncology. It has many aspects and some of these are better prevented at time of study design selection. Various statistical methods also allowed control of this bias. Conclusion. 1) Dietary omega-3 appears to decrease prostate cancer risk. 2) Statin use appears to decrease risk of bladder cancer progression. Lipids seem to have an effect on urological cancers.

Le syndrome de l’intestin irritable (SII) et le syndrome de la vessiedouloureuse (SVD) sont tous deux caractérisés par une hypersensibilité viscérale àla distension. Sur le plan épidémiologique, ces deux syndromes sont étroitementassociés puisque les patients SII ont une prévalence du syndrome de la vessiedouloureuse 7 fois plus élevée que la population générale. Cependant, le mécanismeresponsable de la sensibilisation du tube digestif et de l’appareil urinaire n’a jamaisété étudié. Compte tenu de l’innervation commune de ces deux organes, il estprobable que ce mécanisme mette en jeu sur le long terme des phénomènes de laplasticité neuro-gliale aux niveaux communs d’intégration de la sensibilité pelvienne.L’objectif général de ce travail était d’établir et de caractériser un modèleanimal de sensibilisation croisée vessie/colon, aigu et chronique, afin de mieuxcomprendre les mécanismes impliqués dans l’hypersensibilité viscérale croisée. / Irritable bowel syndrome (IBS) and Bladder pain syndrome (BPS) are bothcharacterized by visceral hypersensitivity to distension. Epidemiology showed thatthese two syndromes are closely associated since IBS patients have a prevalence ofbladder pain syndrome that is 7 times higher than the general population. However,the mechanism responsible for sensitization of the gastrointestinal tract and theurinary tract has never been studied. Given the common innervation of these twoorgans, it is likely that this mechanism involves long-term phenomena of neuro-glialplasticity at the common levels of integration of pelvic sensitivity.The overall objective of this work was to establish and characterize an animalmodel of bladder / colon cross-sensitization, acute and chronic, to better understandthe mechanisms involved in cross-visceral hypersensitivity.