La prostaglandine E₁ permet de maintenir en vie un nouveau-né atteint de cardiopathie congénitale jusqu'à sa chirurgie cardiaque. Il serait profitable de trouver une alternative aux traitements intraveineux, mieux adaptée aux nouveaux-nés prématurés. La voie transdermique serait moins douloureuse et permettrait un meilleur contrôle sur la libération du médicament. Le but de cette étude est de fabriquer une formulation liposomale adaptée à l'usage transdermique de la prostaglandine E₁. La formulation doit posséder une stabilité maximale pendant l'entreposage, un taux d'encapsulation suffisant du médicament et la capacité de traverser la peau. La comparaison de liposomes conventionnels et de proliposomes, à base de phospholipides choisis en fonction de leur température de transition de phase et de leur charge, a été effectuée. Les méthodes de fabrication de liposomes conventionnels étudiées ont été : évaporation-hydratation, congélation-décongélation, ±Reverse Phase Evaporation Vesicles¿ (REV). Pour le proliposome, des formulations avec et sans sorbitol ont été utilisées. Pour chaque échantillon, l'effet de l'entreposage à 4°C sur le diamètre pour une période de 3 mois a été évalué. Ensuite, le taux d'encapsulation des formulations les plus stables a été calculé. Finalement, des tests in-vitro ont été menés à l'aide de cellules de diffusion de Franz et de modèles cutanés pour déterminer le flux de passage transdermique des formulations. Les liposomes fabriqués par les méthodes évaporation-hydratation et REV, contenant des phospholipides chargés et 30 % de cholestérol, sont les plus stables. Pour les proliposomes, la L-α-phosphatidylcholine et le dimyristoyl phosphatidylcholine avec sorbitol et le distearoyl phosphatidylcholine avec 12 % de phospholipides chargés sans sorbitol sont les plus stables. Les proliposomes avec sorbitol ont démontré les meilleurs taux d'encapsulation et ont donnés des résultats satisfaisants quant au taux de transfert sur nos modèles cutanés. Il est possible de fabriquer des liposomes qui soient stables pendant 3 mois au réfrigérateur et qui aient un haut taux d'encapsulation de la prostaglandine E₁. Ces formulations traversent les modèles cutanés imitant la peau d'un nouveau-né prématuré

Les étoiles vivent et meurent en rejetant de la matière dans le milieu interstellaire (MIS) et elles naissent à l’intérieur de celui-ci. Nous avons analysé la composante d’hydrogène neutre du MIS. Nos données proviennent de la partie canadienne de l’International Galactic Plane Survey qui vise l’imagerie spectroscopique de l’hydrogène neutre du plan de notre galaxie. Nous avons utilisé deux outils mathématiques d’analyse d’images: la technique d’Espaces Métriques (TEM) et la méthode des Maxima du Module de la Transformée en Ondelettes (MMTO). La TEM est un formalisme mathématique d’analyse d’images qui permet de comparer quantitativement la complexité des objets étudiés. Nous avons amélioreré l’outil aux niveaux mathématique et technique avant de l’utiliser pour caractériser la complexité de 28 régions d’hydrogéne neutre. Aprés avoir classé les 28 objets, nous avons trouvé des corrélations entre ce classement et les propriétés physiques des objets sous-jacents, dont: (1) Plus le flux des photons UV est élevé, plus la région de H i photodissociée est complexe; et (2) la complexité des régions H i augmente avec l’ˆage des restes de supernovae auxquels elles sont associées. La méthode MMTO est un formalisme multifractal basé sur la transformée en ondelettes. Nos résultats obtenus à partir de cette méthode concernent les propriétés multifractales et anisotropes de l’hydrogène neutre dans notre galaxie. Les nuages terrestres exhibent des propriétés multifractales. Nous avons démontré que l’hydrogène neutre du disque de notre galaxie est monofractal. En analysant séparément les bras spiraux et les milieux inter-bras, nous avons découvert une signature anisotrope et que les structures horizontales sont plus complexes que les structures verticales. Cette anisotropie est indépendante de l’échelle pour les inter-bras tandis qu’elle est dépendante de l’échelle pour les bras spiraux. Les hypothèses investiguées pour obtenir une explication physique sont: le gradient de distribution en z (“scale-height gradient”), l’onde de densité, l’activité de formation d’étoiles, la photo-lévitation de nuages poussiéreux, les mouvements aléatoires de nuages H i, la corrugation et la turbulence. / Stars live and die by rejecting matter in the interstellar medium (ISM), where they were born. We have analyzed the neutral hydrogen component of the ISM. The data come from the Canadian portion of the International Galactic Plane Survey which aims the spectroscopic imaging of the neutral hydrogen from our Galaxy. We have used two mathematical image analysis tools: Metric Space Technique (MST) and the Wavelet Transform Modulus Maxima (WTMM) method. The MST is an image analysis mathematical formalism that allows one to quantitatively compare the complexity of the studied objects. We have improved the tool mathematically and technically before using it to characterize the complexity of 28 neutral hydrogen regions. After classifying the 28 objects, we have found some correlations between this ranking and the physical properties of the underlying objects, for example: (1) The complexity of the photodissociated neutral hydrogen regions increases with the flux of UV photons; and (2) the complexity of neutral hydrogen regions increases with the age of the supernovae remnants to which they are associated. The WTMM method is a multifractal formalism based on the wavelet transform. The results we obtain from this method concern the multifractal and anisotropic properties of neutral hydrogen in our Galaxy. Earth clouds exhibit multifractal properties. We have shown that the neutral hydrogen from our galactic disk is monofractal. By analyzing separately spiral arms and the inter-arm regions, we have discovered an anisotropic signature and that the horizontal structures and more complex than the vertical structures. This anisotropy is independent of scale for the inter-arms while it is depedent of scale for the spiral arms. The investigated hypotheses to obtain some physical explanations are: the scale-height gradient, the density wave, star formation activity, photo-levitation of dusty clouds, random motions of neutral hydrogen clouds, corrugation and turbulence.

