L'objectif de cette thèse est de réaliser des revêtements de nitrure de bore sur différents types de substrats comme le graphite, le quartz, le pyrex, en allant jusqu'aux métaux et en particulier le titane. Le choix de la voie PDCs s'avère intéressant grâce à la maîtrise du précurseur de départ au niveau atomique d'une part et à la facilité du procédé de dépôt, d'autre part. Nos objectifs étaient d'étudier la faisabilité de réaliser des revêtements BN sur différents types de substrat en utilisant un traitement thermique résistif et de mettre en place un dispositif qui nous permette de pyrolyser les films polymériques sur métaux sans dommage pour le substrat, en vue de leur protection contre l'oxydation ou d'autres applications mécaniques. Dans ce sens, nous avons démontré la possibilité d'utiliser un traitement thermique alternatif par lampe halogène émettant dans l'infra-rouge pour densifier les revêtement BN déposer sur substrats métalliques.

Introduction<br>Le nerf vague est un nerf mixte composé de 20% de fibres efférentes et 80% de fibres afférentes. La stimulation électrique du nerf vague (VNS) est actuellement employée comme thérapie de certaines formes d'épilepsies et de dépressions chez l'Homme. Le nerf vague a également un double rôle anti-inflammatoire : i) d'une part via la voie classique faisant intervenir les fibres vagales afférentes centripètes qui peuvent activer l'axe corticotrope, ii) d'autre part via la voie cholinergique anti-inflammatoire, plus récemment décrite. L'effet anti-inflammatoire est dans ce cas lié à l'activation des efférences vagales centrifuges. En effet, les terminaisons de ces fibres libèrent, en périphérie, de l'acétylcholine qui, en se liant au récepteur alpha 7-nicotinique exprimé en particulier par les macrophages, inhibe la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires (TNFalpha notamment). Bien que les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) aient une incidence en augmentation, leur origine exacte reste méconnue et semble liée à de nombreux facteurs. Les patients atteints de MICI présentent des troubles au niveau de l'activation du système immunitaire qui vont engendrer l'apparition de lésions au niveau intestinal. Les traitements des MICI disponibles actuellement ne permettent pas une guérison totale, mais ont uniquement un rôle suspensif. <br> But <br>Les travaux réalisés ont eu pour objectif d'utiliser la VNS afin de diminuer l'inflammation dans un modèle de colite expérimentale chez le rat. Des études complémentaires ont été réalisées pour étudier les mécanismes de cet effet anti-inflammatoire ainsi que les effets centraux et digestifs moteurs de la VNS.<br> Matériels et Méthodes <br>La colite a été induite par l'instillation intra-colique d'acide trinitrobenzène sulfonique (TNBS). La VNS a été réalisée grâce à une électrode bipolaire implantée de manière chronique au niveau du nerf vague gauche (paramètres de stimulation : 1mA, 5Hz, 500µs, 10s ON, 90s OFF) ; l'animal a été stimulé pendant 3 heures le jour de l'injection du TNBS et pendant les 4 jours suivants. Les paramètres physiologiques de température corporelle et d'activité locomotrice ont été suivis en continu par télémétrie pendant cette période. L'animal a été sacrifié 5 jours après l'instillation, le côlon a été prélevé et deux zones tissulaires ont été distinguées : la partie lésée et la partie adjacente. Ces prélèvements ont ensuite été utilisés pour une analyse histologique, une quantification de la myéloperoxydase et une quantification des ARNm des cytokines par la technique de RT-PCR. L'inflammation globale induite par la colite a été étudiée par l'intermédiaire d'un index multiparamétrique global comprenant des paramètres physiologiques intégrés (température corporelle, activité locomotrice), tissulaires (surface des lésions) et moléculaires (ARNm des marqueurs d'inflammation). L'approfondissement des connaissances mécanistiques de l'effet anti-inflammatoire obtenu a été réalisé par une étude par western blot et immunohistochimie de l'expression des protéines impliquées dans les voies intracellulaires d'activation des cellules immunitaires (protéines STAT). Enfin les effets latéraux de la VNS ont été étudiés au niveau central par la technique d'immunohistochimie du c-fos et par l'analyse des électromyogrammes du jéjunum au niveau périphérique.<br>Les résultats mettent en évidence chez les animaux stimulés : une amélioration clinique significative avec une perte pondérale réduite, une tendance à la réduction des lésions intestinales, de l'expression de la myéloperoxidase et du taux d'ARNm de cytokines dans le tissu colique, ainsi qu'une diminution significative de l'index global d'inflammation. Au niveau mécanistique, la VNS induit des changements dans la signalisation intracellulaire, au niveau de la lésion et juste au-dessus de celle-ci. Enfin la VNS semble induire aussi des changements modérés au niveau de l'activation neuronale centrale et de la motricité digestive. <br> Conclusion <br>Ces données expérimentales montrent l'intérêt d'activer la voie cholinergique par la VNS pour obtenir un effet anti-inflammatoire ciblé au niveau du tube digestif. La VNS pourrait être envisagée dans le traitement des poussées ou le maintien en phase de rémission des patients atteints de MICI.

