Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / IntroduÃÃo: O cloridrato de irinotecano (CPT-11) à um inibidor da topoisomerase I, clinicamente efetivo no tratamento de vÃrios tipos de cÃncer. Apesar da mucosite intestinal (MI) acompanhada de severa diarrÃia ser o efeito colateral mais limitante do uso terapÃutico do CPT-11, os exatos mecanismos que levam a estes efeitos nÃo sÃo estabelecidos. Objetivo: avaliar o envolvimento de mediadores inflamatÃrios (citocinas, Ãxido nÃtrico â NO e prostaglandinas â PGs) na patogÃnese dos eventos que acompanham a MI induzida pelo CPT-11; e estudar o efeito de inibidores da sÃntese e liberaÃÃo de citocinas, como pentoxifilina (PTX) e talidomida (TLD), e de um inibidor seletivo da ciclooxigenase-2 (COX-2), o celecoxibe (CLX), na lesÃo intestinal induzida pelo CPT-11. Material e MÃtodos: camundongos Swiss, machos, foram tratados durante quatro dias consecutivos com CPT-11 (50, 75 e 100 mg/kg, i.p.) ou veÃculo (0,5 mL, i.p.), a fim de se obter a melhor dose capaz de induzir injÃrias consistentes com o mÃnimo de letalidade. Os animais foram tratados com PTX (1,7, 5 e 15 mg/kg, s.c.), TLD (15, 30, 60 mg/kg, s.c), CLX (3, 10, 30 mg/kg, gavagem) ou veÃculo (0,5 mL, s.c. ou gavagem), um dia antes da primeira administraÃÃo do CPT-11 (75 mg/kg), e diariamente, atà o sacrifÃcio, no quinto ou sÃtimo dia. Os seguintes parÃmetros foram avaliados: diarrÃia, variaÃÃo de massa corpÃrea, leucograma, sobrevida, anÃlise histopatolÃgica, atividade de mieloperoxidase (MPO), dosagem de citocinas (TNF-α, IL-1β e KC) por ELISA e imunohistoquÃmica para TNF-α, IL-1β, iNOS e COX-2 nas mucosas duodenais. Resultados: CPT-11 induziu diarrÃia significante, acompanhada de perda acentuada de massa corpÃrea, leucopenia e reduÃÃo da sobrevida. As alteraÃÃes histopatolÃgicas intestinais induzidas pelo CPT-11 caracterizaram-se pela presenÃa de infiltrado inflamatÃrio nas cÃlulas da lÃmina prÃpria, perda da arquitetura das criptas e achatamento dos vilos. Observou-se ainda, aumento intestinal na atividade de MPO e dos nÃveis de TNF-α, IL-1β e KC, alÃm do aumento significativo na marcaÃÃo imunohistoquÃmica para TNF-α, IL-1β, iNOS e COX-2. O tratamento com PTX inibiu a diarrÃia tardia, reduziu as alteraÃÃes histopatolÃgicas, a atividade de MPO, e os nÃveis de TNF-α, IL-1β e KC, assim como a marcaÃÃo imunohistoquÃmica para TNF-α, IL-1β e iNOS na mucosa duodenal, entretanto, nÃo preveniu significativamente a perda de massa corpÃrea, a leucopenia e tampouco a mortalidade dos animais. O tratamento com TLD reduziu as lesÃes histopatolÃgicas induzidas pelo CPT-11 na mucosa intestinal, os nÃveis intestinais de MPO e TNF-α, bem como a marcaÃÃo imunohistoquÃmica de TNF-α, mas nÃo foi capaz de prevenir a diarrÃia, a perda de massa corpÃrea, a leucopenia e a sobrevida. O tratamento com CLX nÃo foi capaz de reduzir os parÃmetros inflamatÃrios e sistÃmicos observados nos animais tratados com CPT-11. ConclusÃo: Estes resultados sugerem o envolvimento de TNF-α, IL-1β, KC, NO e PGs na patogÃnese da MI induzida pelo CPT-11. PTX e TLD preveniram significativamente as alteraÃÃes histolÃgicas e inflamatÃrias induzidas pelo CPT-11, entretanto, somente PTX foi capaz de inibir o curso da diarrÃia / Introduction: Irinotecan (CPT-11) is an inhibitor of DNA topoisomerase I and clinically effective against several cancers. A major toxic effect of CPT-11 is delayed diarrhea; however, the exact mechanism by which the drug induces diarrhea has not been established. Purpose: The aim of the present study was to elucidate the involvement of cytokines (TNF-α, IL-1β and KC), nitric oxide (NO) and prostaglandins (PGs) in the pathogenesis of CPT-11-induced mucositis and the effects of the cytokine production inhibitors, pentoxifylline (PTX) and thalidomide (TLD), as well as the effects of the selective cyclooxygenase (COX-2) inhibitor, celecoxib (CLX), in the CPT-11 induced intestinal mucositis, in mice. Materials and methods: the animals were treated with CPT-11 (50, 75 or 100 mg/kg, i.p.) or vehicle (0,5 ml, i.p.) daily for four days, in order to investigate the best dose able to induce intestinal mucositis without important mortality. In another set of experiments, the animals received PTX (1.7, 5, 15 mg/kg, s.c.), TLD (15, 30, 60 mg/kg, s.c.), CLX (3, 10, 30 mg/kg, oral gavage) or vehicle (0,5 ml, s.c. or oral gavage) one day before the 1st administration of CPT-11 (75 mg/kg; i.p.) and daily until the sacrifice, on the 5th or 7th day. The systemic parameters evaluated were: diarrhea, body mass variation, survival curve and leucogram. In addition, it was also performed histological analysis, myeloperoxidase (MPO) activity assay, duodenum levels of TNF-α, IL-1β and KC by ELISA and immunohistochemistry for TNF-α, IL-1β, iNOS and COX-2 in the duodenal segments. Results: CPT-11 induced an important diarrhea, weight loss, leucopenia and mortality increase. It was also observed histopathological changes, such as shortened villi, loss of the crypt architecture and inflammatory cells infiltration, observed in the lamina propria, as well as, an increase in MPO activity, TNF-α, IL-1β and KC tissue levels and a marked immuno-staining for TNF-α, IL-1β, iNOS and COX-2. The treatment with PTX inhibited the delayed diarrhea and reduced the following parameters: histopathological alterations, MPO activity, tissue levels of TNF-α, IL-1β and KC, and the immuno-staining for TNF-α, IL-1β and iNOS, however, did not prevent leucopenia, weight loss and mortality. TLD significantly reduced all the inflammatory parameters evaluated, but was not able to prevent diarrhea, leucopenia, weight loss and mortality. On the other hand, CLX did not inhibit the inflammatory nor the systemic alterations induced by CPT-11. Conclusion: These results suggest an important role of TNF-α, IL-1β, KC, NO and PGs in the pathogenesis of intestinal mucositis induced by CPT-11. PTX and TLD showed a protector effect in intestinal structures, however, only PTX reduced the severity of CPT-11-induced diarrhea
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:www.teses.ufc.br:696 |
| Date | 08 June 2007 |
| Creators | Maria Luisa Pereira de Melo |
| Contributors | Ronaldo de Albuquerque Ribeiro, Aldo Ãngelo Moreira Lima, Marcellus Henrique Loiola Ponte de Souza, Helena Alves de Carvalho Sampaio, Fernando de Queiroz Cunha |
| Publisher | Universidade Federal do CearÃ, Programa de PÃs-GraduaÃÃo em Farmacologia, UFC, BR |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFC, instname:Universidade Federal do Ceará, instacron:UFC |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
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