Le raisonnement diagnostique (abductif) et le raisonnement de prédiction (inductif) sont deux des méthodes de raisonnement qui permettent la découverte de connaissances nouvelles. Lorsque le raisonnement abductif est le processus permettant de trouver la meilleure explication (hypothèse) pour un ensemble d'observations (Josephson, 1994), le raisonnement de prédiction est le processus, à partir d'un ensemble d'observations, permettant de trouver tous les résultats possibles. Ces observations peuvent être les symptômes d'un patient, des expériences concernant les réseaux métaboliques et génomiques, etc. Dans cette thèse, nous nous sommes intéressés à la représentation, l'analyse et la synthèse des réseaux de signalisation génomique en utilisant la logique des hypothèses. En fait, ce mémoire se focalise sur la modélisation des voies de signalisation en réponse à la cassure double-brin de l'ADN. Pour implémenter l'abduction nous utilisons les algorithmes de production. Ensuite, la logique des défauts permet de construire des modèles de représentation minimale. Ces algorithmes de découvertes de connaissances sont prouvés sur la carte de cassure double brin de l'ADN. Cette carte est minimale en tant que graphe de causalité biologique et elle permet d'intégrer les données biomoléculaires.

L'objectif de ces travaux a été d'étudier, à partir des potentiels évoqués, l'implication des voies ventrale (qui sous-tend le traitement expert de l'écrit) et dorsale (qui sous-tend des processus phonologiques et attentionnels) lors de la reconnaissance visuelle des mots chez des adultes dyslexiques. Les spécificités des sujets dyslexiques ont été isolées en les comparant à deux groupes contrôles, appariés sur : l'âge (i.e., des lecteurs experts) et sur le niveau de lecture (i.e., des mauvais lecteurs). Les résultats montrent des déficits du traitement expert de l'écrit, phonologiques et de la détection du conflit spécifiques aux sujets dyslexiques. Nos données montrent aussi des déficits du traitement expert des mots familiers et d'orientation de l'attention communs aux sujets dyslexiques et mauvais lecteurs. Les résultats sont discutés dans le cadre du modèle LCD, de la théorie du mapping phonologique et d'une implication précoce de l'orientation attentionnelle dans la lecture.