La finalité industrielle de ce travail mené sur des aciers de type Hadfield est l'amélioration de la tenue en service des cœurs de voie. Le mémoire comprend quatre parties. La première partie concerne la compréhension de la problématique rencontrée actuellement sur les cœurs de voie en service. La deuxième partie fait le point des connaissances sur les nuances d'acier dans la même gamme que la nuance actuelle (GX120Mn13). On a sélectionné cinq nuances et ces nuances ont fait l'objet d'une étude mécanique et tribologique dans les troisième et quatrième parties. Un montage sur un tribomètre rotatif a été conçu pour réaliser des essais de fatigue de contact en roulement. Un banc d'essai de chocs-glissement a été conçu et mis au point pour imposer aux matériaux des sollicitations proches de celles exercées en service. Au niveau essai mécanique, le comportement en traction et en compression à des vitesses allant jusqu'à 10 s-1 a été étudié. Ces essais ont montré la capacité d'écrouissage extraordinaire de ces aciers austénitiques. Les essais tribologiques de roulement et de chocs glissement ont permis de déterminer les nuances qui présentent la meilleure résistance à l'usure.

Devant la dégradation plus rapide que prévue des voies ferrées ballastées aux grandes vitesses, la SNCF a engagé des recherches en collaboration avec le LCPC. L'objectif était de pouvoir indiquer, en fonction de la vitesse et de la nature du sol, le tassement associé de la voie ferrée ballastée. Le travail s'est déroulé en deux parties : la première ([ALSHAER 2005]), consistait à rechercher une loi de tassement expérimentale en fonction de l'accélération présente dans la voie ; la seconde (notre thèse) avait pour but d'élaborer un modèle de voie dynamique permettant, en fonction de la vitesse et de la nature du sol, de donner la valeur de l'accélération verticale maximale. Nous avons développé des approches dynamiques d'abord semi-analytiques linéaires multi-couches, puis numériques non-linéaires (développements dans le code CESAR-LCPC). En comparant leurs résultats aux mesures expérimentales, on a pu sélectionner les lois de comportement adaptées, et un modèle de voie ferrée.

Un objectif essentiel pour les modélisations modernes est de prédire une réponse exacte dans des endroits par exemple fortement sollicités, fissurés ou endommagés, en utilisant des modèles très fins dont les échelles peuvent varier du micro au nanomètre. La modélisation continue reste efficace et valable pour les milieux où l'on ne s'intéresse qu'à la réponse structurelle. Cependant, la modélisation d'un milieu contenant un nombre important de degrés de liberté en utilisant une méthode discrète est très coûteuse en terme de temps de simulation, d'où l'idée de faire un couplage entre les méthodes continue et discrète. Dans le mémoire de cette thèse, une méthodologie de couplage entre les milieux discrets et continus a été développée. Deux modèles ont été étudiés à partir de cette méthodologie. Le premier modèle est celui d'une voie ferrée soumis à des chargements statique et dynamique. Le deuxième est un modèle de maçonnerie en 2D. La méthode de couplage proposée a permis de reproduire correctement le comportement discret en réduisant sensiblement le nombre de ddls utilisés ainsi que le temps de calcul comparé à celui discret. Le problème de réflexions d'onde à l'interface du couplage (souvent rencontré dans les méthodologies existantes à dans l'étude du modèle de poutre n'a pas été d'actualité car la longueur des ondes est déjà adaptée au maillage. Plusieurs perspectives peuvent être envisagées telles que l'étude dynamique du modèle de maçonnerie.

