No description available.

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第19594号 / 医博第4101号 / 新制||医||1014(附属図書館) / 32630 / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 竹内 理, 教授 河本 宏, 教授 朝長 啓造 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

MicroRNAs (miRNAs) function as key regulators in immune responses and cancer development. In the contexts of infection with oncogenic viruses, miRNAs are engaged in viral persistence, latency establishment and maintenance, and oncogenesis. In this review, we summarize the potential roles and mechanisms of viral and cellular miRNAs in the host-pathogen interactions during infection with selected tumor viruses and HIV, which include (i) repressing viral replication and facilitating latency establishment by targeting viral transcripts, (ii) evading innate and adaptive immune responses via toll-like receptors, RIG-I-like receptors, T-cell receptor, and B-cell receptor pathways by targeting signaling molecules such as TRAF6, IRAK1, IKKε, and MyD88, as well as downstream targets including regulatory cytokines such as tumor necrosis factor α, interferon γ, interleukin 10, and transforming growth factor β, (iii) antagonizing intrinsic and extrinsic apoptosis pathways by targeting pro-apoptotic or anti-apoptotic gene transcripts such as the Bcl-2 family and caspase-3, (iv) modulating cell proliferation and survival through regulation of the Wnt, PI3K/Akt, Erk/MAPK, and Jak/STAT signaling pathways, as well as the signaling pathways triggered by viral oncoproteins such as Epstein-Barr Virus LMP1, by targeting Wnt-inhibiting factor 1, SHIP, pTEN, and SOCSs, and (v) regulating cell cycle progression by targeting cell cycle inhibitors such as p21/WAF1 and p27/KIP1. Further elucidation of the interaction between miRNAs and these key biological events will facilitate our understanding of the pathogenesis of viral latency and oncogenesis and may lead to the identification of miRNAs as novel targets for developing new therapeutic or preventive interventions.