Le développement du système nerveux central (SNC) chez les vertébrés est un processus d'une extrême complexité qui nécessite une orchestration moléculaire très précise. Certains gènes exprimés très tôt lors du développement embryonnaire sont d'une importance capitale pour la formation du SNC. Parmi ces gènes, on retrouve le facteur de transcription à Lim homéodomaine Lhx2. Les embryons de souris mutants pour Lhx2 (Lhx2-/-) souffre d'une hypoplasie du cortex cérébral, sont anophtalmiques et ont un foie de volume réduit. Ces embryons mutants meurent in utero au jour embryonnaire 16 (e16) dû à une déficience en érythrocytes matures. L'objectif principal de cette thèse est de caractériser le rôle moléculaire de Lhx2 dans le développement des yeux et du cortex cérébral. Lhx2 fait partie des facteurs de transcription à homéodomaine exprimé dans la portion antérieure de la plaque neurale avec Rx, Pax6, Six3. Le développement de l'oeil débute par une évagination bilatérale de cette région. Nous démontrons que l'expression de Lhx2 est cruciale pour les premières étapes de la formation de l'oeil. En effet, en absence de Lhx2, l'expression de Rx, Six3 et Pax6 est retardée dans la plaque neurale antérieure. Au stade de la formation de la vésicule optique, l'absence de Lhx2 empêche l'activation de Six6 (un facteur de transcription également essentiel au développement de l'œil). Nous démontrons que Lhx2 et Pax6 coopèrent en s'associant au promoteur de Six6 afin de promouvoir sa trans-activation. Donc, Lhx2 est un gène essentiel pour la détermination de l'identité rétinienne au niveau de la plaque neurale. Plus tard, il collabore avec Pax6 pour établir l'identité rétinienne définitive et promouvoir la prolifération cellulaire. De plus, Lhx2 est fortement exprimé dans le télencéphale, région qui donnera naissance au cortex cérébral. L'absence de Lhx2 entraîne une diminution de la prolifération des cellules progénitrices neurales dans cette région à e12.5. Nous démontrons qu'en absence de Lhx2, les cellules progénitrices neurales (cellules de glie radiale) se différencient prématurément en cellules progénitrices intermédiaires et en neurones post-mitotiques. Ces phénotypes sont corrélés à une baisse d'activité de la voie Notch. En absence de Lhx2, DNER (un ligand atypique de la voie Notch) est fortement surexprimé dans le télencéphale. De plus, Lhx2 et des co-répresseurs s'associent à la chromatine de la région promotrice de DNER. Nous concluons que Lhx2 permet l'activation de la voie Notch dans le cortex cérébral en développement en inhibant la transcription de DNER, qui est un inhibiteur de la voie Notch dans ce contexte particulier. Lhx2 permet ainsi la maintenance et la prolifération des cellules progénitrices neurales. / Central nervous system (CNS) development in vertebrates is an extremely complex process that requires tight molecular control. Some very early expressed genes during embryonic development are of tremendous importance for CNS development. Among those, we find the LIM homeodomain protein Lhx2. Embryos that lack Lhx2 (Lhx2-/-) suffer from cerebral cortex hypoplasia, are anophtalmic and have smaller liver. The mutant embryos die in utero at embryonic day 16 (e16) due to a deficit in mature erythrocytes. The principal objective of this thesis was to characterize the molecular function of Lhx2 in eye and cerebral cortex development. Lhx2 is a part of the homeodomain transcription factors expressed in the anterior neural plate along with Rx, Pax6 and Six3. Eye development starts by a bilateral evagination of this region. We show here that Lhx2 expression is crucial for the first steps of eye formation. Indeed, in absence of Lhx2, Rx, Six3 and Pax6 expression is delayed in the anterior neural plate. At the optic vesicle stage, Lhx2 mutation precludes the initiation of Six6 expression (an homeodomain transcription factor essential for eye development). We demonstrate that Lhx2 and Pax6 bind to Six6 promoter and cooperate for its trans‐activation. So, Lhx2 is essential for retinal identity determination in the neural plate. Later on, it cooperates with Pax6 to establish definitive retinal identity and promote cell proliferation. Lhx2 is strongly express in the telencephalon, the embryonic region that will give rise to cerebral cortex. Lhx2 ablation causes a decrease in neural progenitor cells proliferation in this region. We show that the lack of Lhx2 causes a premature differentiation of the radial glia cells into intermediate progenitors and post‐mitotic neurons. These phenotypes correlate with a decrease activity of the Notch pathway. In Lhx2-/- telencephalon, the atypical Notch‐ligand DNER is strongly overexpressed. Furthermore, Lhx2 and co‐repressors associate at the DNER promoter region. We conclude that Lhx2 allows Notch pathway activation in the developing cerebral cortex. It does so by inhibiting DNER transcription, which is a Notch pathway repressor in this particular context. Thus, Lhx2 allows the maintenance and the proliferation of neural progenitor cells.

