Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2004. / Titre provenant de l'écran-titre.

Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2009. / Titre provenant de l'écran-titre.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2004. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr.

L'infection chronique par le virus de l'hépatite C (VHC) conduit au développement de pathologies hépatiques, telles que la fibrose dont le terme évolutif est la cirrhose sur laquelle peut se développer un carcinome hépatocellulaire. Les observations cliniques indiquent que le VHC interfère avec la voie de signalisation du Transforming Growth Factor β (TGFβ). Entre autres fonctions, cette cytokine induit la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT), ce qui favorise la migration cellulaire et l'invasion tumorale. Le but de cette thèse est d'analyser l'impact des protéines non structurales du VHC sur la voie de signalisation du TGFβ.Nous avons montré que le réplicon subgénomique du VHC induit une augmentation de la signalisation du TGFβ résultant en une plus forte expression de gènes associés à l'EMT et induisant un phénotype d'EMT. L'expression de la protéase virale NS3-4A seule, augmente et prolonge la phosphorylation de Smad2/3 en aval du récepteur du TGFβ et renforce l'expression de certains gènes cibles du TGFβ. L'analyse des interactions entre les protéines du VHC et les protéines de la voie du TGFβ a permis d'identifier l'interaction entre NS3-4A et la protéine Smurf2. Le réplicon subgénomique ou la protéase NS3-4A ont des rôles antagonistes à la protéine Smurf2 sur la voie de signalisation du TGFβ. L'analyse globale des gènes régulés par le TGFβ dans les cellules exprimant le réplicon subgénomique a permis d'identifier, que dans ces cellules, le TGFβ induit une réponse pro-tumorale.Ces résultats montrent que NS3-4A induit une plus forte réponse des cellules au TGFβ, en inhibant la fonction de Smurf2 dans le rétrocontrôle négatif de la voie du TGFβ. Ce nouveau mécanisme d'interférence du VHC avec la voie du TGFβ pourrait contribuer à l'EMT des cellules hépatocytaires infectées favorisant ainsi la cancérisation. Ce travail apporte de nouvelles pistes dans la compréhension des mécanismes associés à la cancérisation chez les patients chroniquement infectés par le VHC.

Ce travail a eu pour objectif la mise au point d'un nouveau procédé de filage par voie humide dans des conditions de coagulation interrompue pour la formation des fibres creuses mono- et multi-membranaire à base d'hydrogels de chitosane. Pour cela, l'étude du rôle des paramètres de filage (vitesse d'extrusion et d'étirage) et des paramètres physico-chimiques de coagulation (concentration du collodion, nature et concentration de l'agent coagulant) a d'abord permis d'élaborer des fibres creuses à partir d'un macrofilament liquide. Cette approche a été généralisée pour la fabrication de fibres creuses multi-membranaires en mettant au point un procédé de neutralisation à plusieurs étapes au moyen de bains successifs coagulation/lavage conduisant ainsi à la formation d'un assemblage de membranes et d'espaces membranaires. En modifiant la viscosité du collodion et la nature et concentration de la base neutralisante, la microstructure des hydrogels de chitosane a été analysée par diffusion/diffraction de rayonnement (X et lumière) et microscopie électronique. Selon les conditions de coagulation, il est possible de former des hydrogels par assemblages d'agrégats ou encore des structures bien organisées comme les gels de chitosane avec micro-canaux. En résumé, ce travail a permis d'apporter de nouveaux éléments sur le phénomène de coagulation du chitosane pour la formation d'une large gamme de matériaux bio-inspirés "leurres des milieux biologiques" à propriétés biologiques contrôlées pour l'ingénierie tissulaire: tube creux ou multi-membranaires comme substituts vasculaires, ou comme guides pour régénération nerveuse

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Les différences interindividuelles observées dans les troubles du comportement sous alcool, notamment au cours d'épisodes impulsifs associés à des troubles de la mémorisation (ivresses pathologiques ou IP), pourraient s'expliquer en partie par l'existence de polymorphismes affectant des gènes-clé du métabolisme du tryptophane (Trp), celui-ci étant en effet le précurseur, non seulement de la sérotonine, neurotransmetteur impliqué dans le contrôle de l'impulsivité, mais aussi de la kynurénine et de ses dérivés, dont certains présentent des propriétés neuromodulatrices impliquées dans les phénomènes de mémorisation. Nos travaux ont ainsi consisté à (1) étudier l'hypothèse mécanistique des IP en relation avec un dysfonctionnement du métabolisme du Trp chez des patients alcoolodépendants (AD) présentant ou non une susceptibilité aux IP, (2) étudier les variabilités d'origine génétique de la voie des kynurénines, à l'origine de variations d'expression et/ou d'activité, (3) explorer les interactions entre la voie des kynurénines et les axes biologiques impliqués dans l'addiction à l'alcool dans un modèle animal de stress prénatal. Les principaux résultats de ces travaux ont permis de montrer (1) une différence significative de l'activité de la tryptophane-2,3-dioxygénase (TDO), enzyme catalysant la 1ère étape de la voie des kynurénines, entre les patients AD IP+ et IP-, (2) l'existence d'un polymorphisme génétique affectant les régions promotrices de TDO2 et d'IDO1, gènes-clé de la voie des kynurénines, (3) le rôle des éléments de réponse aux glucocorticoides (GRE) dans l'expression de TDO2, ainsi que l'impact de certains polymorphismes affectant ces GRE, et enfin (4) l'existence d'un élément de réponse de type LEF1, non précédemment décrit, dans le promoteur d'IDO1. L'ensemble de ces résultats confirme l'existence d'une variabilité d'origine génétique du métabolisme du Trp, potentiellement à l'origine d'une vulnérabilité individuelle aux troubles du comportement sous alcool.

"A substantial part of this work ... was submitted for the doctoral dissertation of the University of Bombay."

Inaug. _ Diss.: Rechts-und wirtschaftswissenschaftliche Fakultat: Bern: 1976. Bibliogr p. 193-204.

"A substantial part of this work ... was submitted for the doctoral dissertation of the University of Bombay."