Les anticorps monoclonaux (AcM) sont désormais considérés comme une alternative thérapeutique crédible pour traiter les infections virales graves. Comprendre leurs multiples mécanismes d’action est donc crucial pour améliorer leur effet thérapeutique. En utilisant un modèle d’infection virale chez la souris (leucémie induite par le rétrovirus FrCasE), l’équipe a montré qu’une immunothérapie courte par un AcM neutralisant induisait une immunité antivirale protectrice sur le long-terme (effets « vaccinaux ») qui est dépendante du fragment Fc de l’AcM. Ainsi, des immuns complexes (IC) formés à partir de l’AcM thérapeutique et de déterminants viraux, induisent l’activation de cellules immunitaires, notamment les cellules dendritiques (DCs), via leur interaction avec les FcRs exprimés à la surface des cellules. Cependant, ces interactions IC-FcR peuvent également concerner d’autres cellules du système immunitaire outre que les DCs, telles que les macrophages, monocytes ou bien encore les neutrophiles, qui expriment elles aussi les FcRs à leur surface et ce de façon différentielle. Dans ce contexte, il est important d’identifier quels FcRs et quelles cellules les exprimant sont essentiels à l’induction des effets vaccinaux par les AcM. C’est pourquoi mes travaux thèse se sont focalisés sur l’étude du rôle des neutrophiles et des FcγRs dans la modulation de la réponse immune par les AcM. Cette étude repose sur le caractère Fc-dépendant de l’induction d’une réponse immune protectrice par les AcM ainsi que sur les propriétés immunomodulatrices des neutrophiles, qui ont été décrites dans différents contextes pathologiques mais jamais étudiées dans le cadre d’une immunothérapie antivirale par AcM. Pour cela, j’ai utilisé différentes approches in vitro, ex vivo et in vivo.En utilisant le modèle d’infection par FrCasE, il a été montré que les neutrophiles ainsi que le FcγRIV ont un rôle crucial dans l’induction des effets vaccinaux par les AcM, notamment via l’induction d’une réponse humorale antivirale endogène protectrice à très long-terme. De plus lors d’expériences in vitro, il a également été souligné que les neutrophiles sont plus efficacement activés par les IC comparé au virus seul et que différentes cytokines pro-inflammatoires et/ou immunomodulatrices (telles que le TNF et les intérferons de type I et II) potentialisent l’activation des neutrophiles induite par les IC. Mes travaux ont aussi mis en évidence que l’infection virale et l’immunothérapie modulent l’expression des FcRs, et notamment induisent la surexpression du FcRIV sur deux populations distinctes de neutrophiles (différentiées par le niveau d’expression du marqueur de surface Ly6G: Ly6Ghi et Ly6Gint) et sur les monocytes inflammatoires. Enfin, mes travaux montrent que l’immunothérapie par AcM module les profils de sécrétion chimiokinique et cytokinique de ces 3 types cellulaires surexprimant le FcRIV, bien que la nature des profils de sécrétion varie en fonction du type cellulaire et évolue au cours du temps. Ces résultats suggèrent que l’effet immunomodulateur des AcM repose sur l’activation de différents acteurs de la réponse immunitaire précoce, en induisant la sécrétion de chimiokines et de cytokines nécessaires à l’orchestration de la réponse immune. Ils suggèrent aussi une coopération entre ces différents acteurs dans la mise en place d’une immunité protectrice.Pour finir l’ensemble de mes travaux ont mis en évidence un rôle immunomodulateur clé du FcyRIV, ainsi que des différentes cellules l’exprimant, dans l’induction d’une réponse immune protectrice induite par des AcM antiviraux. Ces révélations pourraient avoir des conséquences importantes dans l'amélioration des immunothérapies à base d'AcM. / Monoclonal antibodies (mAbs) are now considered as a true therapeutic alternative for treating severe viral infections. Figure out their multiple mechanisms of action is therefore crucial to improve their therapeutic effect. Using a mouse model of viral infection (the FrCasE retrovirus-induced leukemia), the team showed that a short immunotherapy with a neutralizing mAb induces long-term protective antiviral immunity ("vaccine" effects) which is Fc-dependent. Notably, immune complexes (IC) formed with therapeutic mAbs and viral determinants induce the activation of immune cells, especially dendritic cells (DCs) via their interaction with FcγRs expressed on the cell’s surface. However, IC-FcγR interactions can involve different cells of the immune system in addition to DCs, such as macrophages, monocytes or neutrophils, which differentially express FcγRs. In this context, it is important to identify which FcγRs and which FcγR-expressing cells are crucial in the induction of vaccine effects induced by mAbs. It’s the reason why my thesis work has focused on the study of the role of neutrophils and FcγRs in the modulation of immune response by mAbs. This study is based on the Fc-dependent nature of the induction of a protective immune response by mAbs and the immunomodulatory properties of neutrophils, described in different pathological situations but never studied in an mAbs antiviral immunotherapy context. To this end, I used different approaches in vitro, ex vivo and in vivo.By using the FrCasE infection model, it has been shown that neutrophils as well as FcγRIV have a crucial role in the induction of vaccine effects by mAbs, notably via the induction of a long-term protective antiviral humoral response. Moreover the in vitro experiments, highlighted that neutrophils are more effectively activated by IC compared to virus alone and that different pro-inflammatory and/or immunomodulating cytokines (i.e.TNFα and type I and type II interferons) potentiate the activation of neutrophils induced by IC. My work also revealed that viral infection and immunotherapy modulate the expression of different FcγRs, and notably they induce the overexpression of FcγRIV on two distinct populations of neutrophils (differentiated by their expression levels of the Ly6G surface marker: Ly6Ghi and Ly6Gint) and inflammatory monocytes. Finally, my work shows that immunotherapy with Mab modulates the chemokinic and cytokinic secretion profiles of these 3 FcγRIV-over-expressing cell, although the nature of the secretion profiles differs according to the cell type and evolves over time. These results suggest that the immunomodulatory effect of mAbs is based on the activation of different actors of the early immune response by inducing the secretion of chemokines and cytokines necessary for the orchestration of the immune response. They also suggest a potential cooperation between these different actors in the establishment of protective immunity.Altogether, these results show a key immunomodulator role of FcγRIV as well as of different cells expressing it in the induction of a protective immune response by antiviral mAb. They might have important consequences for the improvement of Mab-based immunotherapies.

No description available.