Le muscle squelettique adulte a une importante capacité à se régénérer après une lésion. La régénération musculaire dépend de divers signaux moléculaires tels que l’activation de la signalisation Wnt dans les cellules souches musculaires, appelées cellules satellites. Les protéines R-spondins (Rspo) composent une famille de quatre protéines qui ont un rôle d’activateurs/potentialisateurs sur les voies Wnt dans les cellules souches de différents tissus. Bien qu’il soit connu que ces protéines sont importantes pour la régénération de ces tissus, leur rôle dans la myogenèse régénérative n’a pas été étudié à ce jour. L’expression génique de R-spondin1 étant sur-régulée par Pax7, le marqueur des cellules satellites, nous avons émis l’hypothèse que R-spondin1 participe à la régénération musculaire. Nous avons, tout d’abord, isolé les cellules souches musculaires des modèles murins d’invalidation constitutive pour Rspo1 et avons observé qu’une déficience de R-spondin1 n’altère pas le cycle cellulaire de ces cellules. Cependant, une altération de l’expression de Rspo1 induit un défaut global de la cinétique de différenciation myogénique. Nous montrons que R-spondin1 inhibe la fusion des cellules musculaires puisque les myotubes déficients pour R-spondin1 possèdent un plus grand nombre de noyaux. Nous avons ensuite induit la régénération du muscle squelettique Tibalis Antérieur par une injection de Cardiotoxine et nous avons analysé les muscles à différents temps de régénération. Nos données prouvent qu’en l’absence de R-spondin1, les cellules souches présentent un retard de différenciation alors qu’elles possèdent une plus grande capacité de fusion, ayant pour conséquence une hypertrophie des myofibres dans le muscle. Concordant au rôle de R-spondin dans les cellules souches intestinales ou dans le follicule pileux, la protéine R-spondin1 stimule l’expression des gènes cibles de la voie Wnt canonique dans les cellules souches musculaires. Nous avons mis en évidence que R-spondin1 potentialise la voie Wnt canonique et régule négativement l’activation de la voie non-canonique dans les cellules. Nos résultats démontrent que la protéine R-spondin1 contribue à la régénération du muscle squelettique adulte par la régulation de l’activation des voies Wnt. / Adult mammalian skeletal muscles have the remarkable ability to repair after injury. Muscle regeneration depends on various cellular and molecular responses, such as activation of Wnt signaling pathways in muscle stem cells called satellite cells. R-spondin (Rspo) proteins are able to potentiate Wnt signaling pathways in vivo in many stem cells and play important role for regeneration of several tissues. The role of R-spondin in injury-induced myogenesis has not been studied. Given that R-spondin1 gene expression is up-regulated by Pax7, the satellite cell-specific transcription factor, we explored the hypothesis that R-spondin1 plays a role during skeletal muscle regeneration. We firstly isolated primary myoblasts from Rspo1 constitutive knock-out mice and observed that a depletion of Rspo1 did not alter cell cycle of these cells. However, a lack of R-spondin1 on cells resulted in global alteration of differentiation kinetics. We found that R-spondin1 inhibits muscle cell fusion, as Rspo1 knock-out myotubes contain an higher number of myonuclei. Then, we injured the Tibialis Anterior (TA) muscle of Rspo1-null mice and littermates controls by Cardiotoxin injection and analyzed muscle regeneration at different time points following injury. Our data show that R-spondin1 removal results in a delay of stem cell differenciation. In contrast, a R-spondin1 deficiency leads to better cell capacity to fuse to dommaged myofibers, giving rise to myofiber hypertrophy. As with other tissue-specific stem cells, such as hair follicle or intestinal crypt stem cells, R-spondin1 potentiates canonical Wnt signaling target genes expression in muscle stem cells. We proved that R-spondin1 potentiates canonical Wnt signaling target genes expression and negatively regulates non-canonical signaling in muscle stem cells. Our results demonstrate that R-spondin1 is crucial for adult muscle regeneration through a tighly cross-talk regulation between Wnt signalings.

Compte tenu du récent taux alarmant d'épuisement des réserves de combustibles fossiles et de l'augmentation drastique des niveaux de CO2 dans l'atmosphère qui a conduit au réchauffement de la planète et à des changements climatiques sévères, l'exploitation de toutes sortes d'énergies renouvelables a été la Parmi les principales priorités de la recherche Champs à travers le monde. L'une des nombreuses voies de ce genre est la réduction du CO2 aux combustibles utilisant des énergies renouvelables, plus communément appelées cellules photoélectro-catalytiques (PEC). Des essais expérimentaux sur la réduction du CO2 ont été réalisés sur différents types de catalyseurs dans les deux cellules (Conçu par un laboratoire) afin de comprendre la sélectivité, la productivité et les produits de réaction obtenus. Des essais expérimentaux ont été réalisés sur différents types de catalyseurs à la fois dans les cellules en phase gazeuse et en phase liquide pour comprendre la sélectivité, la productivité et les produits de réaction obtenus. Pour les études sur la réduction EC