La voie de signalisation Hedgehog (HH) est impliquée dans le développement du tractus gastro-intestinal chez de nombreuses espèces. Elle est importante chez ladulte en participant au maintien de lhoméostasie de lépithélium intestinal. Récemment la suractivation de la voie HH a été mise en évidence dans de nombreux cancers dont ceux du tractus gastro-intestinal tels que les cancers de lestomac et du pancréas. Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés à la voie de signalisation HH dans les cancers du côlon. Lexpression des membres principaux de la voie HH a dabord été caractérisée dans sept lignées cellulaires de cancers du côlon (Colo205, Colo320, HCT116, HT29, WiDr, SW480, Caco-2). Labsence dexpression de certains membres clés de la voie indique que celle-ci nest pas activée, de façon autocrine, dans les lignées cellulaires. Cette observation est également appuyée par des expériences réalisées en traitant les cellules à la cyclopamine, inhibiteur de la voie HH. Enfin GLI1, facteur de transcription mimant une activation de la voie HH, a été surexprimé stablement dans les cellules HCT116. Nous avons pu montrer que lactivation de la voie HH induisait lexpression du gène BMP4, gène cible de la voie HH lors de lembryogenèse intestinale, ainsi que lactivité phosphatase alcaline, marqueur de différenciation du côlon. Ces résultats suggèrent que la voie de signalisation HH nest pas activée de façon autocrine dans les cancers du côlon mais semble plutôt associée à la différenciation des cellules du côlon.

Importance d'une certaine activité oestrogénique lors du développement et à l'âge adulte pour permettre la différenciation sexuelle du cerveau et du comportement chez le mammifère par l'étude du souche de souris portant une mutation du gène codant pour l'enzyme aromatase.

This diploma thesis aims at strategic strategic differentiation of two brands. The main goal of the thesis is to analyze the current marketing strategy of the brands that are competitive to each other in the category of white mold cheese. The brands have a common owner. They facing a continuous decline in market share. At the same time, the whole category of white mold cheese is growing. The thesis is divided into two parts.In the first part,there are described theoretical approaches of creating marketing strategy, brand management, brand differentiation and market segmentation. It contains various concepts of shaping marketing strategies and their realization. In the second part, there is an analysis of the brands, the market situation and the consumer behavior. In the final part, the author proposes recommendations of the future marketing strategy.

Ce travail vise à comprendre les mécanismes dinduction du développement chez les Streptomyces. Chez ce genre bactérien, le facteur de transcription DasR a été identifié comme le premier régulateur global à la charnière entre le métabolisme primaire et le métabolisme secondaire, capable de percevoir l'état nutritionnel de l'environnement et d'adapter en conséquence la réponse des différents processus associés au développement (Rigali et al., 2006 et Rigali et al., 2008). La première ambition de cette thèse de doctorat a été d'évaluer l'ampleur du régulon DasR chez S. coelicolor afin d'obtenir une liste - exhaustive et appuyée par des critère de fiabilité - des gènes ciblés par ce régulateur global. L'hypothèse à la base de ce travail de prédiction était qu'au sein du régulon DasR se trouvaient peut-être des gènes de fonction encore inconnue mais essentiels au développement. Comprendre le rôle de ces protéines pouvait déboucher sur l'élucidation de nouvelles voies d'induction du développement et donc peut-être de nouvelles voies à exploiter pour induire le réveil des gènes cryptiques. La première démarche visant à répondre à ce premier objectif nous a amené à constater les lacunes des programmes web de prédiction des régulons existant, notamment le manque de flexibilité au niveau des critères de recherche et au niveau de l'exploitation des résultats obtenus, ainsi que l'absence de moyen permettant d'estimer la fiabilité de la prédiction. C'est pourquoi, dans un premier temps, nous nous sommes lancés le défi de créer un nouvel outil de prédiction des régulons procaryotiques qui répondrait davantage aux attentes des biologistes. Ce programme, nommé PREDetector (Prokaryotic Regulatory Elements Detector), a été réalisé en collaboration avec le Professeur Louis Wehenkel (Department of Electrical Engineering and Computer Science, Université de Liège) (Hiard et al., 2007). Les caractéristiques et les possibilités offertes par PREDetector sont expliquées et illustrées dans le premier chapitre des résultats. Le second chapitre des résultats - ainsi que l'annexe de cette thèse - sont quant à eux dédiés à l'exploitation de ce programme et la caractérisation de l'ensemble des cibles de DasR prédites chez S. coelicolor. Ensuite, et toujours motivé par un souci de présenter un travail fiable pour d'ultérieures investigations, une comparaison des régulons DasR prédits chez différents streptomycètes et autres actinomycètes (prédictions et démarches détaillées dans l'annexe de thèse), vient appuyer notre définition du noyau dur du régulon DasR - conservon DasR - déduit pour l'organisme modèle S. coelicolor. Enfin, nous passons à l'étape d'utilisation de ces données bioinformatiques avec l'étude de gènes/protéines dont l'expression est dépendante de DasR dans le but de peut-être établir de nouvelles connexions entre le métabolisme primaire et le développement chez la souche modèle S. coelicolor. De manière intéressante, le régulon DasR de S. coelicolor comprend plusieurs gènes codant pour des systèmes de transport ABC de sucre. A l'instar du PTSGlcNAc, ces transporteurs situés à l'interface cellule/environnement peuvent aussi être les senseurs de molécules cruciales pour l'induction du développement. Après le PTSGlcNAc, nous nous sommes donc concentrés sur l'étude du premier transporteur ABC de sucre régulé par DasR - en termes de fiabilité des prédictions et de conservation inter-espèces/-genres -, c'est-à-dire, le système DasABC. Dans le troisième chapitre des résultats nous démontrerons ainsi que DasA est une protéine impliquée dans le processus de différenciation morphologique de S. coelicolor (Colson et al., 2008).

