Le but principal d'un essai de phase I en oncologie est d'identifier, parmi un nombre fini de doses, la dose à recommander d'un nouveau traitement pour les évaluations ultérieures, sur un petit nombre de patients.Le critère de jugement principal est classiquement la toxicité. Bien que la toxicité soit mesurée pour différents organes sur une échelle gradée, elle est généralement réduite à un indicateur binaire appelé "toxicité dose-limitante" (DLT). Cette simplification très réductrice est problématiqu, en particulier pour les thérapies, dites "thérapies ciblées", associées à peu de DLTs.Dans ce travail, nous proposons un score de toxicité qui résume l'ensemble des toxicités observées chez un patient. Ce score, appelé TTP pour Total Toxicity Profile, est défini par la norme euclidienne des poids associés aux différents types et grades de toxicités possibles. Les poids reflètent l'importance clinique des différentes toxicités.\\ Ensuite, nous proposons la méthode de recherche de dose, QLCRM pour Quasi-Likelihood Continual Reassessment Method, modélisant la relation entre la dose et le score de toxicité TTP à l'aide d'une régression logistique dans un cadre fréquentiste.A l'aide d'une étude de simulation, nous comparons la performance de cette méthode à celle de trois autres approches utilisant un score de toxicité : i) la méthode de Yuan et al. (QCRM) basée sur un modèle empirique pour estimer, dans un cadre bayésien, la relation entre la dose et le score, ii) la méthode d'Ivanova et Kim (UA) dérivée des méthodes algorithmiques et utilisant une régression isotonique pour estimer la dose à recommander en fin d'essai, iii) la méthode de Chen et al. (EID) basée sur une régression isotonique pour l'escalade de dose et l'identification de la dose à recommander. Nous comparons ensuite ces quatre méthodes utilisant le score de toxicité aux méthodes CRM basées sur le critère binaire DLT. Nous étudions également l'impact de l'erreur de classement des grades pour les différentes méthodes, guidées par le score de toxicité ou par la DLT.Enfin, nous illustrons le processus de construction du score de toxicité ainsi que l'application de la méthode QLCRM dans un essai réel de phase I. Dans cette application, nous avons utilisé une approche Delphi pour déterminer avec les cliniciens la matrice des poids et le score de toxicité jugé acceptable.Les méthodes QLCRM, QCRM, UA et EID présentent une bonne performance en termes de capacité à identifier correctement la dose à recommander et de contrôle du surdosage. Dans un essai incluant 36 patients, le pourcentage de sélection correcte de la dose à recommander obtenu avec les méthodes QLCRM et QCRM varie de 80 à 90% en fonction des situations. Les méthodes basées sur le score TTP sont plus performantes et plus robustes aux erreurs de classement des grades que les méthodes CRM basées sur le critère binaire DLT.Dans l'application rétrospective, le processus de construction du score apparaît faisable facilement. Cette étude nous a conduits à proposer des recommandations pour guider les investigateurs et faciliter l'utilisation de cette approche dans la pratique.En conclusion, la méthode QLCRM prenant en compte l'ensemble des toxicités s'avère séduisante pour les essais de phase I évaluant des médicaments associés à peu de DLTs a priori, mais avec des toxicités multiples modérées probables.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:CCSD/oai:tel.archives-ouvertes.fr:tel-00980725 |
| Date | 02 October 2013 |
| Creators | Ezzalfani Gahlouzi, Monia |
| Publisher | Université Paris Sud - Paris XI |
| Source Sets | CCSD theses-EN-ligne, France |
| Language | fra |
| Detected Language | French |
| Type | PhD thesis |
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