du CO2 en phase gazeuse, une série d'électrodes (à base de nanoparticules (NPs) de Cu, Fe, Pt et CuFe déposées sur des nanotubes de carbone ou de noir de carbone puis placées à l'interface entre une membrane Nafion et Une électrode à couche de diffusion de gaz). Les résultats démontrent le type divers de produits formés et leurs productivités. Dans des conditions sans électrolyte, la formation de produits ≥C1 tels que l'éthanol, l'acétone et l'isopropanol a été observée la plus élevée étant pour Fe et suivie de près par Pt. Pour améliorer Combustibles nets, un ensemble différent d'électrodes a été préparé sur la base de revêtements MOF de type imidazolate de type zéolitique substitué (SIM-1) (Fe-CNT, Pt-CNT et CuFe-CNT basés sur MOF) Et Pt-MOF a montré des carburants améliorés. En se reportant aux études sur la réduction EC du CO2 dans une cellule en phase liquide, un ensemble similaire d'électrodes a été prepare (NP - Cu, Fe, Pt, Ru, Co déposées sur des nanotubes de carbone ou du noir de carbone ont). Pour les conditions de phase liquide, en termes de produits C nets, les électrodes catalytiques à base de Pt sont en tête de la catégorie, suivies de près par Ru et Cu, tandis que Fe a obtenu la position la plus basse. Le mécanisme réactionnel sous-jacent probable a également été fourni. Afin d'améliorer encore les performances, on a synthétisé des NP de metal (Ru, Fe, Pt et Cu) de différentes tailles en utilisant différentes techniques de synthèse: (i) l'itinéraire d'imprégnation (ImR) pour obtenir des NP dans la plage de tailles de 10 à 50 nm; (Ii) Approche organométallique (OM) pour synthétiser des NPs uniformes et ultrafines dans la plage de tailles de 1-5 nm. Fe ont été synthétisés par une nouvelle voie de synthèse et des conditions pour atteindre des NP de 1 à 3 nm. (Iii) Approche de haut en bas de Nanowire pour obtenir des NP de cuivre ultrafin dans la plage de taille de 2-3,8 nm. Les améliorations apportées à la productivité du carburant se sont révélées être de 5 à 30 fois plus élevées pour les petites NP sur les NP plus importantes et, en outre, une charge réduite de 10 à 1-2% en poids. Un autre ensemble d'électrodes à base de nano-mousses (Cu NF et Fe NF sur Feuille de Cu, Feuille de Foie, Al Foil, Inconel foil et Al grid / mesh) préparés par électrodéposition ont également été étudiés afin d'améliorer encore la conversion de CO2 / carburant. Après, l'optimisation du dépôt et de la tension à l'aide de la voltamétrie cyclique, les carburants se sont améliorés de 2 à 10 fois par rapport aux combustibles nets les plus élevés obtenus à l'aide d'électrodes CNT dopées à base de NP / In view of the recent alarming rate of depletion of fossil fuel reserves and the drastic rise in the CO2 levels in the atmosphere leading to global warming and severe climate changes, tapping into all kinds of renewable energy sources has been among the top priorities in the research fields across the globe. One of the many such pathways is CO2 reduction to fuels using renewable energies, more commonly referred as photo-electro-catalytic (PEC) cells. Experimental tests were carried out on various types of catalysts in both the gas and liquid phase cells (lab-designed) to understand the different selectivity, productivity and the reaction products obtained. For the studies on the EC reduction of CO2 in gas phase cell, a series of electrodes (based on Cu, Fe, Pt and Cu/Fe metal nanoparticles – NPs - deposited on carbon nanotubes – CNTs - or carbon black and then placed at the interface between a Nafion membrane and a gas-diffusion-layer) were prepared. Under gas phase, the formation of ≥C1 products (such as ethanol, acetone and isopropanol) were observed, the highest being for Fe and closely followed by Pt, evidencing that also non-noble metals can be used as efficient catalysts under these conditions. To enhance the net fuels, a different set of electrodes were also prepared based on substituted Zeolitic Imidazolate (SIM-1) type MOF coatings (MOF-based Fe-CNTs, Pt-CNTs and Cu/Fe-CNTs) and Pt-MOF showed improved fuels. Moving to the studies on the EC reduction of CO2 in liquid phase cell, a similar set of electrodes were prepared (metal NPs of Cu, Fe, Pt, Ru and Co deposited on CNTs or carbon black). For liquid phase conditions, in terms of net C-products, catalytic electrodes based on Pt topped the class, closely followed by Ru and Cu, while Fe got the lowest position. The probable underlying reaction mechanism was also provided. In order to improve further the performances, varied sized metal NPs (Ru, Fe, Pt and Cu) have been synthesized using different techniques: (i) impregnation (ImR) route to achieve NPs in the size range of 10-50 nm; (ii) organometallic (OM) approach to synthesize uniform and ultrafine NPs in the size range of 1-5 nm (i.e., Fe NPs were synthesized through a novel synthesis route to attain 1-3 nm NPs); (iii) Nanowire (NW) top-down approach to obtain ultrafine copper metal NPs in the size range of 2-3.8 nm. The enhancements in the fuel productivity were found to be 5-30 times higher for the smaller metal NPs over the larger metal NPs and moreover, with reduced metal loading from 10 to 1-2 wt %. A different set of electrodes based on nano-foams (Cu NF and Fe NF on Cu foil, Fe foil, Al foil, Inconel foil and Al grid/mesh) prepared via electro-deposition were also investigated, to further improve CO2 to fuels conversion. After, optimization of deposition and voltage using cyclic voltammetry, the fuels improved by 2-10 times over the highest net fuels achieved using metal NPs doped CNT electrodes