La doxorubicine (DXR) est l'un des médicaments les plus efficaces en chimiothérapie, mais sonapplication clinique est limitée par ses effets cardiotoxiques. Malgré des décennies de recherche, sesmécanismes pathogéniques ne sont toujours pas entièrement compris. Il s'ensuit qu'aucun traitementsatisfaisant, curatif ou préventif, n'existe. Dans cette étude, nous recherchons les mécanismes designalisation cellulaire impliqués. Deux modèles expérimentaux de toxicités, aigue d'une part (coeurisolé et perfusé de rat avec la DXR), et chronique d'autre part (rat traité à la DXR), ont permis deréaliser une étude ciblée (sur les voies de signalisation énergétiques) et deux études systémiques(phosphoprotéomique et transcriptomique). Les résultats combinés de ces travaux ont montré que laDXR modifiait le niveau de phosphorylation (activation) ou l'expression génique de protéinesimpliquées dans trois domaines fonctionnels distincts : métabolisme énergétique, réponses au stress,et structure/fonction du sarcomère. (i) Métabolisme énergétique : nous avons confirmé la surprenanteinhibition de l'AMPK, probablement provoquée par un contrôle négatif exercé par des partenaires designalisation (Akt et ERK), plutôt que par une modification des kinases activatrices en amont. Nousavons également montré l'augmentation du niveau de phosphorylation de la PDH, ce qui, en inhibantl'enzyme, ralentit le cycle de Krebs. Cependant, nous avons également observé un phénomènecompensatoire de surexpression de gènes codant pour des enzymes de la glycolyse et du cycle deKrebs ; (ii) Réponses au stress : dans nos modèles, la DXR génère des stress énergétique,génotoxique et oxydatif. Cependant, seuls quelques mécanismes compensatoires sont activés (lesvoies de signalisation de DNA-PK-Akt-GSK3, diverses chaperonnes). Les autres semblent êtreinhibées suggérant que l'amoindricement des réponses au stress serait un des mécanismes de lacardiotoxicité de la DXR; (iii) Structure/fonction du sarcomère: L'augmentation de la phosphorylationde la desmine ainsi que la réduction du nombre de transcrits codant pour des protéines essentiellesau développement cardiaque normal pourraient être la cause de la désorganisation du réseaumyofibrillaire. En conclusion, ces résultats révèlent potentiellement de nouveaux mécanismes de lacardiotoxicité induite par la DXR et permettent d'envisager de nouvelles cibles moléculaires pour ledéveloppement de stratégies protectrices.

Les milieux aquatiques constituent des réservoirs ultimes pour de nombreux polluants organiques persistants,notamment les polychlorobiphényles (PCB, composés bioaccumulables) et les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP, composés accumulés dans le sédiment et métabolisés par les vertébrés). Les poissons peuvent être exposés à ces polluants à plusieurs stades de vie, ce qui peut altérer leur intégrité fonctionnelle. Les objectifs de cette thèse étaient d'évaluer les altérations physiologiques entrainées par des expositions représentatives de situations environnementales. Ainsi, d'une part, des juvéniles et adultes de poissons zèbres ont été exposés par voie trophique à des mélanges de PCB représentatifs des estuaires européens. Les résultats montrent que la bioaccumulation varie en fonction des congénères de même que le transfert vers les oeufs, et pour ce dernier, le niveau de substitution par des chlores est déterminant. Une altération de la reproduction caractérisée par une réduction du taux de fécondation et l'apparition d'une atrésie folliculaire massive ont été montrées. Ces travaux pourraient être complétés 1) au niveau moléculaire pour mieux comprendre les mécanismes sous-jacents et notamment l'activité perturbateur endocrinien et 2) par l'évaluation des effets au niveau des populations par une approche de modélisation. D'autre part, des embryons ont été exposés pendant 96h à des sédiments enrobés par des HAP individuels. Les phénotypes obtenus sont conformes aux effets décrits pour ces HAP et ont permis de valider la procédure d'exposition. Cette procédure pourrait être utilisée pour évaluer la toxicité de sédiments naturels après extraction de la fraction aromatique, ainsi que pour évaluer la toxicité de molécules hydrophobes. Pour être fiable dans le cadre de tests, il reste indispensable d'identifier des marqueurs précoces d'effets tardifs pour éviter de sous-estimer la toxicité d'un composé.