La question abordée est celle de la structure génétique des anchois Atlanto-méditerranéens analysée grâce à 6 locus microsatellites et un gène du cytochrome b de l'ADN mitochondrial sur un échantillonnage dont quatre en provenance de lagunes réparti entre la Tunisie, la France, la Mer Noire et le Maroc. Deux locus microsatellites parmi les six étudiés révèlent une forte différenciation liée à l'habitat lagunaire. L'étude du cytochrome b de l'ADN mitochondrial montre la présence de deux clades mitochondriaux trouvés en sympatrie en fréquence variable dans tous les échantillons. L'analyse combinée montre un déséquilibre nucléo-cytoplasmique significatif, confirmant l'existence d'incompatibilités génétiques partielles entre les deux entités. Ces deux entités génétiques doivent de ce fait être considérées comme des unités de gestion distinctes. / We study the genetic structure of Mediterranean anchovy by analyzing six microsatellite loci and the cytochrome b gene of mitochondrial DNA on anchovy populations with four lagoons, which are from Tunisia, Morocco, France and Black Sea. Two strongly differentiated loci and nucleo-cytoplasmic disequilibrium revealed a differentiation related to a lagoon habitat. The study of cytochrome b mitochondrial DNA showed the presence of two mitochondrial clades found on sympatric with variable frequency in all samples. By contrast, four microsatellites were undifferentiated within the entire set of samples, testifying to a variable permeability of the two interacting genomes. Our findings confirm the existence of partial genetic incompatibilities between the two entities that should then be considered as distinct from a conservation point of view.

L’école, portée par ce que Bernard Rey (1996) nomme « l’intention scripturale », fait grand usage des traces écrites. Or, dès notre état des lieux chez les maîtres experts à l’école primaire, il apparaît indépendamment des niveaux et des disciplines, que ces traces sont omniprésentes, courtes, simultanées, standardisées. Elles témoignent donc d’une réalité de terrain : les pratiques scolaires n’intègrent pas l’expérience singulière des sujets. Il convient alors de construire une « théorie du sens de la trace scolaire », qui permette l’émergence et la mobilisation de chacun dans sa particularité, sans renoncer à l’exigence de construction du commun. En fonction de son niveau d'expérience, le sujet a tendance à mobiliser de façon privilégiée certaines conduites. Celles-ci fonctionnent en synergie dans des processus dominants et évoluent au gré de son expérience : la familiarisation, l'imprégnation, l'intégration, la création. Cette thèse montre l'existence d'un malentendu socio-conatif, défini par une incompatibilité entre le processus qui donne sens à la trace du point de vue de l'élève d'une part, et le dispositif pédagogique organisé par le maître d'autre part. Le déni des mobiles de l'élève crée les conditions de la démobilisation, d'une "trace désaffectée". Le cadre théorique, progressivement tissé, offre les moyens de situer les mobiles d’actions du sujet à plusieurs échelles, et permet d’imaginer des organisations collectives qui donnent, comme le dit Philippe Meirieu, « à chacun une place et un projet à tous ». / The school, driven by what Bernard Rey (1996) calls "the scriptural intention," makes extensive use of written traces. However, from our assessment of expert primary school teachers, it appears that regardless of levels and disciplines, these traces are omnipresent, short, simultaneous, standardised. They therefore demonstrate a reality on the ground: school practices do not include the singular experience of the subjects. So it is then necessary to construct a "theory of the meaning of the school trace," which helps the promotion and mobilisation of unique individuals, without stifling the construction of the wider group.Depending on their level of experience, the subject tends to favour certain behaviours. These work in synergy in dominant processes and evolve according to their experience: familiarisation, impregnation, integration, creation. This thesis shows the existence of a socio-conative misunderstanding. It is defined by an incompatibility between the process that gives meaning to the trace (from the pupil’s perspective), and the pedagogical device organised by the teacher. The denial of the pupil’s motives creates the conditions of demobilisation, a "disused trace". The theoretical framework, built gradually, can help locate the subject’s action motives on several scales, and lets us imagine collective organisations that give, as Philippe Meirieu says, "to everyone a place and a project to all".