Le développement du système nerveux central (SNC) chez les vertébrés est un processus d'une extrême complexité qui nécessite une orchestration moléculaire très précise. Certains gènes exprimés très tôt lors du développement embryonnaire sont d'une importance capitale pour la formation du SNC. Parmi ces gènes, on retrouve le facteur de transcription à Lim homéodomaine Lhx2. Les embryons de souris mutants pour Lhx2 (Lhx2-/-) souffre d'une hypoplasie du cortex cérébral, sont anophtalmiques et ont un foie de volume réduit. Ces embryons mutants meurent in utero au jour embryonnaire 16 (e16) dû à une déficience en érythrocytes matures. L'objectif principal de cette thèse est de caractériser le rôle moléculaire de Lhx2 dans le développement des yeux et du cortex cérébral. Lhx2 fait partie des facteurs de transcription à homéodomaine exprimé dans la portion antérieure de la plaque neurale avec Rx, Pax6, Six3. Le développement de l'oeil débute par une évagination bilatérale de cette région. Nous démontrons que l'expression de Lhx2 est cruciale pour les premières étapes de la formation de l'oeil. En effet, en absence de Lhx2, l'expression de Rx, Six3 et Pax6 est retardée dans la plaque neurale antérieure. Au stade de la formation de la vésicule optique, l'absence de Lhx2 empêche l'activation de Six6 (un facteur de transcription également essentiel au développement de l'œil). Nous démontrons que Lhx2 et Pax6 coopèrent en s'associant au promoteur de Six6 afin de promouvoir sa trans-activation. Donc, Lhx2 est un gène essentiel pour la détermination de l'identité rétinienne au niveau de la plaque neurale. Plus tard, il collabore avec Pax6 pour établir l'identité rétinienne définitive et promouvoir la prolifération cellulaire. De plus, Lhx2 est fortement exprimé dans le télencéphale, région qui donnera naissance au cortex cérébral. L'absence de Lhx2 entraîne une diminution de la prolifération des cellules progénitrices neurales dans cette région à e12.5. Nous démontrons qu'en absence de Lhx2, les cellules progénitrices neurales (cellules de glie radiale) se différencient prématurément en cellules progénitrices intermédiaires et en neurones post-mitotiques. Ces phénotypes sont corrélés à une baisse d'activité de la voie Notch. En absence de Lhx2, DNER (un ligand atypique de la voie Notch) est fortement surexprimé dans le télencéphale. De plus, Lhx2 et des co-répresseurs s'associent à la chromatine de la région promotrice de DNER. Nous concluons que Lhx2 permet l'activation de la voie Notch dans le cortex cérébral en développement en inhibant la transcription de DNER, qui est un inhibiteur de la voie Notch dans ce contexte particulier. Lhx2 permet ainsi la maintenance et la prolifération des cellules progénitrices neurales. / Central nervous system (CNS) development in vertebrates is an extremely complex process that requires tight molecular control. Some very early expressed genes during embryonic development are of tremendous importance for CNS development. Among those, we find the LIM homeodomain protein Lhx2. Embryos that lack Lhx2 (Lhx2-/-) suffer from cerebral cortex hypoplasia, are anophtalmic and have smaller liver. The mutant embryos die in utero at embryonic day 16 (e16) due to a deficit in mature erythrocytes. The principal objective of this thesis was to characterize the molecular function of Lhx2 in eye and cerebral cortex development. Lhx2 is a part of the homeodomain transcription factors expressed in the anterior neural plate along with Rx, Pax6 and Six3. Eye development starts by a bilateral evagination of this region. We show here that Lhx2 expression is crucial for the first steps of eye formation. Indeed, in absence of Lhx2, Rx, Six3 and Pax6 expression is delayed in the anterior neural plate. At the optic vesicle stage, Lhx2 mutation precludes the initiation of Six6 expression (an homeodomain transcription factor essential for eye development). We demonstrate that Lhx2 and Pax6 bind to Six6 promoter and cooperate for its trans‐activation. So, Lhx2 is essential for retinal identity determination in the neural plate. Later on, it cooperates with Pax6 to establish definitive retinal identity and promote cell proliferation. Lhx2 is strongly express in the telencephalon, the embryonic region that will give rise to cerebral cortex. Lhx2 ablation causes a decrease in neural progenitor cells proliferation in this region. We show that the lack of Lhx2 causes a premature differentiation of the radial glia cells into intermediate progenitors and post‐mitotic neurons. These phenotypes correlate with a decrease activity of the Notch pathway. In Lhx2-/- telencephalon, the atypical Notch‐ligand DNER is strongly overexpressed. Furthermore, Lhx2 and co‐repressors associate at the DNER promoter region. We conclude that Lhx2 allows Notch pathway activation in the developing cerebral cortex. It does so by inhibiting DNER transcription, which is a Notch pathway repressor in this particular context. Thus, Lhx2 allows the maintenance and the proliferation of neural progenitor cells.