Les bases fondamentales de la biologie suggèrent que tous les organismes actuels partagent un dernier ancêtre commun, le cenancêtre. Dès que la comparaison moléculaire des organismes des trois domaines du vivant (archées, bactéries et eucaryotes) est devenue possible, d'importants débats ont émergé sur l'habitat du cenancêtre, son rapprochement des origines de la vie, sa nature unique ou communautaire et ses relations avec les trois domaines du vivant. Cependant, jusqu'à il y a peu les informations disponibles sur les organismes modernes n'étaient pas suffisantes pour décrire précisément sa biologie. Notamment, la découverte chez les archées de membranes dont les composants principaux, les phospholipides, sont synthétisés par des mécanismes très différents de ceux des bactéries et les eucaryotes a conduit à proposer que chaque mécanisme de synthèse des phospholipides soit apparu indépendamment dans les lignées modernes. Dans ces hypothèses le cenancêtre aurait été dépourvu de phospholipides et, donc, de membranes. Cela met en cause la nature cellulaire du cenancêtre, qui semblait pourtant soutenue par d'autres indices indirects. Ces contradictions posent la question de l'existence de traces dans les organismes modernes d'une synthèse des phospholipides chez le cenancêtre. Dans cette thèse j'ai profité de l'explosion récente des données génomiques pour répondre à cette question. Il avait déjà montré que des membres de deux superfamilles protéiques universelles pouvaient avoir synthétisé de façon non spécifique chez le cenancêtre les énantiomères de glycérol phosphate servant d'ossature aux phospholipides. Les phospholipides archéens sont composés d'isoprénoïdes et les bactériens et eucaryotes d'acides gras. J'ai donc étudié l'évolution des voies de synthèse de ces molécules ainsi que celle de l'assemblage de tous les composants dans des phospholipides. Mes résultats montrent que la voie de synthèse des isoprénoïdes des eucaryotes et une voie hypothétique de synthèse des acides gras chez les archées avaient probablement des ancêtres moins spécifiques chez le cenancêtre. Une partie au moins de la machinerie d'assemblage des phospholipides semble aussi avoir été présente chez le cenancêtre.Ceci suggère que le cenancêtre avait probablement des mécanismes peu spécifiques de synthèse des phospholipides et que les différences entre les membranes actuelles sont dues à la spécialisation de la machinerie ancestrale dans chaque lignée. Mes observations soulignent aussi l'importance d'étudier le cenancêtre à partir des informations issues des organismes actuels pour éviter toute confusion avec les origines de la vie.

Cette étude décrit le développement de nouveaux catalyseurs d'hydrotraitement (HDT) et d'hydrocraquage (HCK) par couplage de la chimie sol gel au procédé aérosol. Les matériaux synthétisés sont des silices et des aluminosilicates (rapport molaire Si/Al = 12) à porosité mésostructurée, dans lesquels une phase oxométallique composée de cobalt et de molybdène est incorporée. Les synthèses ont été effectuées à partir de précurseurs inorganiques (tétraéthylorthosilicate et chlorure d'aluminium), de tensioactif Pluronic P123 ([EO]30-[PO]70-[EO]30), d'hétéropolyanions (HPA) de molybdène, de structure Keggin ([PMo12O40]3-) ou de structure Strandberg ([P2Mo5O23]6-), ainsi que d'hydroxyde de cobalt (Co(OH)2). La teneur en molybdène, la nature de l'HPA initialement utilisé et la température de calcination visant libérer la porosité, sont des paramètres qui influencent grandement la structure des matériaux. Ainsi, l'étude des propriétés texturales et structurales de la matrice par volumétrie à l'azote, SAXS, MET, ainsi que l'étude de la phase oxométallique par RMN 31P, IRTF et Raman a permis de proposer une modélisation structurale des matériaux. La structure, la dispersion ainsi que la localisation de la phase oxométallique au sein de la matrice poreuse mésostructurée est également discutée en détail. Les matériaux ont été étudiés par XPS et MET après sulfuration et les performances catalytiques en hydrogénation du toluène ont été testées. L'activité catalytique est dépendante de la morphologie des feuillets sulfure, cette dernière étant conditionnée par l'incorporation des précurseurs oxométallique dans une matrice mésostructurée

Une caractéristique fondamentale des vertébrés est leur organisation métamerique, visible au niveau de la colonne vertébrale. Cette organisation se met en place au cours du développement embryonnaire et l'émergence des précurseurs des vertèbres, les somites, formés à partir du mésoderm paraxial présomitique (PSM). Depuis la découverte d'une activité transcriptionelle oscillatoire de la voie de signalisation Notch dans le PSM, on propose que cette activité oscillatoire représente l'action d'une horloge embryonnaire, l'horloge de segmentation, responsable de contrôler la formation des somites de façon périodique. Dans cette étude, je présente la découverte d'une nouvelle association de la voie Wnt avec l'horloge de segmentation en décrivant l'activité oscillatoire de Axin2, une cible de la voie Wnt, dans le PSM. Ensuite, j'ai mise en place un system d'imagerie biphoton qui nous permet d'observer l'action de l'horloge de segmentation en temps réel et in vivo dans les embryons de souris. Ce système permet de mesurer directement les paramètres des oscillations. Ultérieurement je décris la découverte d'un gradient d'expression de la protéine -caténine dans le PSM. A l'aide d'expériences de recombinaisons homologues conditionnelles nous avons déterminé que ce gradient de - caténine contrôle la maturation et différentiation des cellules dans le PSM. De plus, ce gradient constitue un signal essentiel et permissif pour les oscillations de l'horloge de segmentation. En conclusion, je propose un nouveau modèle de mise en place des somites incorporant les résultats présentés.