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Previous issue date: 2014-09-18 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The triazole nucleus and its derivatives have attracted considerable
attention in recent decades for their chemotherapeutic potentials. Specifically,
the interest in molecules containing the 1,2,3-triazole as chemotherapeutic
agents for various diseases has increased, because they are known to exhibit a
wide range of biological activities, such as anti-proliferative and anti-neoplastic.
The aim of this study was to evaluate the potencial anti-cancer effect of new
triazole derivatives from 1,4-naphthoquinone, elucidating their cytotoxicity and
cell death mechanisms involved. From five cancer cell lines tested, leukemic
cells (HL-60 and K562) were the most sensitive, and between the eight triazole
compounds tested (called C1 to C8), compounds C2 and C3 showed the best
IC50 of 14 μM and 41 μM for HL-60 cells and 24 μM and 81 μM for K562 cells,
respectively. However, these two compounds showed very little cytotoxic effect
towards PBMC normal cells with IC50 superior to 80 μM. Investigating the type
of cell death induced by compounds C2 and C3, it was showed that compounds
induced apoptosis in HL-60 cells and cell cycle arrest in the S-phase, and
necrosis in K562 ones. Cell cycle arrest in S phase was related to the
expression of the p21 gene in K562. Results revealed a reduced expression of
Bcl-2 protein and an increased expression of BAX protein in HL-60 cells.
Moreover, it was found cytochrome c release, suggesting involvement of the
intrinsic pathway in apoptosis induction in these cells. Activation of this pathway
may be through inhibition of ERK phosphorylation. Our results also showed that
pre-treatment of HL-60 cells with N-acetyl cysteine (1 mM) for 1 hour reduced
the cytotoxic effect of compounds C2 and C3 for 30,83% and 26,47%
respectively; indicating that the induction of apoptosis in HL-60 is mediated by
increased production of intracellular ROS. Thus, it can be concluded that C2
and C3 compounds showed cytotoxic effects on HL-60 and K562 cells, so, can
be considered as prototype anti-leukemic molecules. / O núcleo triazol e seus derivados têm atraído uma atenção considerável
nessas últimas décadas devido ao seu potencial quimioterápico. Mais
especificamente, tem se verificado o interesse em moléculas que contêm o
grupo 1,2,3-triazol, isto porque esta classe de heterocíclicos é conhecida por
exibir uma vasta gama de atividades biológicas, tais como, anti-proliferativo e
anti-neoplásico. O objetivo desse trabalho foi o de avaliar o potencial
anticancerígeno de novos triazóis derivados do 1,4-naftoquinona, elucidando as
suas citotoxicidades e o mecanismo de morte envolvido. Os resultados obtidos
revelaram que, das cinco linhagens cancerígenas testadas, as linhagens
leucêmicas HL-60 e K562 foram as mais sensíveis, e dentre os oito compostos
(denominados C1 a C8) testados, C2 e C3 foram os mais citotóxicos,
apresentando CI50 de 14 μM e 41 μM, em HL-60 e de 24 μM e 81 μM em K562,
respectivamente. Entretanto, os compostos foram menos citotóxicos nas
células normais do sangue periférico humano com CI50 acima 80 μM.
Investigando o tipo de morte induzido pelos compostos nas duas linhagens, foi
demonstrado que os compostos C2 e C3 induziram apoptose em HL-60. Já nas
células K562, este dois derivados provocaram a parada do ciclo celular na fase
S e necrose. A parada do ciclo celular na fase S em K562 foi relacionada com a
expressão do gene p21. Foi revelado a diminuição da expressão da proteína
Bcl-2 e o aumento da expressão da proteína BAX nas células HL-60, e ainda
verificou-se a liberação do citocromo c sugerindo a participação da via
intrínseca na indução da apoptose em HL-60. A ativação dessa via pode ser via
inibição da fosforilação da proteína ERK. Os resultados mostraram também
que durante uma hora de pré-tratamento das células HL-60 com o N-acetil
cisteina (1 mM), houve a redução da citotoxicidade dos compostos C2 e C3 de
30,83% e 26,47% respectivamente; indicando que a indução da apoptose em
HL-60 é mediada pelo aumento da produção das espécies reativas de oxigênio
intracelulares. Dessa forma, pode-se concluir que os compostos C2 e C3
apresentaram efeitos citotóxicos frente às linhagens HL-60 e K562, então,
podem ser considerados como protótipo de moléculas anti-leucêmicas.
| Identifer | oai:union.ndltd.org:IBICT/oai:tede.biblioteca.ufpb.br:tede/6816 |
| Date | 18 September 2014 |
| Creators | Coulidiati, Tangbadioa Herve |
| Contributors | Araújo, Demétrius Antonio Machado de, Oliveira, Eduardo de Jesus |
| Publisher | Universidade Federal da Paraíba, Programa de Pós-Graduação em Produtos Naturais e Sintéticos Bioativos, UFPB, BR, Farmacologia |
| Source Sets | IBICT Brazilian ETDs |
| Language | Portuguese |
| Detected Language | English |
| Type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion, info:eu-repo/semantics/doctoralThesis |
| Format | application/pdf |
| Source | reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFPB, instname:Universidade Federal da Paraíba, instacron:UFPB |
| Rights | info:eu-repo/semantics/openAccess |
| Relation | -3526991091727869, 600, 600, 600, 600, 1949513326075358303, 700814650651154363, 2075167498588264571 |
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