LSD1 et PHF2 sont des déméthylases de lysines capables de déméthyler à la fois les protéines histones qui influencent l’expression génique et les protéines non histones en affectant leurs activités ou stabilités. Des approches fonctionnelles d’inactivation de Lsd1 ou Phf2 chez la souris ont démontré l’implication de ces enzymes dans l'engagement des cellules progénitrices au cours de la différenciation. La myogenèse est l'un des exemples les mieux caractérisés sur la façon dont les cellules progénitrices se multiplient et se différencient pour former un organe fonctionnel. Elle est initiée par une expression temporelle spécifique des gènes régulateurs cibles. Parmi ces facteurs, MYOD est un régulateur clé de l'engagement dans la différenciation des cellules progénitrices musculaires. Bien que l’action de MYOD au cours de la différenciation cellulaire ait été largement étudiée, peu de chose sont connus sur les événements de remodelage de la chromatine associés à l'activation de l'expression de MyoD. Parmi les régions régulatrices de l'expression de MyoD, la région Core Enhancer (CE) qui est transcrite en ARN activateur non codant (CEeRNA) a été démontrée pour contrôler l'initiation de l'expression de MyoD au cours de l'engagement de myoblastes dans la différenciation.Nous avons identifié LSD1 et PHF2 comme des activateurs clés du CE de MyoD. L'invalidation in vitro et in vivo de LSD1 ou l'inhibition de l'activité enzymatique de LSD1 empêche le recrutement de l'ARN PolII sur le CE, empêchant l’expression du CEeRNA. D’après nos résultats, l'expression forcée du CEeRNA restaure efficacement l'expression de MyoD et la fusion myoblastique en l'absence de LSD1. De plus, PHF2 interagit avec LSD1 en régulant sa stabilité protéique.En effet, l'ablation in vitro de PHF2 entraîne une dégradation massive de LSD1 et donc une absence d'expression du CEeRNA. Cependant, toutes les modifications d'histones qui ont lieu dans la région du CE lors de l'activation de la différenciation ne peuvent pas être directement attribuées à l'activité enzymatique de LSD1 ou PHF2. Ces résultats soulèvent la question de l'identité des partenaires de LSD1 et PHF2, qui co-participeraient à l'expression du CEeRNA et donc à l'engagement des myoblastes dans la différenciation cellulaire. / LSD1 and PHF2 are lysine de-methylases that can de-methylate both histone proteins, influencing gene expression and non-histone proteins, affecting their activity or stability. Functional approaches using Lsd1 or Phf2 inactivation in mouse have demonstrated the involvement of these enzymes in the engagement of progenitor cells into differentiation. One of the best-characterized examples of how progenitor cells multiply and differentiate to form functional organ is myogenesis. It is initiated by the specific timing expression of the specific regulatory genes; among these factors, MYOD is a key regulator of the engagement into differentiation of muscle progenitor cells. Although the action of MYOD during muscle differentiation has been extensively studied, still little is known about the chromatin remodeling events associated with the activation of MyoD expression. Among the regulatory regions of MyoD expression, the Core Enhancer region (CE), which transcribes for a non-coding enhancer RNA (CEeRNA), has been demonstrated to control the initiation of MyoD expression during myoblast commitment. We identified LSD1 and PHF2 as key activators of the MyoD CE. In vitro and in vivo ablation of LSD1 or inhibition of LSD1 enzymatic activity impaired the recruitment of RNA PolII on the CE, resulting in a failed expression of the CEeRNA. According to our results, forced expression of the CEeRNA efficiently rescue MyoD expression and myoblast fusion in the absence of LSD1. Moreover PHF2 interacts with LSD1 regulating its protein stability. Indeed in vitro ablation of PHF2 results in a massive LSD1 degradation and thus absence of CEeRNA expression. However, all the histone modifications occurring on the CE region upon activation cannot be directly attributed to LSD1 or PHF2 enzymatic activity. These results raise the question of the identity of LSD1 and PHF2 partners, which co-participate to CEeRNA expression and thus to the engagement of myoblast cells into differentiation.