Dans les multiferroïques coexistent au moins deux ordres ferroïques différents (ferromagnétique, ferroélectrique, ferroélasticité et ferrotoroïdicité) ou anti-ferroïques. Ces différentes propriétés peuvent être couplées ou non. Parmi ces matériaux, les plus étudiés sont ceux présentant un ordre magnétique et un ordre ferroélectrique. La présence d’un couplage magnétoélectrique entre ces deux ordres, permet de contrôler la polarisation par l’application d’un champ magnétique et inversement. Cependant très peu de ces matériaux ont des températures de transition supérieures à la température ambiante. Ces matériaux multiferoïques peuvent être séparés en deux catégories : la première regroupe les matériaux où les transitions des deux ordres sont indépendantes ; la deuxième regroupe les matériaux dont la transition ferroélectrique est liée à la mise en ordre magnétique. Dans cette thèse nous nous sommes intéressés à deux types d’oxyde multiferroïques dont l’un appartient à la première catégorie (YMnO3) et l’autre à la deuxième (RCrO3). / In multiferroics, at least two different ferroic orders coexist (ferromagnetic, ferroelectric, ferroelastici and ferrotoroidici) or anti-ferroic. These different properties can be coupled or not. Among these materials, the most studied are those with magnetic and ferroelectric orders. The presence of magnetoelectric coupling between these two orders, allows one to control the polarization by the application of a magnetic field and vice versa. However very few of these materials have transition temperatures above room temperature. These multiferoics materials can be separated into two categories : the first one includes the materials where the transitions of both orders are independent ; the second comprises the materials the ferroelectric transition of which is related to magnetic ordering. In this thesis we have studied two types of multiferroic oxides, one belongs to the first category (YMnO3) and the other to the second (RCrO3 ).

IntroductionLa neurostimulation vagale (NSV) à haute fréquence (30 Hz) est utilisée commethérapeutique de certaines formes d’épilepsie et de dépression réfractaires aux traitements chezl’Homme. De plus, la NSV à basse fréquence (5 Hz) a été expérimentée avec succès chez l’animalpour traiter différentes inflammations périphériques, notamment digestives. Des travaux récents ontmis en évidence que cet effet anti-inflammatoire est induit par l’activation des fibres efférentesvagales, libérant en périphérie de l’acétylcholine, inhibant la sécrétion des cytokines proinflammatoires.Cette voie est connue sous le nom de voie anti-inflammatoire cholinergique.Toutefois, le mécanisme d’action de la NSV 5 Hz reste mal connu et d’autres voies pourraient êtremises en jeu impliquant le système nerveux central (SNC) et le système immunitaire périphérique.ButLes travaux réalisés ont eu pour objectif d’étudier l’implication du SNC et du systèmeimmunitaire dans la modulation de l’inflammation induite par la NSV basse fréquence chez unmodèle de rat anesthésié. Tout d’abord, afin d’étudier l’implication du SNC lors de la NSV 5 Hz, uneétude d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) a été réalisée sur le rat «sain»anesthésié. Ensuite, une étude a été effectuée sur l’effet de la NSV sur les cellules immunitairesspléniques ainsi que sur le tube digestif chez un modèle de rat «sain» puis chez un modèle de ratatteint d’une colite expérimentale induite par une injection intra-colique d’acide trinitrobenzènesulfonique (TNBS).RésultatsLes données obtenues lors de l’étude d’IRMf ont mis en évidence un rôle important desfibres afférentes vagales; elles modulent certaines structures du SNC qui pourraient participer à larégulation de l’inflammation digestive induite par la NSV 5 Hz. Les études réalisées sur les souspopulationslymphocytaires spléniques ont révélé que d’autres cellules immunitaires que lesmacrophages étaient impliquées lors de la NSV. Chez le modèle de rat «sain», les résultats decytométrie en flux ont montré que la NSV 3h 5 Hz induisait une diminution de l’activation deslymphocytes T CD4 ainsi que du pourcentage de NKT par rapport aux lymphocytes T. Ces résultatssont en faveur d’un rôle de la NSV 3h inhibant l’activation lymphocytaire et jouant un rôle sur les NKTpossédant des propriétés immunorégulatrices. La NSV 3h n’a pas le même effet chez le modèle de ratprésentant une colite. En effet, le dosage de cytokines sécrétées par les splénocytes en culturemontre que la NSV augmente le potentiel de sécrétion d’IL-10 (cytokine anti-inflammatoire) dessplénocytes et plus particulièrement des lymphocytes T CD4 spléniques. Parallèlement, l’effet antiinflammatoirede la NSV a été mis en évidence au niveau du côlon transverse (au-dessus de la zonelésée) par une diminution des ARNm de SOCS3 et du TNF-α et de la myéloperoxidase. Ces donnéesont démontré un rôle de la NSV sur la fonctionnalité des lymphocytes T CD4 spléniques. La NSV 3h 5Hz orienterait la réponse immunitaire vers une réponse anti-inflammatoire en phase d’initiationd’inflammation digestive. De plus, l’effet anti-inflammatoire de la NSV est retrouvé au niveau du tubedigestif au-dessus de la zone lésée (côlon transverse).ConclusionCes données expérimentales montrent que d’autres voies impliquant différents typescellulaires sont susceptibles d’être mises en oeuvre par la NSV basse fréquence. Elle induitl’implication du SNC par l’activation des afférences vagales et des cellules immunitaires spléniquestelles que les lymphocytes T CD4 et les NKT. Un effet anti-inflammatoire de la NSV est retrouvé auniveau du côlon transverse, mais pas au niveau des lésions dans le côlon distal. Ces résultatsprésentent des implications thérapeutiques : la NSV basse fréquence est actuellement en essaiclinique pour être utilisée comme traitement dans la maladie de Crohn. / Introduction High frequency(30 Hz)vagus nerve stimulation(VNS)has been approved as a treatment for some types of epilepsy and depression in humans. Low-frequency (5 Hz)VNS has also been successful for the treatment of different animal inflammation models, notably digestive inflammation. Recent studies have shown that the anti-inflammatory effect is induced by the activation of the efferent vagal fibers, which secrete acetylcholine in periphery. It links itself to α-7-nicotinic receptors on the macrophages surface, inhibiting the release of pro-inflammatory cytokines. This pathway is known by the name of the cholinergic anti-inflammatory pathway. However, the mechanism of action of low-frequency VNS remains unclear and other pathways could be involved implicating the central nervous system (CNS) and the immune system. Aim The aim of this study was to evaluate the implication of the CNS and the immune system in the modulation of inflammation induced by low-frequency VNS in an anaesthetized rat model. Firstly, to study the implication of the CNS and the contribution of the afferent vagal fibers during 5Hz VNS, a study using functional magnetic resonance imaging (fMRI) on a «healthy» anaesthetized rat model was carried out. Secondly, an experiment on the effect of VNS on splenic immune cells as well as on the digestive tract was fulfilled on a «healthy» rat model followed by a study on a rat model of colitis induced by intracolonic injection of trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS). Results fMRI data brought to light an important role of the afferent vagal fibers. They modulate some structures of the CNS which could contribute to the modulation of digestive inflammation by 5Hz VNS. The studies carried out by FACS on the sub-populations of splenic lymphocytes revealed that other immune cells than macrophages could be implicated by VNS. In the «healthy» rat model, with no digestive inflammation, FACS data show that 3h VNS decreases T CD4 lymphocytes activation and the percentage of NKT in relation to T lymphocytes. These data are in favor of an inhibiting role of VNS on lymphocytes activation and also has an impact on NKT cells which have immunoregulatory properties. 3h VNS does not have the same effect on the rat model of colitis. In fact, the quantification of secreted cytokines by cultured splenocytes show that VNS increases the potential of IL-10(anti-iflammatory)cytokine by splenocytes and particularly splenic T CD4 lymphocytes. In the same way, the anti-inflammatory effect of VNS is seen in the transverse colon (above the lesions): decrease of TNF-α and SOCS3 mRNA and of myeloperoxidase. These results show a role of VNS on the functionality of splenic T CD4 lymphocytes inducing an important secretion of IL-10. 3h low-frequency VNS turns the immune response towards an anti-inflammatory response during the early phase of digestive inflammation. Moreover, VNS anti-inflammatory effect is seen in the transverse colon, above the lesions. Conclusion These results reveal that other pathways implicating different cell types are potentially involved besides the classic cholinergic anti-inflammatory pathway by low-frequency VNS. It implicates CNS by the activation of vagal afferents and splenic immune cells such as T CD4 lymphocytes and NKT cells. An anti-inflammatory effect of VNS is found in the transverse colon (above the lesions) even during the initiation phase of digestive inflammation, but not in the distal colon (in the lesions). These date have therapeutic implications: low-frequency VNS is being clinically tested at the moment as a treatment for Crohn's disease.