Le monde actuel connaît de profondes mutations démographiques étroitement liées au développement du domaine de la santé publique. L’accroissement de l’espérance de vie s’accompagne d’une augmentation du nombre des personnes âgées, en particulier celles atteintes de maladies chroniques. Plusieurs projets de recherche existants ont comme objectif d’assurer le maintien à domicile des personnes âgées, par un meilleur suivi en utilisant les nouvelles technologies. Parmi eux, nous trouvons le projet CANet qui propose l’utilisation de la canne comme un outil de surveillance non intrusif par l’intégration d’une multitude de capteurs. La canne utilise un système de communication sans fil qui lui permet d’échanger avec un centre de collecte ou de surveillance. Cette solution technologique permet le respect de la vie privée des personnes âgées, sans limiter leur liberté. Notre sujet de thèse s’inscrit dans le cadre de ce projet CANet. Les travaux de thèse sont principalement organisés autour de la conception d’une architecture topologique protocolaire, et des méthodes d’accès aux réseaux sans fil qui permettent la surveillance des personnes âgées à travers un réseau de capteurs embarqués dans une canne. L’objectif principal de la thèse est l’étude des architectures et des protocoles mis en œuvre au niveau communication sans fil pour offrir une infrastructure réseau fiable pour divers services de surveillance, de mesures, d'acheminement de données vers un centre de contrôle distant (cabinet médical, membres de la famille, etc.). Ces propositions ont fait l’objet d’une étude théorique et d’analyses de performances par simulation. / The world is undergoing profound demographic changes closely linked with the development of the field of public health. The increase in life expectancy is accompanied by an increase in the number of elderly people, in particular those with chronic diseases. Several existing research projects have as objective to ensure the maintenance to homes of the elderly, by a better follow-up by using new technologies. Among them, we find the proposed CANet who proposed the use of sugar cane as a tool for monitoring non-intrusive by the integration of a multitude of sensors. The cane used a wireless communication system, which allows him to exchange with a collection center or surveillance. This technological solution allows the respect of the private life of older persons, without limiting their freedom. Our thesis subject is inscribed in the framework of this project CANet. The work of this thesis is organized primarily around the design of an architecture protocol topology, and access methods for wireless networks, which allow monitoring of older persons through a network of sensors embedded in a cane. The main objective of the thesis is the study of architectures and protocols implemented at the level wireless communication to provide a reliable network infrastructure for various services for monitoring, measures, routing of data to a control center remote (medical office, members of the family, etc.). These proposals have been the subject of a theoretical study and analysis of performance by simulation.

La rapidité du changement climatique observé et prédit soulève la question de la vitesse à laquelle les espèces pourront s'adapter au climat futur. Les populations exposées aux changements de conditions environnementales peuvent s'adapter sur place (sans migration) grâce, dans un premier temps, à la réponse plastique des individus, puis, à long terme, par la réponse à la sélection (adaptation génétique). En situation d'environnement variable à la fois dans l'espace et le temps, les flux de gènes peuvent faciliter la diffusion d'allèles bénéfiques entre populations. L'objectif de cette thèse est d'étudier expérimentalement l'interaction entre adaptation et dispersion pollinique à longue distance sur un gradient altitudinal de hêtre commun (Fagus sylvatica). Cette étude a été conduite à partir de trois populations de hêtre sur le versant Nord du Mont-Ventoux (de 900 m à 1400 m d'altitude). Douze traits fonctionnels (phénologiques, physiologiques et morphologiques) potentiellement adaptatifs ont été mesurés sur 60 descendances maternelles issues de ces populations (20 mères/population, 100 individus/mère) et placées en pépinière. Les résultats de cette thèse montrent que (i) les forts taux de pollen immigrant reçus par les populations (m = 56 %) n'empêchent pas l'émergence de patrons de différenciation adaptative, (ii) la sélection érode la variance génétique des traits, (iii) malgré l'existence de variance génétique pour tous les traits, les covariances génétiques entre traits peuvent affecter les taux et directions d'évolution future, et (iv) les flux de pollen contribuent à augmenter la variance génétique totale au sein des populations. Finalement, les populations à moyenne et hautes altitudes pourraient avoir les capacités de s'adapter au climat futur. / The rapidity of the climate change observed and predicted raises the issue of how fast species can adapt to future. In face of environmental change, populations can adapt without migrating thanks to their plastic response in a first time, and to their response to selection in the long term (genetic adaptation). In conditions of environment variable both in space and time, gene flow can enhance the spread of beneficial alleles between populations. The objective of this thesis is to experimentally measure the adaptive differentiation and the long-distance pollen dispersal along an elevational gradient of beech populations (Fagus sylvatica). In this study we investigated three beech populations located on the northern side of the Mont-Ventoux (from 900m to 1400m of elevation). Twelve potential adaptive functional traits (phenological, physiological and morphological) have been measured on 60 maternal families collected from these populations (20 mothers/population, 100 offspring/mother) and planted in nursery. The results of this thesis show that that (i) the strong pollen immigrant rate received by the populations (m = 56 %) did not their prevent adaptive differentiation, (ii) the action of natural selection erodes the genetic variance of the traits, (iii) despite significant genetic variance for all the traits, the genetic covariance between traits should affect the rate and direction of evolution in the future, and (iv) gene flow contribute to increase the total genetic variance within the populations. Finally, populations at medium and high elevations may have the potential to adapt to future climate.

Les gliomes sont les tumeurs cérébrales les plus fréquentes chez l’adulte. Il s’agit d’un groupe de tumeurs hétérogène pouvant être classées dans différents sous-groupes selon des critères moléculaires et histopathologiques, donnant une indication sur leur agressivité. Les p21-activated kinase (PAK) sont des sérine-thréonine kinases effectrices des GTPases Rac et Cdc42 et font ainsi partie de nombreuses voies de signalisation. Elles régulent de nombreuses voies d’intérêt dans la biologie des cancers, comme les voies Mek/Erk, PI3K/Akt et Wnt/b-caténine. PAK1 est fréquemment surexprimé et/ou suractivé dans plusieurs cancers, notamment du sein, des ovaires de la prostate et du cerveau, alors que PAK3 induit la sortie du cycle cellulaire et la différenciation des cellules au cours de la neurogenèse dans plusieurs modèles animaux. Durant ma thèse, j’ai pu observer que l’expression de PAK3 était de bon pronostic pour les patients atteints de gliomes, et était plus élevée dans un sous-type de tumeurs caractérisé par la codélétion 1p/19q. In vitro, l’expression de PAK3 était plus élevée dans une lignée de cellules de gliome de signature proneurale, non tumorigène après xenogreffe chez la souris. Au cours de la différenciation des cellules de gliome, l’augmentation de l’expression de PAK3 est associée avec des marqueurs de lignage neural et neuronal. L’inhibition de l’expression de PAK3 entraîne l’augmentation de la capacité d’auto-renouvellement et de la tumorigénicité d’une lignée de cellules de gliome, et favorise la différenciation gliale des cellules. / Gliomas are the most common and lethal adult primary brain tumors. Their complex heterogeneity is evidenced by numerous genomic studies showing distinct molecular entities in glioma. P21-activated-kinases (PAK) are serine threonine kinases involved in multiple signal transduction pathways as downstream effectors of Rac and Cdc42. They regulate several key cancer-relevant pathways like cell division and movement. PAK1 and PAK3 are highly expressed in the brain; PAK1 is frequently overexpressed and/or over-activated in several human cancers whereas PAK3 is involved in neural differentiation and the developmental proneural pathway. The role of these two kinases in brain tumor pathophysiology is unknown. We have observed that PAK3 expression was associated with a longer survival for patients with glioma and was higher in 1p/19q gliomas. In vitro, PAK3 was highly expressed in a glioma cell line with a proneural signature that did not induce tumor after xenograft. Its increasing expression upon a set of differentiation paradigms was correlated with those of neural and/or neuronal markers in glioma cell lines. Inhibition of PAK3 expression increased cell renewal and tumorigenicity. It impaired cell differentiation, promoting the glial lineage.